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-01-引言1976年，美国科学家Poland与Glover在研究剧毒污染物二噁英（TCDD）时，意外发现了一种能与毒素特异性结合的蛋白——芳香烃受体（AHR）。自此近50年间，AHR因介导环境毒素的致癌、致畸作用而被视为"危险分子"，药物研发领域对其避之不及。 然而，近年研究揭示了AHR的另一面：它不仅参与免疫调控，更是连接肠道菌群代谢、膳食营养与疾病机制的核心枢纽。2016年，首个AHR激活剂Tapinarof获批治疗银屑病，标志着这一靶点从"毒理噩梦"正式逆袭为"免疫治疗新星"。-02-一、AHR的结构AHR是含bHLH-PAS结构域的配体依赖性转录因子。AHR在氨基末端包含一个bHLH结构域，这对DNA结合至关重要，其次是两个PAS结构域，PAS-a和PAS-B，以及羧基末端的一个转录激活结构域（TAD）。bHLH结构域介导AHR与特定DNA基序的结合，以控制靶基因的转录活性；它还促进了与ARNT的二聚化。PAS-A参与AHR-ARNT异二聚体的稳定。PAS-B含有一个配体结合口袋，激动剂通过诱导构象变化来结合和激活AHR，从而暴露核定位信号，促进AHR易位到核中。一旦与DNA结合，AHR的C末端TAD就会与转录调节因子和辅激活因子相互作用，激活靶基因的表达。PAS-A和PAS-B结构域之间的铰链区是灵活的，在配体诱导的构象变化中起着至关重要的作用。-03- 二、AHR的配体和信号通路AHR激动剂包括多种外源性和内源性分子。外源配体主要由二恶英等环境污染物组成，二恶英通常是工业过程和燃烧的产物。内源性配体包括几种代谢副产物和天然化合物，如色氨酸衍生物和微生物代谢物。在激动剂结合后，AHR信号机制可分为经典和非经典信号途径。重要的是，AHR信号模式的多样性使细胞能够对各种刺激做出反应，从而促进对细胞环境的适应。典型的AHR信号通路是由激动剂与细胞质中的AHR-伴侣复合物结合启动的。这种相互作用诱导AHR的构象变化，导致AIP从AHR复合物中解离，并暴露出N端核定位信号。AHR激动剂复合物随后与转运蛋白和输入蛋白-β相互作用，后者介导其核输入。一旦进入细胞核，AHR激动剂复合物就会与ARNT异二聚体化。这种异二聚是AHR转录活性的关键步骤，涉及AHR和ARNT的构象变化。AHR–ARNT复合物与特定的DNA序列结合，这些DNA序列包含一个共有的5′-TNGCGG-3′序列，其中AHR与5′-TGCG相互作用，ARNT与序列的GTG-3′半位点相互作用。在多种AHR靶基因中，有异生物质代谢酶，细胞因子IL-10和IL-21以及参与细胞代谢的酶。非典型AHR信号转导涉及核和/或细胞质途径。在核机制中，AHR激动剂复合物与其他转录因子相互作用并调节其活性。例如，AHR通过直接相互作用和间接机制控制核因子-κB（NF-κB）的活性。此外，AHR促进Krüppel样因子4（KLF4）和KLF6驱动的转录程序的表达，而抑制信号转导子和转录激活子（STAT）信号。-04-三、AHR信号的免疫调控作用AHR通过多层次的调控网络（代谢、转录、表观）平衡免疫激活与抑制，其在维持屏障稳态、调控适应性/固有免疫细胞分化及应答中具有重要作用。AHR在免疫系统中的免疫调节作用机制可归纳为以下方面：一、免疫稳态的维持AHR通过调控树突状细胞（DCs）功能，维持肠道上皮细胞的完整性。AHR激活的DCs通过诱导IL-10和IL-22的表达，促进调节性T细胞（Treg）分化，抑制促炎性T细胞（TH17），从而减轻结肠炎等炎症反应。此外，肠道共生菌代谢色氨酸（Trp）生成AHR配体（如吲哚类化合物），AHR激活后增强肠道抗菌肽表达，维持微生物群稳态。二、免疫细胞分化的调控树突状细胞（DCs）：AHR激活的DCs下调MHC II类分子和共刺激分子（CD80/CD86），减少促炎因子（IL-6、IL-12、TNF），并诱导吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1/IDO2）生成色氨酸代谢产物，促进Treg分化。 AHR激动剂（如TCDD）诱导DCs分泌TGF-β和IL-27，增强Tr1细胞生成，Tr1细胞是不表达转录因子Foxp3但产生高水平IL-10的调节性T细胞，从而抑制TH17细胞介导的自身免疫反应。