LPIN1

引言 肥胖不只是一个简单的体重增加问题，更是一个牵涉广泛的代谢失调和慢性疾病的复杂现象。在过去的几十年中，全球肥胖率不断上升，使其成为威胁公众健康的主要问题之一。尽管许多人通过严格的饮食控制、运动干预、药物治疗，甚至减重手术成功减轻了体重，然而，随之而来的体重反弹现象却屡屡打击着他们的信心。这种所谓的“反弹效应”不仅让人们的努力化为泡影，还使健康风险进一步增加。那么，为什么在经历显著的体重减轻之后，许多人的脂肪依然顽固地回归？答案可能深藏于我们身体的基因和表观遗传调控之中。研究人员发现，即使在体重减轻后，脂肪组织中的某些分子变化依然如影随形地保留，这种现象被称为“肥胖记忆”（obesogenic memory）。它不仅改变了脂肪细胞对代谢信号的反应，也为体重反弹埋下了伏笔。11月18日Nature的研究报道“Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss”通过深入探讨肥胖记忆的形成和保留机制，揭示出肥胖状态在基因层面所留下的深刻印记，以及这些印记如何影响人们的长期体重管理和代谢健康。通过了解这些现象，我们不仅可以更好地理解肥胖反弹的根本原因，也有望为开发更有效的减重和健康维护策略提供新的思路。 肥胖是一种全球范围内日益严重的健康问题，与糖尿病、高血压和心血管疾病等多种代谢性疾病有着密切的关联。通常，管理肥胖的主要方法包括饮食控制、生活方式干预、药物治疗以及减重手术（bariatric surgery, BaS）。尽管这些手段在短期内有助于显著减少体重，但长期保持体重的稳定仍是一个巨大的挑战。许多患者在减重后不久便出现了体重反弹，而这种现象可能与脂肪组织的“肥胖记忆”（obesogenic memory）机制有关。 肥胖记忆被认为是由稳定的表观遗传改变引起的，这些改变影响了脂肪细胞的代谢功能以及其对外界代谢信号的反应。该研究通过单核RNA测序（single-nucleus RNA sequencing, snRNA-seq）和表观遗传学分析，揭示了这种记忆的存在，并证明体重减轻后这些改变依然持续。这些发现为理解肥胖患者在减重后仍面临体重管理困难提供了新的视角，并提出了针对代谢和表观遗传层面的可能干预靶点。研究设计 为了探索肥胖记忆的存在，研究人员从不同脂肪组织部位采集了样本，包括皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue, scAT）和大网膜脂肪组织（omental adipose tissue, omAT）。参与者包括从未患过肥胖的健康个体，以及通过减重手术成功减肥的肥胖患者。样本来源于多个独立的研究项目，如MTSS和LTSS等，参与者在减重手术后的随访时间达到两年，体重指数（BMI）减少至少25%。 研究人员使用snRNA-seq分析了脂肪组织中不同细胞类型的基因表达情况，包括脂肪细胞、免疫细胞、内皮细胞等，以确定在减重前后这些细胞中基因表达的变化。此外，研究还对这些细胞类型的表观遗传特征进行了深入分析，识别出体重减轻过程中哪些基因的表达发生了显著变化，揭示肥胖记忆的形成机制。 研究中还应用了染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）等技术，以评估染色质的可及性和组蛋白修饰的变化。通过结合多种先进的技术，研究人员深入探讨了基因调控的改变，为理解肥胖和体重管理背后的表观遗传机制提供了系统而全面的证据。 肥胖患者在进行减重手术（Bariatric Surgery, BaS）后，脂肪组织（adipose tissue, AT）仍保留细胞层面的转录变化（Credit: Nature） 研究分析了大网膜脂肪组织（omental adipose tissue, omAT）和皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue, scAT）的样本，这些样本分别来自健康体重的个体和肥胖患者在手术前（T0）及术后两年（T1）期间的组织活检。 