DNAH5

上世纪六十年代，mRNA首次被成功提取。但受限于自身的脆弱性，mRNA在很长一段时间内都被业界视为一种“边缘技术”。60年后的新冠疫情，把mRNA疫苗推到了舞台中心。其中，辉瑞的新冠疫苗Comirnaty（BNT162b2）可谓出道即巅峰——在上市首年便获得了367.8亿美元的营收，赶超了蝉联榜首多年的“全球药王”Humira。而作为第二款获FDA批准的mRNA疫苗，Moderna的Spikevax（mRNA-1273）也不甘示弱——在2021年拿下了176.75亿美元的营收，位列全球第三。其实，mRNA药物除了人们熟知的预防性疫苗，还包含治疗性疫苗以及治疗性药物；mRNA药物涉及的领域除了感染性疾病，还包括肿瘤和罕见病等。2015年成立的美国制药公司 ReCode Therapeutics也是mRNA赛道的一名参与者。2023年1月10日， ReCode完成了1000万美元的融资。迄今为止，ReCode共完成五轮融资，总额达4.22亿美元。ReCode Therapeutics融资历史  数据来源：Crunchbase这家初创公司究竟有什么魅力吸引资本频繁驻足？SORT-LNP平台：加入第五种脂质，实现肝脏外的靶向递送mRNA药物起源于科学家的猜想。理论上，mRNA具有合成任何一种蛋白质的潜力。这意味着，如果mRNA被制成药物，人体则有了一张可以在体内生成药物工厂的“施工图纸”。而根据这张图纸，mRNA可以在细胞质内翻译成蛋白质而无需进入细胞核。因此，相比传统小分子和抗体药物，mRNA药物能在基因水平发挥调控作用。而对于致病基因清晰而相关蛋白质难以成药的靶点，mRNA药物也具有独特优势。诚然，不可否认的是，mRNA药物具有诸多优势，但同样不可否认的是，mRNA药物的研发工作十分艰难。因为，mRNA的每一个特性都能衍生出一个技术难点。首先，细胞膜表面带有负电荷，而mRNA也是带有负电荷的长单链。因此，由于“同性相斥”，裸露的mRNA难以直接穿过细胞膜。其次，mRNA是单链，容易被体内的各种酶降解。最后，由于内吞作用的进行，mRNA进入细胞后多数在溶酶体中累积并被降解，只有少量会释放到细胞质中。因此，能把mRNA包裹起来使其不被降解，并使mRNA与细胞膜成功融合最终进入细胞质的递送系统，是mRNA药物成药的关键。脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle，LNP）递送系统凭借其低毒性、低免疫原性等优势成为当前主流的递送系统。但目前大多数LNP系统的靶向器官局限于肝脏。经静脉注射后，绝大多数mRNA药物会被肝脏吸收。故实现LNP系统给药后肝脏外的靶向递送也是一个亟待解决的问题。ReCode创立的故事，也源于科研人员对LNP递送系统的研究。德克萨斯大学生物化学系教授Daniel J. Siegwart博士及其团队一直致力于基因药物的研究。他们希望设计出一个模块化的递送平台，以解决mRNA靶向递送的问题。2015年，Siegwart博士找到Michael Torres和Philip Thomas，共同成立了ReCode Therapeutics传统的LNP平台通常含有四种脂质：磷脂、胆固醇、PEG-脂质和可离子化脂质。在Siegwart博士的带领下，ReCode开发出了选择性器官靶向LNP平台（SORT-LNP）。SORT-LNP平台在传统LNP平台的基础上加入了第五种脂质成分，形成独特的脂质配方设计。因此，SORT-LNP平台可以将mRNA或其他遗传物质靶向递送至肝脏以外的特定组织。SORT-LNP平台  图源：ReCode Therapeutics官网该平台有以下优势：第一，能够实现更好的递送。具体而言，SORT-LNP平台具有高度选择性和可预测的器官/细胞靶向，可用于肝脏及肝脏以外的精准递送（肝、肺、脾）。第二，可递送多种的遗传物质。SORT-LNP平台支持多种遗传物质的递送，包括mRNA、siRNA、DNA以及混合遗传物质。第三，支持多种给药方式。SORT-LNP平台支持静脉注射、吸入给药、皮下注射、肌肉注射和鞘内给药多种方式。2022年，ReCode的SORT-LNP 平台被《Nature》杂志誉为“2022年值得关注的七大技术”之一。