T淋巴细胞：AHR信号通过配体特异性（如TCDD与FICZ）调控T细胞分化。例如： TGF-β联合TCDD诱导Foxp3+ Treg分化，抑制自身免疫；FICZ激活AHR驱动TH17分化，加重实验性自身脑脊髓炎（EAE）等疾病。此外，AHR通过色氨酸代谢生成犬尿氨酸（Kyn），抑制STAT1磷酸化，促进SMAD1介导的免疫抑制。先天性淋巴细胞（ILCs）：AHR对肠道ILC3的存活与功能至关重要，通过诱导IL-7R、Bcl-2和Notch表达，促进IL-22分泌，抵抗病原体（如Citrobacter rodentium）。AHR协同RORγt调控ILC3在感染中的抗菌反应。-05-四、靶向AHR的药物开发自身免疫疾病Tapinarof是一种天然鉴定的具有AHR激动剂活性的二苯乙烯化合物，由Dermavant Sciences开发，并于2022年获得FDA批准，用于治疗成人斑块状银屑病。临床前研究证实，tapinarof是一种直接与AHR-ARNT异二聚体结合的AHR激动剂。它诱导角质形成细胞中CYP1A1和皮肤屏障成分角蛋白、聚丝蛋白、外皮蛋白的表达，以及表皮屏障的神经酰胺脂质成分的表达，并抑制T细胞中促炎细胞因子的表达，包括IL-17A和IL-17F。在治疗成人斑块状银屑病的III期试验中，与赋形剂对照组相比，tapinarof局部用药显示出临床意义和统计学上的显著优势。此外，还观察到持续使用的持久效果和缓解效果。在一项长期扩展研究（PSOARING 3）中，41%接受tapinarof治疗的患者实现了疾病的完全清除，并且在停药后能够维持疾病控制，中位时间为4个月。tapinarof抑制了记忆T细胞在体外的产生、活性和持久性，这些效应可能有助于临床研究中观察到的缓解。DMVT-506是一种与tapinarof具有相似药理学特征的AHR激动剂，Dermavant Sciences正在开发用于其他炎症性疾病的药物。除了局部制剂外，DMVT-506还被开发为IBD的口服缓释剂型，以及哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病的干粉吸入剂。Azora Therapeutics正在开发天然AHR激动剂靛玉红的局部和口服制剂，用于治疗过敏性皮炎，Galileo Biosystems正在开发治疗性AHR调节剂，用于治疗炎症和自身免疫性疾病。礼来公司最近为AHR激动剂颁发了两项专利，表明其对炎症领域的积极兴趣。癌症此外，AHR拮抗剂正在癌症患者中进行临床评估。BAY2416964是一种旨在抑制AHR的小分子，其目的是增强对癌症的免疫反应。一项I期临床试验正在确定BAY 2416964在晚期癌症患者中的最高耐受剂量（NCT04069026）。此外，BAY2416964与抗PD-1免疫检查点抑制剂pembrolizumab联合用药治疗晚期实体癌患者，如头颈部癌症、肺癌和癌症（NCT04999202）。同样，另一种名为IK-175（Ikena Oncology）的AHR拮抗剂正在早期试验中作为单一药物和与抗PD-1抗体nivolumab联合使用，用于晚期或转移性实体瘤患者，包括尿路上皮癌（NCT04200963）。其它除了以上的临床试验外，还有20项其他临床试验已经完成或正在进行中，以研究使用内源性和膳食配体以及合成小分子调节AHR的临床效果。在内源性配体中，补充l-色氨酸（一种代谢为AHR激动剂的氨基酸）正在评估对无麸质饮食无反应的活检确诊乳糜泻患者的疗效（NCT05576038）。另一项研究评估了内源性AHR激动剂（如Kyn）在识别与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的高血压患者方面的鉴别潜力（NCT04646902）。菊粉是一种来自植物的膳食纤维，通过直接与AHR相互作用或增强AHR与XREs的结合来诱导CYP1A的表达。菊粉对慢性肾病患者肠道微生物组、肠道屏障功能、细菌代谢产物和免疫细胞的影响正在研究中（NCT05071131）。临床前和早期临床研究结果都支持这些化合物的治疗潜力，但在对其临床疗效得出明确结论之前，还需要进一步的临床研究。-06-结语AHR的逆袭史，验证了基础研究颠覆性突破的威力——通过解码生物学本质，曾经的"危险分子"也能蜕变为治疗利器。随着首个AHR药物落地，我们正站在免疫代谢治疗的新起点。未来，期待更多跨界创新将AHR的调控潜力转化为普惠疗法，为自身免疫病、肿瘤、感染性疾病患者带来新曙光。参考资料：1.The aryl hydrocarbon receptor: a rehabilitated target for therapeutic immune modulation. Nat Rev Drug Discov.2025 Apr 17.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