该图详细说明了不同群体的组织样本如何在不同时间点表现出转录变化。研究使用单核RNA测序（snRNA-seq）对脂肪组织中的不同细胞类型进行了分析，包括脂肪细胞、免疫细胞、内皮细胞等，以确定这些细胞在减重前后的基因表达变化。 具体而言，UMAP分析展示了omAT和scAT中核的分布情况，比较了健康体重者与减重手术前后的肥胖患者的转录特征。研究还发现，即便在显著减重后，许多细胞类型中与肥胖相关的转录变化仍然保持不变，尤其是在脂肪细胞中，某些基因如IGF1、LPIN1、IDH1和PDE3A等的表达在术后依然与肥胖时期相似。这些持续存在的转录变化表明，肥胖引起的细胞层次上的转录失调可能通过表观遗传机制得以保留，成为体重反弹的潜在原因。 持续的转录变化 研究发现，即便显著减重后，脂肪组织中许多细胞类型的基因表达依然保持着肥胖时期的特征，尤其是在脂肪细胞和内皮细胞中。这一现象尤为显著。例如，大网膜脂肪组织（omAT）和皮下脂肪组织（scAT）中，许多与肥胖相关的基因在减重后依然保持异常表达，包括胰岛素样生长因子1（IGF1）、磷脂酰肌醇激酶（LPIN1）、异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和磷酸二酯酶3A（PDE3A）。 在LTSS组中，约211个基因在减重前（T0）呈现异常表达状态，在两年后的随访（T1）中，这些基因的表达依然没有恢复到正常水平。在皮下脂肪组织中（scAT），同样有约274个基因在T0阶段失调，并在T1时保持不变。这些持续的转录失调表明，脂肪细胞对代谢信号的敏感性并未随体重减轻而完全恢复，意味着肥胖期间的基因表达改变通过表观遗传机制得以保留，成为体重反弹的重要原因之一。 这些转录改变与代谢功能障碍密切相关，特别是脂肪细胞对葡萄糖和脂肪酸的摄取、脂质合成以及炎症反应的调节。例如，IDH1基因在肥胖状态下的高表达与脂肪细胞中过量代谢中间产物的累积有关，这些代谢产物可能通过反馈机制加剧炎症反应，进一步破坏正常的代谢平衡。此外，LPIN1基因的高表达与脂肪合成增加有关，这可能解释了为何在减重后脂肪细胞仍然保有强烈的脂质储存倾向，使个体在面临高脂饮食时更容易重新增重。细胞特异性的表观遗传记忆 进一步使用小鼠模型验证这些发现，研究人员确认，肥胖期间形成的表观遗传改变在体重减轻后依然存在。尤其是在脂肪细胞中，肥胖导致的染色质可及性和组蛋白修饰的改变，例如H3K4me3（活性转录起始位点标志）和H3K27me3（抑制性组蛋白修饰），在减重后并未恢复到健康水平。 在实验中，肥胖小鼠在高脂饮食（HFD）和低脂饮食（LFD）之间转换后，脂肪组织依然保留了肥胖时期的表观遗传特征。例如，肥胖小鼠在减重后，H3K4me3和H3K27me3的改变依然存在。这些持久的表观遗传标记使得脂肪细胞在再次暴露于肥胖环境时，更容易激活与炎症和代谢失调相关的基因表达。 通过单细胞RNA测序对肥胖和减重后小鼠的脂肪细胞进行分析，研究还发现脂肪细胞、内皮细胞和巨噬细胞中的持续转录失调与代谢功能障碍及炎症通路的上调密切相关。例如，小鼠的脂肪细胞在减重后依然表现出高水平的促炎基因表达，如肿瘤坏死因子（TNF）和白介素6（IL-6），这些基因的高表达可能导致慢性炎症状态，使得个体在重新接触高脂饮食时更容易重新增重。 此外，研究指出巨噬细胞在肥胖记忆中的重要作用。巨噬细胞是脂肪组织中的主要免疫细胞，在肥胖期间，它们被重编程以表达更多的促炎基因，这种状态在体重减轻后也未完全恢复。