FGL1

Highlights： 1.LAG3受体激活机制（构象开关：埋藏-释放） 2.预测LAG3疗法疗效的生物标记物 3.LAG3功能通路的分子指示物（LAG3泛素化）用来筛选LAG3药物 4.非降解的多泛素化，正调控信号转导 免疫检查点是T细胞表面的一类抑制性受体。肿瘤通过激活这些免疫检查点，抑制T细胞的抗肿瘤功能，从而实现免疫逃逸。免疫检查点抑制剂则通过解除这种抑制作用，重新激活T细胞介导的抗肿瘤免疫应答（获2018年诺贝尔生理医学奖）。 其中，PD-1阻断抗体在多种肿瘤治疗中取得革命性突破，被誉为"药王"。在探索新一代免疫检查点药物的过程中，LAG3成为了极具潜力的靶点，并于2022年成为继PD-1和CTLA-4之后第三个获得FDA批准的免疫检查点药物，标志着免疫检查点治疗进入了新阶段。 然而，与PD-1治疗仅20-30%患者获益类似，LAG3治疗也只有部分患者响应获益。因此，如何精准识别潜在获益人群并扩大治疗获益范围，已成为当前研究的重点问题。要解决这一临床难题，首先需要深入理解LAG3免疫检查点的作用机制。 自1990年发现LAG3蛋白以来，其配体结合后如何触发LAG3受体激活的分子机制一直未能阐明。2025年3月17日，上海科技大学王皞鹏课题组、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦课题组、美国匹兹堡大学医学院Dario Vignali课题组、北京大学肿瘤医院孔燕课题组与百济神州沈志荣团队合作，在Cell杂志在线发表题为“Ligand-Induced Ubiquitination Unleashes LAG3 Immune Checkpoint Function by Hindering Membrane Sequestration of Signaling Motifs"的研究论文。该研究首次揭示LAG3受体激活的分子开关机制，并开发了基于功能性生物标志物的疗效预测体系，为靶向免疫检查点的精准治疗提供了新策略。 为探究LAG3的配体响应机制，研究者首先通过蛋白质谱技术对LAG3的翻译后修饰（PTM）进行系统分析，发现：LAG3受体结合其配体后，K498位点发生快速多泛素化修饰，且这一修饰在人和小鼠中高度保守。值得注意的是，该泛素化修饰不会介导LAG3的降解，反而对LAG3的功能具有关键作用。 另外，FGL1作为新发现的LAG3潜在配体，其是否为LAG3功能性配体（其结合是否可以激活LAG3功能）备受争议。该研究发现，膜结合型FGL1可以作为功能性配体触发LAG3的泛素化修饰并激活其抑制功能；相反，游离状态FGL1蛋白无法激活LAG3的泛素化。这一发现解答了领域长期争议的问题。 研究者进一步采用多种蛋白邻近标记技术，成功鉴定出Cbl蛋白家族（c-Cbl和Cbl-b）为介导LAG3泛素化的关键E3泛素连接酶。利用基因敲除技术，团队证明c-Cbl与Cbl-b具有功能冗余性，共同调控LAG3的泛素化修饰及其抑制功能。 为阐明泛素化修饰调控LAG3功能的机制，研究者对其近膜端序列进行分析，发现一个进化保守的碱性残基富集序列（basic residue-rich sequence, BRS）基序。该BRS正电基序位于介导LAG3抑制功能的关键信号元件——FSALE基序上游。后续实验证实，LAG3与其他免疫受体（如CD3ε、IgG、CD28、PD-L1和IL-7R）类似，其近膜的BRS基序会与细胞膜中的酸性磷脂相互作用，从而将关键信号元件FSALE埋藏在细胞内膜中，隔离信号转导。 当配体激活LAG3后，多泛素化修饰可破坏BRS基序与膜磷脂的结合，促使LAG3胞内信号域从细胞膜中释放，进而传递抑制性信号，最终抑制T细胞功能及抗肿瘤免疫应答。