在人体这座复杂的 “城堡” 中，免疫系统堪称忠诚的卫士，时刻守护着我们的健康。它在抵御病原体入侵的同时，还要小心翼翼地维持着微妙的平衡，避免过度免疫引发炎症，或是出现可怕的自身免疫反应。今天，就让我们一同深入探索免疫系统调节的神秘世界。免疫调节的发展历程 近半个世纪以来，科学家们对免疫系统的调控研究从未停歇。早期，抗体的发现、淋巴细胞及其免疫反应能力的确认，为免疫学发展奠定了基石。20 世纪 50 年代，Burnet 的克隆选择理论解释了免疫系统的自我识别机制，如同为免疫调节研究点亮了一盏明灯。 到了 90 年代，调节性 T 细胞（Tregs）的发现成为免疫调节研究的重要里程碑。Tregs 是 CD4 T 细胞的特殊子集，在免疫耐受和自身免疫抑制方面发挥着关键作用，它就像免疫系统的 “刹车”，能精准控制免疫反应的强度。同一时期，白细胞介素 - 10（IL - 10）也被发现，它能抑制促炎细胞因子的合成，防止组织进一步受损，在免疫调节中扮演着不可或缺的角色。 此后，非编码 RNA（ncRNAs）等新兴领域的研究逐渐兴起。其中，微小 RNA（miRNAs）被发现能通过靶向关键信号分子，积极影响免疫反应。例如，miR - 146A 可抑制 NF - κB 信号通路，从而减少炎症细胞因子的产生 ；miR - 155 则通过靶向细胞因子信号抑制因子（SOCS），增加炎症细胞因子的生成 。这些发现进一步丰富了我们对免疫调节机制的认识。 免疫调节的最新进展 近年来，免疫调节领域迎来了众多突破。转录因子 FOXP3、微小 RNA（miRNA）等关键调节分子的发现，让我们看到了免疫系统调控的复杂性。FOXP3 对 Tregs 的发育和功能至关重要，而 miRNA 和其他非编码 RNA 则能精确调控细胞因子信号传导和免疫细胞分化。 免疫代谢这一新兴领域更是为免疫调节研究注入了新活力。研究发现，效应 T 细胞在免疫反应中依赖糖酵解获取能量，以满足快速增殖和分泌细胞因子的需求；而 Tregs 则依靠氧化磷酸化和脂肪酸氧化维持其抑制功能，即使在低葡萄糖浓度的慢性炎症环境中也能稳定发挥作用。这种代谢偏好的差异，生动地展示了细胞能量状态与免疫调节之间的紧密联系。 此外，单细胞技术和高通量测序的飞速发展，让我们能够以前所未有的分辨率剖析免疫细胞群体的异质性，挖掘出更多新颖的调节分子，为精准治疗免疫相关疾病带来了新希望。免疫调节的技术与哲学意义 这些前沿发现不仅在技术层面为免疫调节研究带来变革，还引发了我们对免疫学的哲学思考。从技术角度看，它们为治疗免疫失调相关疾病提供了全新的分子靶点。在自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病，甚至是新冠病毒引发的细胞因子风暴等严重病症中，这些新靶点有望推动免疫调节疗法的创新发展。 从哲学层面而言，我们对免疫调节的深入理解，彻底改变了以往将免疫视为简单二元防御系统的观念。现在我们知道，免疫耐受和激活是相互依存的复杂过程，需要精确的分子协调。这让我们更加敬畏免疫系统的精妙，也意识到在研究和干预免疫反应时，必须采用系统的方法。免疫系统的组成与功能 免疫系统是一个高度复杂的网络，由固有免疫和适应性免疫两大分支协同作战。固有免疫作为身体的第一道防线，通过物理屏障（如黏膜和皮肤）、可溶性分子（细胞因子、补体蛋白等）以及免疫细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等）发挥非特异性保护作用。其中，树突状细胞能摄取和呈递抗原，巧妙地连接固有免疫和适应性免疫。 适应性免疫则在后天逐渐发展完善，具有高度特异性。T 细胞（如细胞毒性 T 细胞和辅助性 T 细胞）和 B 细胞（产生抗体）是适应性免疫的关键参与者。而调节性 T 细胞（Tregs）作为 CD4 + T 细胞的重要组成部分，在免疫调节中占据核心地位，能够有效预防自身免疫疾病，维持免疫平衡。