这表明，肥胖时期的炎症信号不仅影响脂肪细胞本身，还通过改变局部免疫环境，进一步维持代谢失调，从而增加体重反弹的风险。表型和代谢影响 在对小鼠的进一步实验中，研究人员发现，减重后的小鼠在重新喂食高脂饮食时，其体重增加速度显著快于对照组。这些小鼠的脂肪细胞对葡萄糖和棕榈酸的摄取显著增加，显示出这些细胞在肥胖环境下已经被“预编程”，对营养过剩的信号更加敏感。具体而言，减重后的小鼠在四周内体重增加了约30%，而对照组的小鼠仅增加了约15%。此外，这些减重后的小鼠表现出更高的胰岛素抵抗和血糖水平，这与脂肪细胞中持续存在的表观遗传记忆直接相关。 实验还表明，小鼠在体重减轻后代谢状态依然存在显著异常。例如，高脂饮食组的小鼠在减重后，血糖耐受性依然较差，部分小鼠表现出更高的胰岛素水平和更严重的脂肪肝。通过对肝脏脂肪沉积的测量发现，减重后的小鼠肝脏中脂肪含量依然比对照组高出约40%。这些代谢异常可能与脂肪细胞中的持久表观遗传改变直接相关。 研究还发现，脂肪细胞对葡萄糖和脂肪酸的摄取能力增强，可能是由于肥胖状态下脂肪细胞中持续存在的信号转导和代谢调控基因高表达导致的。这些代谢通路的高活性使得脂肪细胞在营养过剩的环境中更容易积累脂肪，从而加速体重反弹。此外，肝脏中的脂质代谢失调可能与肝脏中炎症基因的高表达有关，这些炎症信号通过肝-脂肪轴影响脂肪组织的代谢状态，导致整个代谢系统的持续失调。 该研究表明，肥胖引起的细胞和表观遗传改变在体重减轻后依然保留在脂肪组织中，形成了所谓的“肥胖记忆”。这种肥胖记忆不仅影响脂肪细胞的代谢功能，还使其更容易在肥胖环境中恢复到病理状态。大网膜和皮下脂肪组织的脂肪细胞在减重后依然保留肥胖时期的表观遗传特征，尤其是与代谢失调和炎症相关的通路持续活跃。例如，约68%的促炎基因在减重后依然保持高表达状态，这些基因的持续激活可能是导致体重反弹和代谢障碍的重要因素之一。这些发现为理解肥胖患者在减重后面临的体重反弹提供了重要的分子机制依据，并为开发新的干预策略提供了方向。未来，针对这些表观遗传改变的靶向治疗，如表观遗传编辑技术，可能有助于减轻肥胖记忆，进而改善长期减重效果和健康结局。 此外，肥胖记忆的形成可能不仅限于脂肪组织的变化，还涉及全身代谢网络的重新编程。例如，胰岛素抵抗的持续存在可能是由于肥胖期间胰腺β细胞功能受到长期代谢应激的影响，导致其在体重减轻后无法完全恢复正常的激素分泌功能。全身代谢调节的紊乱与脂肪组织的持久改变共同作用，进一步加剧了减重后的代谢障碍。 尽管这项研究揭示了肥胖记忆的存在及其对体重管理的深远影响，但仍有许多问题亟待解决。例如，是否可以通过药物或生活方式的干预来逆转这种肥胖记忆？目前，诸如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂等药物已被证明在短期内可以有效减重，但在停止用药后体重反弹的问题依然存在。因此，未来需要更多研究来评估这些药物是否能够长期有效地影响肥胖记忆。 此外，其他类型的表观遗传改变，如DNA甲基化或非编码RNA，是否也在肥胖记忆中发挥作用？这些问题的答案将有助于全面理解肥胖的分子机制，并为肥胖患者的长期健康提供新的干预策略。未来的研究还应着重于开发能够逆转表观遗传改变的技术，例如CRISPR/dCas9系统，特异性改变脂肪细胞中的表观遗传标记，从而减少肥胖记忆的影响。此外，生活方式干预（如运动）是否能够通过表观遗传机制有效逆转肥胖记忆，也将是未来研究的重要方向。 有研究指出，运动作为一种生活方式干预方式，可能通过改变脂肪组织和其他代谢组织中的表观遗传标记来改善代谢健康。然而，关于运动是否能够完全逆转肥胖记忆目前还没有定论，因此，需要进一步的实验和临床研究来验证运动干预的长期效果。其他生活方式干预，如间歇性禁食或特定的营养素补充，也可能通过调节表观遗传标记对体重管理产生有益影响，这些领域同样值得深入探索。 