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11.17 知识分子 The Intellectual 跟踪前沿进展，掌握最新动态 一手掌握一周重大科技新闻 撰文 | 姚湧  小学森  庐州月 责编 | 既来知   ●                   　●                   　● 1 结婚使人远离抑郁？ 图片来源：pixabay.com 现如今，抑郁症已经成为一个重大的全球公共卫生问题。有研究显示，婚姻状况是抑郁发生的一个潜在风险因素。然而，这种关联研究多是基于西方样本。近日，澳门理工大学应用科学系Kefeng Li团队分析了来自美国、英国、墨西哥、爱尔兰、韩国、中国和印度尼西亚等七个国家的127421名参与者4至18年的相关数据后发现，在这些国家，未婚个体比已婚个体患抑郁症的风险高86%左右。当然，这种风险高低受到国家、性别和教育水平的影响。西方国家的风险高于东方国家。此外，在丧偶、离婚/分居和单身的中国、韩国和墨西哥参与者中，饮酒介导了后期抑郁症状风险的提升。同样，在中国和墨西哥，吸烟被确定为单身个体抑郁的介导因子。相关论文于11月4日发表在《自然·人类行为》（nature human behaviour）杂志。 ►文章链接： https://doi.org/10.1038/s41562-024-02033-0   2 本世纪中叶全球癌症流行预测 图片来源：pixabay.com 近日，澳大利亚昆士兰大学公共卫生学院Habtamu Mellie Bizuayehu领衔的国际团队对全球185个国家和地区36种癌症的未来流行趋势进行了预测。结果显示，2050年，全球癌症患者将高达3530万人，比2022年的2000万人增长76.6%。与此类似，2050年全球预计因癌死亡人数约为1850万，比2022年增长89.7%。其中，低人口指数国家的癌症患者和死亡人数是高人口指数国家的2倍。相比于女性，男性癌症患者和死亡人数高于女性，并且这种差距会逐渐增大。2022年，全球癌症死亡率与发病率之比为46.6%，这一比值在胰腺癌（89.4%）、男性（51.7%）、75岁及以上老人（64.3%）、低人口指数国家（69.9%）和非洲地区（67.2%）更高。相关论文于11月5日发表在JAMA Network Open杂志。 ►文章链接： https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2024.43198   3 快速识别气味的“电子鼻子” 图片来源：pixabay.com 众所周知，一些动物的嗅觉能力远超人类，可以在短时间内迅速识别气味。研发达到动物气味识别能力的人工嗅觉系统可以说困难重重。现有的相关设备体积庞大、价格昂贵、耗电量大，应用场景有限。近日，英国赫特福德大学生物计算小组Michael Schmuker团队开发出一种小型化的高速电子鼻，其特点是高带宽传感器读数、严格控制的传感参数和强大的算法。通过在高保真气味传递基准上进行评估，该系统能将数十毫秒的气味脉冲进行成功分类，并展示了高达60赫兹的刺激切换时间模式编码。在小型化低功耗环境中，这种气味识别时间尺度尚属首次达到。研究人员还用小鼠真实验证了系统性能。未来，该系统将广泛应用于环境和工业监测、安全工程、神经科学等领域。相关论文于11月6日发表在《科学·进展》（SCIENCE ADVANCES）杂志。 ►文章链接： https://doi.org/10.1126/sciadv.adp1764   4 我国人群的非酒精性脂肪肝如何分类？ 图片来源：pixabay.com 非酒精性脂肪肝（NAFLD）已成为全球常见的医疗负担。近日，第三军医大学附属西南医院Jin Chai团队基于中国患者队列，使用综合多组学数据将NAFLD分为三种不同的分子亚型（NAFLD mSI、NAFLD mSII和NAFLD mSIII）。研究人员发现，NAFLD mSI具有较高的CYP1A2和CYP3A4表达，它们通过介导游离脂肪酸/胆汁酸-mTOR-FXR/PPARα信号传导来缓解肝脂肪变性。NAFLD mSII发展为肝硬化风险升高，同时M1和M2巨噬细胞的肝浸润增加，这是由于脂质触发的肝脏CCL2和CRP的产生。NAFLD mSIII通过激活EGF-EGFR/CHKA/PI3K-PDK1-AKT级联反应，增加CEBPB和ERCC3调节的癌基因转录，显示出向肝癌（HCC）发展的潜在风险。该团队在92名NAFLD患者组成的外部队列中验证了这三种NAFLD分子亚型的存在。这些发现将有助于临床诊断和治疗策略的制定，以预防肝硬化和HCC的发展。相关论文于11月6日发表在《科学·转化医学》杂志。 ►文章链接： https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adh9940   5 雄蚊子聋了就不会交配了 图片来源：pixabay.com 雄蚊子到底是看到了雌蚊子才去交配，还是听到雌蚊子的声音呢？有研究表明是后者。近日，加州大学圣芭芭拉分校Craig Montell团队通过实验进一步证实了这一点。研究人员直接将埃及伊蚊的TRPVa通道基因进行了敲除。TRPVa是一种在昆虫江氏器（JO，能对触角中的声音诱导运动做出反应）的脊索神经元中表达的蛋白质。trpVa的缺失消除了JO的声音诱导反应，从而消除了听力。有趣的是，trpVa突变也使雄性没有了交配行为。相比之下，trpVa缺失的雌性蚊子依然有交配行为，只是相对于野生型雌性略有延迟。研究人员还在无雌蚊环境中模仿雌性翅膀拍打的声音，结果听力正常的雄蚊就会被吸引，出现交配样行为，但在trpVa缺失的雄蚊则没有。同样的，雄蚊在空中交配前会调节翅膀的拍打频率，这种现象被称为快速频率调制（RFM），而缺乏TRPVa的蚊子不存在RFM。相关论文于11月4日发表在《美国科学院院刊》（PNAS）。 ►文章链接： https://doi.org/10.1073/pnas.2404324121 6 清洁能源取暖降低急性心梗发生风险 图片来源：pixabay.com 立冬已过，气温骤降。我国北方大多数地区已经开启了冬季供暖计划。2015年，我国政府推出了煤炭清洁供暖政策（CHP），旨在改善我国的空气质量和人民健康。近日，首都医科大学附属北京安贞医院Jing Liu团队分析了CHP政策和急性心梗发生的关系。调查显示，在北京的307个乡镇中，156个（51%）实行集中中心供暖。在151个被认为有资格获得CHP的北京城乡乡镇中，到2017年底，75个乡镇（50%）被纳入CHP，到2019年底，92个乡镇（61%）被纳入CHP。数据估测，与未纳入CHP的乡镇相比，CHP乡镇在推出CHP前后急性心肌梗死的发病率总体降低了6.6%，女性、老年人和纳入较早的乡镇的受益更大。相关论文发表在11月期《柳叶刀-星球健康》（The Lancet Planetary Health）杂志。 ►文章链接： https://doi.org/10.1016/S2542-5196(24)00243-2  亲爱的读者们，不星标《知识分子》公众号，会错过每日科学新知！星标《知识分子》，紧跟前沿科学，一起探索科学的奥秘吧！   请戳上图卡片添加星标 关注《知识分子》视频号 get更多有趣、有料的科普内容 END

我们的基因组DNA不断被内源性因素（如活性氧）和环境因素（如紫外线、辐射和化学物）所破坏。未能修复受损的DNA可能诱发突变和细胞死亡，最终导致癌症和其他疾病的发生。为了防止这种情况，我们的细胞配备了多 我们的基因组DNA不断被内源性因素（如活性氧）和环境因素（如紫外线、辐射和化学物）所破坏。未能修复受损的DNA可能诱发突变和细胞死亡，最终导致癌症和其他疾病的发生。为了防止这种情况，我们的细胞配备了多种防御系统，旨在寻找和修复受损的DNA。 核苷酸切除修复（nucleotide excision repair, NER）是一种修复由紫外线和化学致癌物引起的各种DNA损伤的重要机制。许多被诊断为着色性干皮病（xeroderma pigmentosum, XP）的患者在编码参与NER机制的蛋白的基因之一中存在突变。众所周知，这些患者对紫外线引起的皮肤癌的高易感性是由于NER功能的缺乏。这也告诉我们，NER是对癌症的一种防御。 NER的第一步涉及XPC蛋白，它是多种XP致病性基因产物之一，它作为一种“传感蛋白”起作用，用于确定DNA结构中的异常所在的位置。XPC有潜力处理各种各样的DNA损伤，同时它也能结合到没有任何损伤的DNA位点，比如碱基错配。由于在这种不适当的位点进行不必要的修复反应可能会增加不良突变的风险，因此必须验证是否有任何必须修复的损伤。尽管以前已证实基础转录因子TFIIH和XPA蛋白在这样的损伤验证步骤中发挥了作用，但到目前为止，这种详细机制仍不清楚。 根据NER过程中已知的反应步骤，来自美国国家糖尿病、消化及肾病研究所以及日本神户大学等研究机构的研究人员在一项新的研究中制备了一系列含有受损DNA的依次由XPC、TFIIH和XPA结合的复合物，然后通过低温电镜详细分析了它们的分子结构。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Lesion recognition by XPC, TFIIH and XPA in DNA excision repair”。 TFIIH是一种由七个亚基（包括XPB和XPD蛋白）组成的大型蛋白复合物，它在NER和转录（基因表达）中都起着关键作用。它通常采用U形的“马蹄形”结构，XPB和XPD蛋白位于它的两个开放臂的顶端。 这种马蹄形结构在DNA-XPC-TFIIH复合物中得到了保留，XPB在损伤位点与XPC结合，而XPD既不与DNA相互作用，也不与XPC相互作用。然而，当XPA随后参与进来时，TFIIH经历了一个重大的构象变化。当这种马蹄形结构的两个开放臂聚集在一起形成一种环形结构时，XPB远离了损伤位点，这样XPD就可以在两者之间结合DNA。 那么这种分子排列如何验证DNA损伤的存在呢？众所周知，XPB作为一种“DNA转位酶”发挥功能，它与DNA双链结合并沿着其中一条DNA链移动。根据这种新阐明的复合物结构，有理由认为XPB应该沿着DNA移动，远离损伤位点。然而，由于它受到其他蛋白的限制，XPB本身实际上不能移动。相反，DNA双链向相反的方向移动。换句话说，XPB将DNA推入这种复合物。 NER复合物的结构。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05959-z。 鉴于这种结构显示XPA的一部分被插入在XPB后面的两条DNA链之间，因此预计它将像解开紧固件一样将DNA双链解开为单链。此外，还已知XPD与单链DNA结合，并沿一种规定的方向（5'→3'）移动。 在被XPB和XPA解开的两条DNA链中，XPD与受损的DNA链结合。然而，与XPB的情况一样，XPD本身不能移动，所以受损的DNA链也同样被拉向这种复合物。当与单链DNA结合时，在XPD中形成一个狭窄的针孔，DNA链通过该针孔。因此，如果DNA链上存在较大的损伤，该部分将被困于XPD的入口处，从而使该链停止移动（就像一根打结的线无法通过针眼一样）。 因此，这项新的研究成功地阐明了验证DNA损伤存在的机制：通过XPD阻断DNA链的移动来决定是否继续进行修复反应。事实上，以前的研究已表明，可以预测通过XPD针孔的非大体积的DNA损伤（碱基脱落等）并不是NER修复过程的目标。 这项新的研究明确了XPA、XPB和XPD等蛋白的哪些部分参与了修复受损DNA的NER过程，以及它们的作用机制。随着我们对XP患者中这些蛋白的致病变体所引起的结构变化对修复反应的负面影响的了解加深，也有可能在未来支持药物和其他治疗方法的开发。（生物谷 Bioon.com） 参考资料： 1. Jinseok Kim et al. Lesion recognition by XPC, TFIIH and XPA in DNA excision repair. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05959-z. 2. New insight into how xeroderma pigmentosum causative gene products ensure the accuracy of DNA repairhttps://phys.org/news/2023-06-insight-xeroderma-pigmentosum-causative-gene.html