免疫调节的机制 免疫调节机制如同一个精密的 “交响乐团”，众多机制相互配合，共同维持着免疫稳态，防止自身免疫疾病和过度炎症的发生。 自噬：细胞内的 “清道夫”，负责清除受损的蛋白质和细胞器，维持免疫稳态。自噬功能失调可能导致慢性炎症、自身免疫疾病，甚至影响癌症和感染中的免疫监视。 炎性小体激活：能识别威胁和感染，激活半胱天冬酶 - 1，释放 IL - 1β 和 IL - 18，引发炎症反应。但炎性小体活动失调会破坏组织稳态和固有免疫防御，引发一系列健康问题。 线粒体功能：线粒体产生的活性氧（ROS）和 ATP 对免疫细胞的激活、分化和死亡有着重要影响。线粒体功能障碍不仅会削弱病原体防御能力，还可能增加自身免疫风险，引发炎症。 Sirtuins 的作用：作为 NAD + 依赖的去乙酰化酶，Sirtuins 通过调节细胞寿命、抑制炎症和促进代谢适应等方式，调控免疫功能。其功能失调与自身免疫疾病、年龄相关免疫功能障碍以及慢性炎症密切相关。 翻译后修饰：像乙酰化、磷酸化和泛素化这样的翻译后修饰，能精细调节蛋白质的稳定性、定位和活性，从而对免疫信号进行微调，在免疫耐受、抗原呈递和细胞因子信号传导中发挥关键作用。 表观遗传学中的 MicroRNAs 和 TLR 信号传导：MicroRNAs（miRNAs）通过引导 mRNA 的翻译抑制或降解，调控免疫基因的表达，塑造固有免疫和适应性免疫。当病原体被 Toll 样受体（TLR）信号检测到时，会触发适应性免疫反应和细胞因子产生。miRNAs 功能失调与癌症、感染和自身免疫疾病密切相关。调节性 T 细胞的功能与失调 调节性 T 细胞（Tregs）是免疫调节的关键角色，主要通过表达 CD25、CD4 和 FoxP3 转录因子来发挥作用。它能抑制效应 T 细胞、树突状细胞等免疫细胞的增殖和细胞因子产生，从而限制免疫反应。Tregs 还能分泌 TGF - β、IL - 10 等调节性细胞因子，调节代谢途径，在炎症和损伤时维持组织稳态，尤其是在皮肤、肠道等与外界抗原频繁接触的组织中，其重要性更为凸显。 然而，Tregs 功能失调会引发一系列疾病。功能或数量缺陷可能导致自身免疫疾病，如多发性硬化症、系统性红斑狼疮和 1 型糖尿病；而 Tregs 过度活跃则会抑制免疫反应，加重慢性感染，甚至帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。例如，在肿瘤微环境中，Tregs 会抑制细胞毒性 T 细胞的活性，为肿瘤生长提供 “掩护”。免疫调节的研究方法 本文采用了系统的文献回顾方法，以 “分子机制”“免疫调节”“免疫信号通路” 等为关键词，在 PubMed 数据库中搜索 2014 - 2024 年的文献，并重点关注近三年的研究成果。经过严格筛选，最终确定 75 篇符合要求的论文进行深入分析。数据提取由两名审稿人分别进行，若有分歧则通过讨论或咨询第三方解决。通过这种严谨的方法，全面梳理了免疫调节领域的研究现状。 免疫调节的关键主题 细胞因子信号通路： 细胞因子在免疫细胞间的信息传递中扮演关键角色。IL - 10 作为抗炎细胞因子，能抑制巨噬细胞激活和促炎细胞因子产生，保护重要组织免受损伤；IL - 17 则在自身免疫疾病中刺激炎症反应，促进中性粒细胞浸润；IL - 23 参与 Th17 细胞的生成和增殖，与多种炎症性疾病相关。IL - 6 具有促炎和抗炎的双重功能，在自身免疫疾病和炎症的发病机制中处于核心地位，针对 IL - 6 的抑制剂在治疗相关疾病方面展现出了良好的效果。此外，细胞因子信号通路在癌症免疫治疗中也至关重要，不同细胞因子对肿瘤生长和免疫反应的影响各不相同，为癌症治疗策略的制定提供了重要依据。 T 细胞和检查点调节： 适应性免疫中，T 细胞和免疫检查点起着关键作用。PD - 1/PD - L1 和 CTLA - 4 等免疫检查点能防止自身免疫，维持免疫耐受。PD - 1 受体与抗原呈递细胞上的 PD - L1 和 PD - L2 结合，抑制 T 细胞激活；CTLA - 4 则通过与 CD28 竞争结合 B7 配体，阻碍 T 细胞激活。此外，TIM - 3 和 LAG - 3 等免疫检查点蛋白也参与调节 T 细胞活性。肿瘤发生过程中，多种因素会影响免疫检查点的表达和功能，为免疫治疗提供了潜在的靶点。同时，CD8 + T 细胞在抗肿瘤免疫和免疫检查点抑制剂的作用中至关重要，其激活过程受到多种因素的调控，与免疫检查点之间存在复杂的相互作用。 