参考文献 Hinte, L.C., Castellano-Castillo, D., Ghosh, A. et al. Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08165-7 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Cell | AI取代科研人员还有多远？ 热文 新英格兰 | 司美格鲁肽（semaglutide）又有新发现：助力关节炎治疗 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

引言 中枢神经系统（CNS）是动物的控制中枢，负责感知外界信号并控制躯体的运动，也是学习和记忆的生理基础。虽然CNS受到颅骨和脊柱的严密保护，一些意外创伤和神经退行性疾病等仍然会严重破坏神经网络的完整性。由于成年哺乳动物CNS缺乏自我修复能力，这些损伤常造成永久的功能缺陷。脊髓损伤造成的瘫痪就是其中的一种。瘫痪的根本原因是远程投射的神经纤维被截断，导致大脑和躯干之间无法进行有效的信号传递。在这种情况下，大部分神经元依然存在。因此，挖掘轴突再生的分子机制，促进轴突再生以修复神经网络，是治疗脊髓损伤的重要方向。 2019年，香港科技大学刘凯课题组在Neuron上发表长文Rewiring neuronal glycerolipid metabolism determines the extent of axon regeneration，发现通过调节神经元的甘油脂代谢，使神经元中参与细胞膜构造的磷脂类合成增加，而贮藏脂类如甘油三酯合成减少，能够促进损伤后的视神经轴突再生【1】。然而，是否有更多的分子机制参与其中以及相关机制在脊髓损伤后的作用尚待研究。近日，刘凯课题组在PNAS发表文章Lipin1 depletion coordinates neuronal signaling pathways to promote motor and sensory axon regeneration after spinal cord injury，进一步阐释了lipin1通过调控神经元内脂质分子来影响关键的信号通路，进而决定脊髓损伤后皮质脊髓束（CST）和上行感觉神经的轴突再生。 Lipin1是一种磷脂酸磷脂酶，在细胞从头合成甘油三酯的甘油三磷酸途径中发挥重要作用。之前的研究发现，抑制视神经节细胞（RGC）中lipin1表达能够重塑神经元的脂类代谢，使其从合成贮藏性脂类如甘油三酯转向合成细胞膜组分的磷脂，从而提升视神经的再生能力【1】。然而，脂质分子除了用于储存能量和组成细胞膜，也是重要的信号传导分子。Lipin1的底物磷脂酸（PA）及其上游的溶血磷脂酸（LPA）就是典型的例子。PA可以直接与mTOR结合以调控其与底物的结合和催化能力，而LPA也参与多种信号通路的激活【2-3】。为了研究lipin1是否通过脂质分子信号传递影响轴突再生，研究者检测lipin1敲减（KD）激活哪些与轴突再生相关的信号通路。研究发现，lipin1 KD激活mTOR和STAT3。如果敲除mTOR或者Stat3，lipin1 KD诱导的视神经再生被部分抑制。mTOR主要通过mTORC1决定CNS再生能力。敲除mTORC1的骨架蛋白Rptor与敲除mTOR有相似的抑制再生效果。有意思的是，同时敲除Rptor和Stat3完全消除了lipin1 KD促使的视神经再生。这说明lipin1主要通过mTOR和STAT3信号通路影响视神经再生。 下一步，研究者探究PA和LPA是否介导了lipin1对mTOR和STAT3的调控。研究发现，lipin1 KD后神经元内PA和LPA的丰度增加。直接将PA递送到体外培养的神经元能激活mTOR，但无法激活STAT3。