DALLAS, TX, USA I November 22, 2022 I Lantern Pharma Inc. (NASDAQ: LTRN), a clinical stage biopharmaceutical company using its proprietary RADR ® artificial intelligence ("A.I.") and machine learning (“M.L.”) platform to transform the cost, pace, and timeline of oncology drug discovery and development, today announced that it presented positive preclinical data on the efficacy of its drug candidate LP-184 for glioblastoma (GBM), used alone or in combination with the Food and Drug Administration (FDA) approved agent spironolactone, at the Society for Neuro-Oncology (SNO) annual meeting. LP-184 is a small molecule drug candidate with a synthetically lethal mechanism of action (MoA) that preferentially damages DNA in cancer cells that harbor mutations in DNA damage repair (DDR) genes and that overexpress the enzyme PTGR1. Lantern is developing LP-184 for several central nervous system cancers including GBM, which is diagnosed in around 13,000 patients in the US annually and has an estimated market potential of $1.5-2.0 billion. “In our SNO poster, we demonstrated the exquisite in vitro/in vivo efficacy of LP-184 towards GBM as a single agent or in combination with spironolactone. LP-184 has the potential to become a key therapeutic for the armamentarium for GBM, where the current SOC agent Temozolomide (TMZ) can be ineffective in 50-70% of patients,” stated Kishor Bhatia, Ph.D., Lantern’s Chief Scientific Officer. “Our continued work with Johns Hopkins paves a path forward for progressing LP-184 to the clinic for GBM where there is an urgent and unmet need for novel therapeutics,” continued Dr. Bhatia. The SNO poster, which was presented in collaboration with John Laterra, M.D., Ph.D., Co-Director of the Brain Cancer Program at Johns Hopkins University, shows data supporting LP-184’s superior anti-tumor efficacy over the current GBM SOC agent TMZ in GBM preclinical models. In mice implanted with TMZ resistant GBM patient derived xenografts, LP-184 was demonstrated to have an IC50 nanomolar potency of 209 nM, which was around 5,000X more potent than TMZ. Additional preclinical findings in the poster demonstrate that LP-184’s anti-tumor efficacy for GBM can be enhanced when combined with spironolactone, an FDA approved agent that can inhibit DDR mechanisms