免疫调节机制 调节性 T 细胞的调节机制：细胞因子 IL - 2 对 Tregs 的发育、增殖和调节至关重要，代谢过程（如脂肪酸氧化）和多种信号（如 TNFR 和 CTLA - 4 信号）共同维持 Tregs 的稳定性和功能。PRMT5 及其相关通路在 Tregs 的免疫抑制功能中发挥关键作用，Tregs 还通过多种方式抑制免疫反应，具有巨大的治疗潜力。此外，多种 T 细胞亚群和调节机制相互配合，共同维持免疫平衡，Tregs 在免疫调节中的核心地位为深入理解免疫稳态提供了重要线索。 抑制性 T 细胞的调节机制：抑制性 T 细胞（如 Tr1 细胞）通过与细胞因子产生细胞接触，分泌 IL - 10 和 TGF - β 等免疫抑制细胞因子，发挥免疫调节作用。其数量和活性受到微环境的严格调控，表面分子 PD - 1 和 LAG - 3 等能维持其在炎症组织中的抑制功能。Tregs 在免疫调节、组织修复和疾病进展中具有多面性，在不同疾病状态下，其功能的平衡对疾病发展有着重要影响，为免疫治疗提供了新的靶点和思路。 表观遗传调节：表观遗传变化（DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA 等）在免疫调节中起着关键作用。DNA 甲基化和组蛋白修饰能影响免疫相关基因的表达，异常的表观遗传模式与多种自身免疫疾病相关。非编码 RNA（如 miRNA 和 lncRNA）通过调控基因表达，参与免疫反应的各个环节，其功能失调会导致免疫失衡。在肿瘤免疫中，表观遗传机制影响肿瘤细胞的免疫逃逸和免疫治疗的效果，为肿瘤治疗开辟了新的方向。（此处插入表观遗传调节的相关图表，展示不同表观遗传机制对免疫细胞功能的影响， 表格 1：参与免疫调节的 miRNA 免疫代谢：免疫代谢揭示了免疫细胞代谢变化与免疫功能之间的紧密联系。糖酵解、氧化磷酸化和脂肪酸代谢等代谢途径与免疫反应的波动密切相关，为免疫细胞提供能量和生化物质，支持其功能发挥。不同免疫细胞（如效应 T 细胞、Tregs 和巨噬细胞）具有独特的代谢偏好，以适应其功能需求。免疫代谢的研究为治疗癌症、代谢疾病和免疫介导的疾病提供了新的潜在靶点，有望推动个性化治疗的发展。 表格 2：关键免疫调节机制总结4.细胞间相互作用： 效应 T 细胞在激活、增殖和分泌细胞因子时主要依赖糖酵解提供能量，相关基因（如 HK2、PFKFB3 和 MYC）能调节糖酵解通量，以满足其高能量需求。Tregs 则依赖氧化磷酸化和脂肪酸氧化实现抑制功能，特定的转录因子（如 PPARGC1A 和 FOXP3）决定了其代谢偏好，使其能在低葡萄糖环境中稳定发挥作用。巨噬细胞在不同极化状态下（M1 和 M2）具有不同的代谢行为，M1 巨噬细胞依赖糖酵解支持促炎功能，M2 巨噬细胞则通过氧化磷酸化和脂肪酸氧化发挥抗炎和修复作用。mTOR 和 AMPK 通路是免疫代谢的重要调节者，它们的失衡与多种自身免疫疾病和代谢紊乱相关，对维持免疫细胞的代谢平衡和功能稳定至关重要。 表格 3：免疫调节过程功能障碍相关的健康状况 免疫调节的讨论 目前，非编码 RNA（ncRNAs）在免疫调节中的作用备受关注。miRNA 能精准调控细胞因子水平和免疫细胞分化，如 miR - 146a 和 miR - 155 在炎症反应中的作用截然相反，分别抑制和促进炎症，充分体现了转录后调控对免疫平衡的重要性。lncRNA 也能通过与染色质修饰剂相互作用，调节免疫相关基因的表达，影响免疫反应。表观遗传调节作为免疫平衡的关键决定因素，其与 ncRNAs 之间的相互作用机制仍有待进一步深入研究。 细胞因子信号传导、免疫检查点、代谢途径等免疫调节机制的异常与多种疾病的发生发展密切相关。细胞因子风暴综合征和类风湿关节炎中 IL - 6 的过度产生，会导致严重的炎症反应；免疫检查点功能障碍在癌症和自身免疫疾病中起着关键作用；代谢紊乱（如 mTOR 过度活跃）与肥胖、2 型糖尿病等代谢性疾病相关，同时也会影响免疫功能。这些关联为开发针对性的治疗策略提供了重要依据，以恢复免疫平衡，治疗相关疾病。 免疫代谢与免疫耐受之间存在着紧密的联系。代谢重编程对 T 细胞和巨噬细胞的分化、激活起着关键作用，不同免疫细胞的代谢偏好使其能适应特定的免疫环境。效应 T 细胞利用糖酵解满足其在炎症组织中的高能量需求，而 Tregs 则依赖脂肪酸氧化在低葡萄糖环境中维持抑制功能。