递送LPA则同时激活了mTOR和STAT3。更重要的是，递送PA或者LPA均能促进神经轴突的生长。这说明lipin1通过改变神经元内PA和LPA的丰度来调控mTOR和STAT3活性。 由于视神经损伤后lipin1上调滞后于mTOR的下调，研究者进一步探索mTOR是否影响lipin1的表达。研究发现，mTOR抑制lipin1的表达，过表达lipin1抑制mTOR的激活，而且过表达lipin1抑制了Pten敲除促使的视神经再生。结合之前的结果，研究发现mTOR–lipin1-PA/LPA–mTOR形成了一条正反馈信号环路，这可能是CNS神经损伤后mTOR被持续抑制的关键机制。 图 1 Lipin1 KD促进完全脊髓损伤后CST再生（Credit: PNAS） 前面的研究主要以视神经损伤为模型。进一步的，研究者探索lipin1能否调控脊髓损伤后的轴突再生。研究者首先关注从大脑皮层投射到脊髓的CST的再生能力。研究发现：在脑干切断单侧锥体以清除一束CST的模型，lipin1 KD促使CST形成更多的分支投射到对侧；在脊髓完全横断损伤模型，lipin1 KD促使CST轴突茁壮再生，穿越损伤区并投射到远端区域（图1）。为了确定lipin1 KD在其他脊髓束再生中是否也起作用，研究者测试了上行的感觉神经的再生。研究发现，lipin1 KD也显著增强了感觉神经的再生能力。有趣的是，lipin1 KD激活了mTOR但不激活STAT3，这说明不同神经元的脂质代谢或者信号传递可能存在差异。 图 2 Lipin1调控轴突再生的分子机制（Credit: PNAS） 综上所述，抑制lipin1表达不仅改变神经元内脂类代谢，而且通过PA和LPA来激活mTOR和STAT3信号通路，从而决定CNS轴突再生能力（图2）。这一研究确定了lipin1作为控制多种轴突再生的保守性靶标，为修复脊髓损伤提供了新的方向。 参考文献 1. C. Yang et al., ‘Rewiring Neuronal Glycerolipid Metabolism Determines the Extent of Axon Regeneration’, Neuron, vol. 105, no. 2, pp. 276-292.e5, Jan. 2020, doi: 10.1016/j.neuron.2019.10.009. 2. M. A. Frias, A. Hatipoglu, and D. A. Foster, ‘Regulation of mTOR by phosphatidic acid’, Trends in Endocrinology & Metabolism, vol. 34, no. 3, pp. 170–180, Mar. 2023, doi: 10.1016/j.tem.2023.01.004. [3] L. H. M. Geraldo et al., ‘Role of lysophosphatidic acid and its receptors in health and disease: novel therapeutic strategies’, Sig Transduct Target Ther, vol. 6, no. 1, p. 45, Feb. 2021, doi: 10.1038/s41392-020-00367-5. www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2404395121 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