by degrading the protein ERCC3. Combining LP-184 with spironolactone not only enhances LP-184’s potency, but also has the potential to decrease the expected dose needed for treatment in patients. These results continue to validate LP-184’s potential as a promising therapeutic agent for GBM, which has had no effective therapy developed in over 17 years. LP-184 has been granted Orphan Drug Designation by the FDA for the treatment of malignant gliomas, atypical teratoid rhabdoid tumors (ATRT), and pancreatic cancer, and was also granted a Rare Pediatric Disease Designation for ATRT. These designations and continued positive preclinical data will help to accelerate LP-184 towards a targeted IND submission in Q1 2023 and first in human Phase 1 clinical trials anticipated to commence in Q2 2023. A full version of the poster presentation can be found on Lantern’s website. About Lantern’s LP-184 and Johns Hopkins Collaboration: Lantern and the research group of John Laterra, M.D., Ph.D., at Kennedy Krieger Institute, which is affiliated with Johns Hopkins University, initiated a research collaboration in 2020, which was recently extended until the second half 2023, and has focused on the development of LP-184 for several central nervous system cancers (CNS) including GBM and brain metastases. The collaboration has facilitated in identifying promising properties of LP-184 for CNS cancers, which have included, favorable blood brain barrier permeability, increased bioavailability in brain tumors compared to normal brain tissues, and demonstrated efficacy in preclinical CNS cancer models that are resistant to standard-of-care (SOC) agents. Future research will aim at progressing LP-184 toward a first in human Phase 1 clinical trial in early 2023 and identifying other CNS cancers where LP-184’s MoA can be applied for therapeutic benefit. About Lantern Pharma: Lantern Pharma (NASDAQ: LTRN) is a clinical-stage oncology-focused biopharmaceutical company leveraging its proprietary RADR ® A.I. and machine learning platform to discover biomarker signatures that identify patients most likely to respond to its pipeline of genomically-targeted therapeutics. Lantern is currently developing four drug candidates and an ADC program across eleven disclosed tumor targets, including two phase 2 programs. By targeting drugs to patients whose genomic profile identifies them as having the highest probability of benefiting from the drug, Lantern's approach represents the potential to deliver best-in-class outcomes. SOURCE: Lantern Pharma