这种代谢可塑性是免疫反应适应炎症微环境的基础，但免疫代谢途径与其他调节元件（如表观遗传修饰和免疫检查点）之间的相互作用机制仍有待深入探索。在多种疾病中，这些机制往往共同作用，导致疾病的发生和发展，凸显了疾病病因的复杂性和分子途径之间的相互影响。 免疫调节系统的失调会加重多种疾病，包括感染、癌症、自身免疫疾病和慢性炎症等。针对不同疾病的特点，通过调节免疫反应和免疫耐受，有望开发出更有效的治疗方法。例如，靶向 sirtuins 在衰老和神经退行性疾病中具有潜在的治疗价值；翻译后修饰影响癌症免疫治疗的效果；miRNA 可作为免疫调节的生物标志物和治疗靶点。精准医学技术（如基因编辑技术、生物制剂和小分子抑制剂）致力于恢复免疫稳态，个性化免疫治疗（如过继细胞治疗和检查点抑制剂）正在为癌症治疗带来革命性的变化。深入理解免疫调节途径，将为开发创新治疗方法、有效治疗免疫相关疾病提供有力支持。免疫调节研究的展望 尽管免疫调节研究取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。不同研究在设计、样本量和方法上的差异可能导致研究结果存在偏差，且多数研究集中在特定免疫调节途径，难以全面整合所有分子机制。此外，依赖二手数据限制了研究结果的直接实验验证，出版时滞也使得新发现无法及时反映在研究中。未来研究需要采用标准化方法，利用更新的数据，以更全面地理解免疫调节机制。 未来，多组学技术（转录组学、蛋白质组学和代谢组学）的整合将为免疫调节研究带来新的突破，有助于深入了解分子免疫调节的复杂机制。探究免疫检查点、调节性 T 细胞和表观遗传变化在疾病进展中的相互作用，有望发现新的治疗靶点。研究环境因素对免疫调节的影响，将为个性化医疗提供更精准的策略。临床实验评估针对关键生物途径的免疫调节药物，对于将研究成果转化为实际治疗方法至关重要。机器学习和人工智能技术的发展，将有助于提高预测建模能力，更准确地识别免疫失调趋势，推动免疫调节研究向精准化、智能化方向发展。结语 近十年来，我们对细胞水平的分子免疫调节机制有了更深入的认识。表观遗传调节、免疫代谢、细胞因子和免疫检查点等关键要素共同维持着免疫稳态。这些要素之间的动态联系，为我们理解免疫系统对体内平衡变化和疾病状态的反应提供了新视角。 基于这些发现开发的新型治疗策略，在管理炎症和自身免疫过程以及相关疾病方面具有巨大潜力。精准医学的发展，使治疗能够根据患者的基因和分子特征进行个性化定制，为免疫相关疾病的治疗带来了新希望。通过精准靶向免疫反应中的特定分子（如免疫检查点或 miRNA），有望实现更高效、更安全的治疗效果，减少传统治疗方法带来的副作用。 此外，深入了解免疫调节机制还有助于我们更好地应对未来可能出现的新型疾病挑战。随着环境变化和生活方式的改变，新的免疫相关疾病不断涌现，而对免疫调节的深入研究将为开发针对性的预防和治疗措施提供坚实的理论基础。 免疫调节研究的道路依然漫长，还有许多未知等待我们去探索。但每一次新的发现都让我们离攻克免疫相关疾病的目标更近一步。希望今天的分享能让大家对免疫系统的奇妙调节机制有更深刻的认识，也期待未来免疫调节领域能取得更多突破，为人类健康带来更多福祉。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

▎药明康德内容团队编辑 本期看点 1. 抗体偶联药物（ADC）EO-3021治疗表达Claudin 18.2的转移性实体瘤的早期临床数据积极，在特定患者群体中的疾病控制率（DCR）为71.4%。 2. 强效选择性menin抑制剂ziftomenib用于治疗晚期胃肠道间质瘤（GIST）的IND申请获FDA批准，有望恢复伊马替尼耐药GIST患者对伊马替尼的敏感性。 3. 创新T细胞疗法TRX103用于治疗难治性克罗恩病的IND申请获FDA批准。 药明康德内容团队整理 EO-3021：公布1期临床试验的初步数据 Elevation Oncology公司公布了潜在“first-in-class”的抗体偶联药物EO-3021治疗表达Claudin 18.2的晚期、不可切除或转移性实体瘤患者的1期临床试验的初步数据。这些患者的癌症类型包括胃癌、胃食管交界处（GEJ）、胰腺癌或食道癌。EO-3021（SYSA1801）由靶向Claudin 18.2的IgG1单克隆抗体通过可切割的接头与单甲基auristan E（MMAE）有效载荷组合而成，药物抗体比（DAR）为2。