国酒茅台，玉液之冠。茅台可谓是中国的“国酒”，春节期间要是能开瓶茅台，定会收到亲朋好友“崇拜”的目光。与此同时，茅台还跨界与咖啡、冰淇淋、巧克力等联名，将其热度推上了新台阶，收获了一批年轻粉丝。有意思的是，2020年6月，Food Science & Nutrition上刊登的研究发现，“饮用茅台酒可能存在一定的健康益处”——茅台能通过靶向NFκB途径来改善酒精诱导的肝纤维化。然而！在2023年10月31日，该文章经过期刊主编Y. Martin Lo和Wiley Periodicals LLC协议撤回，主要原因是：担心数据重复，从而影响数据呈现和结果的解读。https://doi.org/10.1002/fsn3.1716这篇被撤回的文章讲了啥？“通过靶向NFκB途径，茅台酒能改善酒精性肝纤维化”的结论是如何得到的？“喝酒伤肝”，并非新闻。长期饮酒会导致肝细胞受损，进而诱导肝星状细胞（HSC）活化，并在肝脏中产生胶原蛋白和细胞外基质（ECM），最终走向酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化，甚至肝癌。众所周知，中国白酒是一种传统的发酵酒精饮料，与啤酒、葡萄酒、其他洋酒等有着较大的差异。而“国酒”茅台属于酱香型白酒，乙醇含量在53%，因其独特的酿造工艺和地理条件，酒中含有的多种微生物，或能产生大量维生素、氨基酸以和多种人体必需的微量元素。先前实验表明，相比于其他酒，茅台酒的肝毒性较小。贵州医科大学研究团队开展的流行病学调查显示，在近20年饮用茅台酒的人群里，没有人死于肝病；此外，坚持10年每日饮用150g茅台的98名参与者中，肝脏针刺活检没有发现明显的肝纤维化或肝硬化。更有意思的是，上述研究还发现，饮用茅台酒会增加体内金属硫蛋白的表达，抑制HSC活化和胶原蛋白的产生，同时改善血清中的抗氧化状态。于是，茅台酒与肝纤维化之间的“爱恨情仇”引起了研究者的好奇，在小鼠中观测了茅台酒对肝脏的潜在影响。其中，小鼠被随机分为3组：茅台组以每天5mg/kg的剂量胃内注射茅台酒，乙醇组以每天5mg/kg的剂量灌胃53%乙醇，对照组口服蒸馏水。在连续注射8周后，研究者收集了小鼠的肝脏和血液样本，进行血清生化和组织病理学分析。结果显示，在连续8周的酒精或茅台灌胃后，苏木精-伊红（HE）染色法显示，小鼠肝细胞中出现了明显的球形脂滴，细胞油红O染色结果和HE染色结果一致。相比之下，对照组的肝脏切片正常，即肝细胞大小相似，细胞质呈粉红色，细胞核圆形，结构干净且没有杂质或脂滴。也就是说，以连续8周每天5mg/kg的剂量给药，无论是53%乙醇还是茅台酒，都会加剧小鼠的肝脏脂肪变性的发展。不同染色法下，肝细胞内部结构差异然而，有趣的现象出现了：与53%乙醇组相比，喝茅台的小鼠的肝纤维化明显减轻。具体来说，53%乙醇组的肝纤维化评分从0.23±0.11%升高至3.62±0.35%，而茅台组的肝纤维化评分仅为1.07±0.39%。除此之外，茅台组的血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和肝脏丙二醛（MDA）水平均有所下降，而肝组织中的超氧化物歧化酶（SOD）水平有所升高。不同组间血清ALT、AST和肝脏MDA区别由此可见，与其他酒精类似，茅台同样会加剧肝脏脂肪变性的发生以及发展；但茅台的优势在于，能够预防小鼠酒精性肝纤维化的发生。而茅台酒究竟是如何实现这一过程的呢？事实上，在肝纤维化的发展中，HSC起到了关键作用；相反，HSC的凋亡则可以减缓肝纤维化的产生。考虑到以上特点，研究者采用流式细胞仪检测了饮用普通酒或茅台酒后的HSCs凋亡率，以评估茅台酒发挥“预防肝纤维化”的潜在机制。结果显示，茅台酒显著诱导了HSCs的早期凋亡。具体来说，茅台酒组的早期HSC细胞凋亡比例为13.4%±0.37%，明显高于53%乙醇组的4.1%±0.31%。