这种泛素化介导的"埋藏-释放"动态调控机制代表了一种全新的受体活化模式。研究团队进一步在MC38，B16等肿瘤模型中，证明了LAG3泛素化在抑制抗肿瘤免疫应答中的关键作用。 基于上述LAG3激活机制的发现，研究团队进一步开发了其在临床转化中的三个重要应用： 1.LAG3功能评估的分子指示物：目前已有20余种LAG3药物正在开发中，包括用于肿瘤免疫治疗的阻断抗体和用于自身免疫及炎症性疾病的激动剂。然而，目前尚缺乏直接评估这些药物对LAG3信号通路影响的方法。研究团队发现，LAG3的泛素化修饰可作为其信号活性的分子指示物。在对市场上七种LAG3阻断抗体的研究中，发现这些抗体增强IL-2产生的能力与其抑制LAG3泛素化的程度呈显著正相关（r2 = 0.79，P = 0.0013）。这表明LAG3泛素化可作为开发LAG3靶向药物的功能性指示物。 2.肿瘤患者T细胞耗竭指标：前人研究报道，LAG3的表达可以诱导TOX的表达并促进T细胞功能耗竭。临床数据分析进一步证实，功能活化的LAG3通路（LAG3+和Cbl+共表达）可进一步诱导TOX表达并促发T细胞耗竭，与患者不良预后显著相关。 3.LAG3疗效预测的生物标志物：研究团队开发了预测LAG3靶向治疗疗效的新型生物标志物。研究证实，联合检测LAG3和Cbl表达的功能性生物标志物（LAG3+Cbl+, Functionality Biomarker）较传统的单一LAG3表达生物标志物（Expression Biomarker）具有显著优势：在临床研究中，功能性生物标志物能够准确区分治疗获益人群，其表达水平在获益组较非获益组升高51.7倍（p = 0.0379）；相比之下，传统表达生物标志物仅显示6.5倍差异且无统计学意义。 综上所述，该研究首次阐明LAG3受体激活的关键机制：配体结合诱导Cbl泛素连接酶介导的非K48链连接多聚泛素化修饰，该修饰不引发LAG3降解，而是作为分子开关通过构象变化启动其免疫抑制功能。更重要的是开发了可预测LAG3治疗效果的新型生物标志物，为肿瘤免疫的精准治疗提供了新策略。 关于同写意  同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十一年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。 尊享多重企业/机构会员特权  ● 分享庞大新药生态圈资源库； ● 同写意活动优享折扣； ● 会员专属坐席及专家交流机会； ● 同写意活动优先赞助权； ● 机构品牌活动策划与全方位推广； ● 秘书处一对一贴心服务。 入会请联系同写意秘书处  同写意创新链盟机构  （上下滑动查看更多） 三启生物 | 国通新药 | 通瑞生物 | 科济药业丨立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 | 朗信生物 | 亦笙科技 | 中健云康 | 九州通 | 劲帆医药 | 沙砾生物 | 裕策生物 | 同立海源 | 药明生基 | 奥浦迈 | 原启生物 | 百力司康 | 宁丹新药 | 上海细胞治疗集团 | 滨会生物 | FTA | 派真生物 | 希济生物 | 优睿赛思 | 血霁生物 | 优睿生物 | 邦耀生物 | 华大基因 | 银诺生物 | 百林科医药 | 纳微科技 | 可瑞生物 | 夏尔巴生物 | 金斯瑞蓬勃生物 | 健元医药 | 星眸生物 | 格兰科医药 | 莱羡科学仪器 | 明度智云 | 玮驰仪器 | 康源久远 | 易慕峰 | 茂行生物 | 济民可信 | 欣协生物 | 泰楚生物 | 泰澧生物 | 谱新生物 | 思鹏生物 | 领诺医药 | 宜明生物 | 爱科瑞思 | 阿思科力 | 博格隆生物 | 百吉生物  | 迈邦生物 | 多宁生物 | 万邦医药 | ASCT | 为度生物 | 比邻星创投 | 赛桥生物 | 吉美瑞生 | 荣泽生物 | 科金生物 |  汉超医药 | 康日百奥 | 汉腾生物 | 力品药业 | 安必生 | 博瑞策生物 | 中盛溯源 | 深研生物 | 东方略 | 赛赋医药 | 克睿基因 | 安润医药 | 镁伽科技 | 科锐迈德 | 和元生物 | 申基生物 |楷拓生物| 森松生命科技 | 凯理斯 | 尚德药缘 |  晟国医药 | 健新原力 | 纽福斯 | 华东医药 | 士泽生物 | 影研医疗科技 | 新格元生物 | 依生生物 | 腾迈医药 | 汉欣医药 | 恒驭生物 | 盛诺基 | 序祯达生物 | 乐纯生物 | 速石科技 | 耀海生物 | 新合生物 | 华龛生物 | 恺佧生物 | 成都凡微析 | 正帆科技 | 大橡科技 | 博雅辑因 | 因美纳 | 博雅控股集团 | 近岸蛋白 | 依科赛生物 | 利穗科技 | 东南科仪 | 倍谙基 | 辉诺医药 | 圣诺制药 | 埃格林医药 | 科镁信 | 爱思益普 | 复星医药 | 齐鲁制药 | 捷思英达丨荣昌生物丨泽璟制药丨奕安济世丨礼新医药丨维立志博丨派格生物丨赛生药业丨呈源生物丨启德医药丨双运生物丨宝船生物丨曙方医药丨澳斯康生物丨普莱医药丨维健医药丨海昶生物丨征祥医药丨智核生物丨望石智慧丨博生吉医药丨南京诺丹丨四星玻璃丨艾米能斯丨霁因生物丨普瑞康生物丨映恩生物丨康哲生物丨霍德生物丨海慈药业丨沃生生物丨睿健医药丨矩阵元丨斯微生物丨则正医药丨预立创投丨东立创新丨博安生物丨伟德杰生物丨星奕昂生物丨耀乘健康科技丨琅钰集团丨康德弘翼 | 原力生命科学丨上海科洲丨特瑞思丨药源丨健艾仕生物丨冠科美博丨微境生物丨天境生物丨合源生物丨泛生子丨创胜集团丨加科思药业丨丹诺医药丨凌科药业丨偶领生物丨凯斯艾生物丨成都圣诺丨松禾资本丨清普生物丨和其瑞丨开拓药业丨科兴制药丨玉森新药丨水木未来丨分享投资丨植德律所丨奥来恩丨乐明药业丨东曜药业丨君圣泰丨海创药业丨天汇资本丨再鼎医药丨济煜医药丨百英生物丨基石药业丨君实生物丨Sirnaomics,Inc.丨亦诺微丨博腾股份丨思路迪诊断丨艾博生物丨普瑞金生物丨未知君生物丨尚健生物丨阿诺医药丨有临医药丨赛业生物丨睿智医药丨博济医药丨晶泰科技丨药明康德丨创志科技丨奥星集团丨苏雅医药丨科贝源丨合全药业丨以岭药业丨科睿唯安丨DRG丨博瑞医药丨丽珠医药丨信立泰药业丨步长制药丨华素制药丨众生药业丨上海医药丨高博医疗集团丨药渡丨君联资本丨集萃药康丨诺思格丨精鼎医药丨百利药业丨Pfizer CentreOne丨默克中国创新中心丨奥来恩丨瑞博生物丨新通药物丨广东中润丨医普科诺丨诺唯赞丨康利华丨国信医药丨昆翎丨博纳西亚丨缔脉丨一品红丨和泽医药丨博志研新丨凯莱英医药丨汉佛莱丨英派药业丨京卫制药丨海思科药业丨宏韧医药丨开心生活科技丨哈三联丨Premier Research丨宣泰医药丨先声药业丨海金格丨普瑞盛医药丨Informa丨科特勒丨谋思医药丨HLT丨莱佛士丨辉瑞丨科林利康丨冠科生物丨科文斯丨卫信康丨龙沙（Lonza）丨美迪西丨阳光诺和丨润东医药丨勃林格殷格翰（中国）丨艾苏莱生物丨领晟医疗丨驯鹿医疗丨燃石医学丨中肽生化丨鸿运华宁丨泰格医药丨易迪希丨希麦迪丨百奥赛图丨迪纳利丨青云瑞晶丨鼎丰生科资本丨中源协和丨维亚生物丨青松医药丨中科谱研丨长风药业丨艾欣达伟丨鼎康生物丨中晟全肽丨海步医药丨勤浩医药丨奥萨医药丨太美医疗科技丨生特瑞丨东富龙丨Cytiva丨优辰实验室丨苏桥生物丨君达合创丨澎立生物丨南京澳健丨南京科默丨东阳光丨亚盛医药丨杰克森实验室丨上海科州丨三优生物丨三迭纪丨泰诺麦博丨Cell Signaling Technology丨PPC佳生丨澳斯康丨先为达丨智享生物丨锐得麦丨宜明昂科丨明济生物丨英百瑞丨六合宁远丨天津天诚丨百拓生物丨星药科技丨亓上生物丨真实生物丨引光医药丨方达医药丨高博医疗集团丨赞荣医药丨国投创新丨药明生物丨康哲药业丨高特佳投资丨普瑞基准丨臻格生物丨微谱医药丨和玉资本 | 倚锋资本