同年，ReCode在Fierce Biotech的“Fierce 15”中被评为最有前途的生物技术初创公司之一。从罕见病着手和许多初创公司一样，ReCode也选择从罕见病着手，避免同质化竞争。原发性纤毛运动障碍（PCD）是一种罕见的常染色体隐性遗传病。患者因基因突变导致纤毛结构和功能异常。纤毛是一种"毛发样"的细胞器，广泛分布于人体呼吸道、脑室、输卵管等部位。因此PCD患者常表现为反复的呼吸道感染、耳道流脓、鼻腔流脓、咳嗽咳痰等。针对PCD，目前并没有使纤毛功能恢复的特异性治疗方案。雾化吸痰、抗菌药物等对症疗法其实是“治标不治本”。目前已知40多种基因的突变会导致PCD，其中DNAH5和DNAI1被证实是PCD患者最常见的基因突变类型。DNAI1是一种编码纤毛运动所必需蛋白质的基因，ReCode的核心管线RCT1100便是用于治疗DNAI1突变引起的PCD。RCT1100采用ReCode的SORT-LNP平台递送。患者使用eFlow雾化系统（PARI）吸入药物，药物作为气溶胶被直接输送到气道中即可在呼吸系统靶细胞中产生相关蛋白质，从而促进纤毛运动。ReCode表示，RCT1100的I期双盲、安慰剂对照临床试验正在新西兰进行。公司预计招募32名健康成年人。他们将接受单剂量安慰剂或RCT1100。另外，ReCode计划在2023年下半年向FDA提交研究性新药（IND）申请，以便在PCD患者中开展RCT1100的I期临床试验。ReCode在研管线  图源：ReCode Therapeutics官网除了PCD，ReCode也关注囊性纤维化（CF）相关mRNA药物的研究。并且，ReCode还将在2023年向FDA提交IND，用于开启治疗囊性纤维化mRNA药物的临床试验。另外，ReCode在靶向脾、肝、中枢神经系统的mRNA疗法、基因疗法都有所布局，相关管线处在药物发现阶段。写在最后目前，全球生物医药界最耀眼的mRNA药企三巨头要数Moderna（莫德纳）、CureVac和BioNTech。从治疗领域来看，Moderna在传染病疫苗方面布局最多，BioNTech深耕肿瘤领域。从管线进展来看，Moderna研发推进最快。Moderna、CureVac和BioNTech相关情况  动脉网整理对于mRNA药物研发而言，拥有自主知识产权的LNP专利可以说是研发的基石。由于LNP递送系统专利被加拿大和美国的几家公司所垄断，我国缺少自主的底盘LNP专利，因此国内mRNA药物的研发面临“卡脖子”的问题。虽起步较晚，但国内生物科技企业也在积极探索。石药集团、艾博生物、沃森生物、斯微生物、丽凡达生物、深信生物、嘉晨西海、本导基因、瑞吉生物等企业都纷纷在LNP递送技术的研发上布局，并推进相关mRNA药物的研发。2023年3月，石药集团自主研发的mRNA新冠疫苗在国内获批紧急使用。这是首款获批的国产mRNA新冠疫苗，相关临床试验表明它对变异毒株（Omicron和Delta）有良好的保护效力。另外，沃森生物与艾博生物及军事医学科学院合作研发的mRNA新冠疫苗、斯微生物的mRNA新冠疫苗分别在印尼和老挝获得紧急使用授权。无论海内外，疫苗仍是目前mRNA赛道上的主流研发方向。而在此之外，日渐成熟的mRNA技术也被应用到其他药物领域，例如细胞疗法、蛋白替代疗法、抗体药物等。一些巨头已率先在该方向积极布局，不少初创企业也紧随其后加入这个赛道。2021年《Nature Reviews Drug Discovery》上发表的一篇文章预测，mRNA药物市场预计从2028年开始增长，2035年将达到70-100亿美元。其中预防性疫苗是基石，2035年市场占比将超过50%。另外，肿瘤治疗性疫苗约占30%的市场份额，治疗性药物占比约20%。总体而言，mRNA疗法的应用范围远比这一技术最初问世时的应用更加广阔，但目前还远远没有触及到“天花板”。当下mRNA新冠疫苗领域入局者众多，已日趋饱和。各个企业都在积极探寻新的方向，例如其他传染病疫苗和治疗性mRNA药物。未来，mRNA药物赛带必将迎来新的景象。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台