进一步的Hoechst染色显示，茅台酒处理后的HSCs的DNA明显凝集和核碎裂，可见喝茅台确实能够诱导HSCs的早期凋亡，而该机制与线粒体依赖性细胞凋亡信号通路息息相关。饮用茅台增加了HSCs细胞凋亡不仅如此，茅台酒还能够抑制酒精诱导的HSC收缩，包括减少HSCs收缩率、改善细胞形态变化以及降低纤维化标志物的表达。胶原凝集收缩实验显示，53%乙醇处理会显著增加HSC的细胞收缩率；但相反，茅台酒的处理则中和了上述酒精影响，使得HSC的收缩率减少到62.70%±6.59%。而进一步的扫描电子显微镜观察发现，对照组中的HSCs呈椭圆形，而53%乙醇处理后HSCs的形态出现了明显扩张，但茅台酒的处理则抑制了这一影响。Western印迹检测显示，与对照组相比，53%乙醇处理后的COL1A1和α-SMA的表达水平明显升高，而这两者正是纤维化标志物。相反，茅台的处理明显降低了纤维化标志物的表达。不同处理下细胞形态的差异研究者更进一步探讨了茅台酒与HSC的激活之间关联，并找到了最为关键的途径——NFκB信号通路。具体来说，在53%乙醇的处理下，细胞核中NFκB信号通路显著上调了437%，而细胞质中NFκB下降了87%。其中，NFκB活化并转移至细胞核中能够激活Kupffer细胞，而Kupffer细胞在HSC活化中发挥着关键作用，即饮酒后激活了NFκB途径并活化HSC，导致肝纤维化的发生。然而，有意思的是，茅台酒竟能抑制上述作用。在茅台酒的作用下，原本酒精介导的NFκB途径的破坏性影响被显著削弱了97%，同时使得细胞质中NFκB表达上调了253%。上述发现均与IκB磷酸化的调节有关。与对照组相比，乙醇组和茅台组的IκB磷酸化上调了92%；但与乙醇组相比，饮用茅台使得IκB磷酸化减少了57%。研究者表示，NFκB途径的激活还会增加促炎细胞因子，比如：53%乙醇处理使得TNF-α和IL1β蛋白表达分别增加了148%和94%。但是相反，茅台酒的处理能减轻酒精引起的这些变化。53%乙醇和茅台调节NFκB信号传导和促炎细胞因子的表达看到这儿，是不是觉得“国酒”茅台不愧为“国酒”，竟能缓解酒精导致的肝纤维化？！但研究者也提醒到，虽然茅台酒确实可以减弱Kupffer细胞和HSC的激活，但依然会诱发小鼠肝脏的脂质代谢异常，包括mTORC1、PPARα、S6K1和Lipin1的表达量明显下降，以及SREBP-1表达上升。因此，想要喝茅台“养生”？还是免了（更重要的是喝不起啊）。茅台酒仍会诱导小鼠肝脏的脂质代谢异常综上所述，该研究是首个探究茅台酒的抗肝纤维生成和抗炎作用的潜在机制的实验室研究。该研究发现，饮用茅台酒能够诱导HSC凋亡并抑制胶原蛋白的沉积，减缓酒精性肝纤维化的发生，而背后深层原因在于抑制了NFκB信号通路从而阻碍Kupffer细胞和HSC的激活。但不管如何，目前这篇文章因“担心数据重复”的原因被撤回。因此，“茅台酒到底具不具备文章中提到的健康益处”，还需要打一个问号。毕竟，茅台再香也是酒啊！参考资料：[1]Yang T, Feng Y, Zhang Y, Wang W, Zhang S, Yang S, Hong M. Kweichow Moutai ameliorates alcohol-induced liver fibrosis in mice by targeting the NFκB pathway. Food Sci Nutr. 2020 Jun 15;8(8):4214-4222. doi: 10.1002/fsn3.1716. Retraction in: Food Sci Nutr. 2023 Oct 31;11(11):7442. PMID: 32884702; PMCID: PMC7455936.撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！