2025年3月17日，上海科技大学/中国科学院大学的研究团队在期刊《Cell》上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究论文。 2025年3月17日，上海科技大学/中国科学院大学的研究团队在期刊《Cell》上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究论文。 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00199-0 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00199-0 本文揭示了LAG3泛素化在调节其抑制功能中的关键作用，并提出了LAG3信号转导的整合模型，为基于LAG3的免疫治疗提供了新的机制见解和潜在的治疗策略。 本文揭示了LAG3泛素化在调节其抑制功能中的关键作用，并提出了LAG3信号转导的整合模型，为基于LAG3的免疫治疗提供了新的机制见解和潜在的治疗策略。 01 01 研究背景 研究背景 尽管LAG3具有临床前景，但人们对LAG3检查点功能的机理认识仍然有限，而且存在争议。首先，最近发现FGL1是LAG3的潜在配体，它在体外与LAG3结合，并在删除后促进T细胞抗肿瘤反应。其次，与其他免疫检查点受体不同，LAG3的胞浆尾部缺乏基于酪氨酸的抑制基团，而是含有几个进化保守区域，包括从胞浆尾部N端到C端的FSALE、KIEELE和EP基团。第三，虽然免疫受体活化通常表现出可识别的生化标志，如TCR活化时CD3磷酸化，但缺乏评估LAG3信号传导的直接读数是LAG3研究的一个瓶颈。总体而言，LAG3的抑制功能是如何在配体参与时触发的仍不清楚。 尽管LAG3具有临床前景，但人们对LAG3检查点功能的机理认识仍然有限，而且存在争议。首先，最近发现FGL1是LAG3的潜在配体，它在体外与LAG3结合，并在删除后促进T细胞抗肿瘤反应。其次，与其他免疫检查点受体不同，LAG3的胞浆尾部缺乏基于酪氨酸的抑制基团，而是含有几个进化保守区域，包括从胞浆尾部N端到C端的FSALE、KIEELE和EP基团。第三，虽然免疫受体活化通常表现出可识别的生化标志，如TCR活化时CD3磷酸化，但缺乏评估LAG3信号传导的直接读数是LAG3研究的一个瓶颈。总体而言，LAG3的抑制功能是如何在配体参与时触发的仍不清楚。 图形摘要 图形摘要 02 02 PLGA/Ags诱导的长期保护作用 PLGA/Ags诱导的长期保护作用 与WT小鼠相比，LAG3KR和LAG3KO小鼠的肿瘤进展明显较慢，生存率也有所提高。TME分析显示，与WT小鼠相比，LAG3KR和LAG3KO小鼠的肿瘤浸润T细胞都有所增加，而其他免疫细胞则保持不变。此外，与WT小鼠相比，LAG3+KR和LAG3KO小鼠产生IFN-γ的CD8 T细胞比例显著增加。这些发现共同表明，LAG3泛素化对LAG3介导的体内抗肿瘤免疫抑制作用至关重要。 与WT小鼠相比，LAG3KR和LAG3KO小鼠的肿瘤进展明显较慢，生存率也有所提高。TME分析显示，与WT小鼠相比，LAG3KR和LAG3KO小鼠的肿瘤浸润T细胞都有所增加，而其他免疫细胞则保持不变。此外，与WT小鼠相比，LAG3+KR和LAG3KO小鼠产生IFN-γ的CD8 T细胞比例显著增加。