2022年7月，Elevation Oncology与石药集团签订授权协议，获得了在大中华区以外的所有全球地区开发和商业化EO-3021的独家权利。 截至2024年6月10日的数据，7名经免疫组化（IHC）评估为≥20%的肿瘤细胞表达Claudin 18.2且IHC评分为2+/3+的胃癌或GEJ患者的客观缓解率（ORR）为42.8%，均为部分缓解（PR），DCR为71.4%；8名经IHC评估为＜20%的肿瘤细胞表达Claudin 18.2且IHC评分为2+/3+的胃癌或GEJ患者的ORR为0%，DCR为50%。安全性方面，EO-3021总体耐受性良好，与MMAE相关的毒性极低，包括无中性粒细胞减少或外周神经病变/麻痹。 Ziftomenib：IND申请获得FDA许可 Kura Oncology公司宣布，美国FDA批准了其强效选择性menin抑制剂ziftomenib用于治疗晚期胃肠道间质瘤的IND申请。Ziftomenib是一种针对menin与KMT2A/MLL蛋白复合体之间相互作用的候选药物。伊马替尼是一种获批用于治疗GIST的靶向疗法。在临床前研究中，ziftomenib联用伊马替尼有可能使伊马替尼耐药的GIST患者对伊马替尼重新敏感，并诱导持久的缓解。该公司计划于2025年初启动ziftomenib与伊马替尼联用的1期临床试验，针对伊马替尼治疗失败的晚期GIST患者。 TRX103：IND申请获得FDA许可 Tr1X公司宣布美国FDA已经批准其潜在“first-in-class“1型Treg（Tr1）细胞疗法TRX103的IND申请。TRX103旨在治疗难治性克罗恩病，目前正在一项1/2a期临床试验中评估其用于接受造血干细胞移植（HSCT）治疗的血液恶性肿瘤患者的效果。 TRX103由来自健康供体的CD4+细胞生成，这些CD4+细胞经过工程化处理后变成模仿Tr1细胞功能的细胞，被称为TRX细胞。TRX103具有Tr1细胞的独特特性，包括能前往发炎的组织和淋巴结、降低炎性细胞因子、控制有害的T细胞反应以及产生免疫耐受的能力。与其他细胞疗法不同，TRX103旨在治疗自身免疫性疾病，副作用较小，并且可能不需要进行淋巴清除。这些细胞天然免受免疫系统的攻击，增强了其持久性，并最大限度地减少了潜在的危险免疫反应。Tr1X公司正在开发TRX103用于治疗多种免疫和炎症性疾病。多项临床前研究表明，TRX103的耐受性和有效性良好，并有可能将免疫系统重置到健康状态。 ISM6331：IND申请获得FDA许可 Insilico Medicine公司宣布，美国FDA批准了其利用人工智能（AI）设计的潜在“best-in-class”泛TEAD抑制剂ISM6331用于治疗间皮瘤的IND申请。ISM6331是一种强效的非共价小分子抑制剂，具有靶向TEAD蛋白家族的新型骨架。TEAD蛋白家族被认为是Hippo通路的关键调控因子，在肿瘤进展、转移、癌症代谢、免疫和耐药方面发挥着重要作用。在临床前研究中，ISM6331在多种细胞系中显示出广泛的抗肿瘤作用，并在动物模型中以低剂量表现出强效。此外，该药物还具有较高的安全边际和良好的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性。此前，ISM6331曾被FDA授予孤儿药资格，用于治疗间皮瘤。 AGX101：1期临床试验完成首例患者给药 Angiex公司宣布，其新型TM4SF1靶向抗体偶联药物AGX101用于治疗无法切除、局部晚期或转移性实体癌的1期临床试验已完成首例患者给药。由于TM4SF1在肿瘤细胞和肿瘤血管中广泛表达，AGX101具有治疗多数实体瘤的潜力。临床前研究表明，AGX101的治疗窗口很宽，动物在有效剂量下不会出现不良临床症状。