这些发现共同表明， LAG3泛素化对LAG3介导的体内抗肿瘤免疫抑制作用至关重要。 LAG3泛素化在LAG3介导的抗肿瘤免疫抑制中的关键作用。 LAG3泛素化在LAG3介导的抗肿瘤免疫抑制中的关键作用。 03 03 总结 总结 1. LAG3的泛素化机制：研究发现，配体结合后LAG3的泛素化（非K48连接的多泛素化）不是作为负反馈机制促进降解，而是正向调节LAG3的抑制功能。这种泛素化通过中断LAG3信号转导尾部与细胞膜的结合，释放其抑制功能。 1. LAG3的泛素化机制： 研究发现，配体结合后LAG3的泛素化（非K48连接的多泛素化）不是作为负反馈机制促进降解，而是正向调节LAG3的抑制功能。这种泛素化通过中断LAG3信号转导尾部与细胞膜的结合，释放其抑制功能。 2. LAG3在T细胞功能中的作用：LAG3即使在无配体的情况下也能通过EP基序抑制T细胞功能（强直性信号传导）。配体结合后，LAG3的抑制功能显著增强，主要通过FSALE基序的释放实现。 2. LAG3在T细胞功能中的作用： LAG3即使在无配体的情况下也能通过EP基序抑制T细胞功能（强直性信号传导）。配体结合后，LAG3的抑制功能显著增强，主要通过FSALE基序的释放实现。 3. LAG3泛素化的临床意义：LAG3泛素化在肿瘤微环境（TME）中活跃发生，并且是LAG3阻断治疗的有效靶点。LAG3/Cbl共表达可作为预后因素和预测生物标志物，帮助识别对LAG3阻断治疗反应良好的患者。 3. LAG3泛素化的临床意义： LAG3泛素化在肿瘤微环境（TME）中活跃发生，并且是LAG3阻断治疗的有效靶点。LAG3/Cbl共表达可作为预后因素和预测生物标志物，帮助识别对LAG3阻断治疗反应良好的患者。 4. 治疗潜力：研究揭示了LAG3泛素化在调节T细胞抗肿瘤免疫中的关键作用，为开发基于LAG3的检查点疗法和联合免疫疗法提供了新的方向。 4. 治疗潜力： 研究揭示了LAG3泛素化在调节T细胞抗肿瘤免疫中的关键作用，为开发基于LAG3的检查点疗法和联合免疫疗法提供了新的方向。 参考资料： 参考资料： 1.Andrews, L.P. ∙ Marciscano, A.E. ∙ Drake, C.G. ... 1.Andrews, L.P. ∙ Marciscano, A.E. ∙ Drake, C.G. ... LAG3 (CD223) as a cancer immunotherapy target LAG3 (CD223) as a cancer immunotherapy target Immunol. Rev. 2017; 276:80-96 Immunol. Rev. 2017; 276:80-96 2.Triebel, F. ∙ Jitsukawa, S. ∙ Baixeras, E. ... 2.Triebel, F. ∙ Jitsukawa, S. ∙ Baixeras, E. ... LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4 LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4 J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405 J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405