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料（可上下滑动查看） [1] Tr1X Announces FDA Clearance of IND Application for TRX103, an Allogeneic Engineered Tr1 Treg Cell Therapy for Treatment-Refractory Crohn’s Disease. Retrieved August 8, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/08/07/2925903/0/en/Tr1X-Announces-FDA-Clearance-of-IND-Application-for-TRX103-an-Allogeneic-Engineered-Tr1-Treg-Cell-Therapy-for-Treatment-Refractory-Crohn-s-Disease.html [2] Adial Pharmaceuticals Announces Last Patient Dosed in Pharmacokinetics Study of AD04 for the Treatment of Alcohol Use Disorder. Retrieved August 8, 2024, from https://www.adial.com/adial-pharmaceuticals-announces-last-patient-dosed-in-pharmacokinetics-study-of-ad04-for-the-treatment-of-alcohol-use-disorder/ [3] Angiex Announces First Patient Dosed in Phase 1 Clinical Trial of AGX101. Retrieved August 8, 2024, from https://angiex.com/news/first-patient-dosed [4] Elevation Oncology Announces Promising Initial Data from Phase 1 Clinical Trial Evaluating EO-3021 in Patients with Advanced Unresectable or Metastatic Solid Tumors Likely to Express Claudin 18.2. Retrieved August 8, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/elevation-oncology-announces-promising-initial-data-from-phase-1-clinical-trial-evaluating-eo-3021-in-patients-with-advanced-unresectable-or-metastatic-solid-tumors-likely-to-express-claudin-18-2--302215418.html [5] Kura Oncology Announces FDA Clearance of IND Application for Menin Inhibitor Ziftomenib in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST). Retrieved August 8, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/08/08/2926821/35186/en/Kura-Oncology-Announces-FDA-Clearance-of-IND-Application-for-Menin-Inhibitor-Ziftomenib-in-Advanced-Gastrointestinal-Stromal-Tumors-GIST.html [6] Insilico Medicine received IND approval and orphan drug designation from FDA for ISM6331, an AI-designed TEAD inhibitor targeting solid tumors and mesothelioma. Retrieved August 8, 2024, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1053820 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新