摘要：近年来，癌症治疗领域迎来了免疫治疗的革命性突破。免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）通过阻断T细胞表面的抑制性受体（如PD1、CTLA4等），显著改善了多种晚期癌症患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。2022年，FDA批准了首个靶向淋巴细胞激活基因3（Lymphocyte Activation Gene 3, LAG3）的单克隆抗体relatlimab联合PD1抑制剂nivolumab（商品名Opdualag）用于晚期黑色素瘤的治疗，标志着LAG3正式跻身核心免疫治疗靶点行列。本文将从LAG3的分子机制、临床前研究、临床试验进展及未来挑战等方面展开深度解析，为读者呈现这一领域的最新全景。 一、LAG3的分子结构与功能机制1. LAG3的分子特征 LAG3（CD223）是一种Ⅰ型跨膜蛋白，主要表达于活化的T细胞、B细胞和自然杀伤（NK）细胞表面。其结构包含四个Ig样胞外结构域（D1-D4）、连接肽（Connecting Peptide, CP）、跨膜区及胞内结构域（图1）。 D1结构域：负责与主要配体MHC II类分子（MHCII）结合，亲和力是CD4的1000倍。 D2结构域：介导LAG3同源二聚化，对抑制性信号传导至关重要。 胞内结构域：包含三个保守基序（FxCL、KIEELE和EP基序），其中EP基序通过降低局部pH值，促使Zn²⁺解离，进而抑制LCK激酶与CD4/CD8共受体的结合，阻断T细胞受体（TCR）下游信号传导。 图1. LAG3的分子结构及其功能域。D1-D4为胞外结构域，EP基序参与抑制性信号传导。2. LAG3的配体与信号通路 LAG3通过多种配体介导免疫抑制功能（图2）： MHCII：经典配体，结合后抑制CD4⁺ T细胞活化，并竞争性阻断CD4与MHCII的相互作用。 FGL1（纤维蛋白原样蛋白1）：在肝癌、非小细胞肺癌（NSCLC）等肿瘤中高表达，与LAG3结合后削弱T细胞抗肿瘤功能。 TCR-CD3复合物：LAG3可直接与TCR-CD3结合，抑制免疫突触形成，阻断T细胞激活。 其他潜在配体：如LSECtin和galectin-3，但其临床相关性仍需验证。 图2. LAG3通过结合MHCII、FGL1等配体抑制T细胞功能，并可通过ADAM蛋白酶剪切生成可溶性LAG3（sLAG3）。3. LAG3的生物学功能 LAG3的核心作用是维持免疫耐受，防止自身免疫反应。然而在肿瘤微环境中： 促进T细胞耗竭：慢性抗原刺激下，LAG3与PD1、CTLA4等共表达，导致T细胞增殖能力下降、效应分子（如IFNγ、颗粒酶B）分泌减少。 调控Treg功能：LAG3⁺调节性T细胞（Treg）抑制效应T细胞活性，促进肿瘤免疫逃逸。 介导治疗抵抗：可溶性FGL1（sFGL1）和sLAG3与PD1抑制剂耐药相关。二、LAG3靶向治疗的临床前突破1. LAG3/PD1协同阻断机制 临床前研究揭示了LAG3与PD1的协同抑制效应： 双重信号抑制：LAG3通过EP基序干扰TCR信号，而PD1通过SHP-2磷酸酶抑制PI3K-AKT通路，两者共同导致T细胞耗竭。 转录调控：LAG3维持耗竭相关转录因子TOX的表达，而联合阻断可恢复T细胞功能。 临床验证：在小鼠黑色素瘤模型中，抗LAG3（C9B7W）联合抗PD1使肿瘤消退率提升3倍。2. 新型抗体设计策略 为提高靶向效率，研究者开发了多种创新抗体： D2结构域靶向抗体：如C9B7W，通过破坏LAG3二聚化增强抗肿瘤活性。 非竞争性表位抗体：部分抗体结合D3结构域，避免与MHCII竞争结合。 双特异性抗体（BsAbs）：同时靶向LAG3与PD1/CTLA4/TIGIT等，精准作用于共表达IRs的耗竭T细胞（Tex）。三、LAG3靶向治疗的临床进展1. 单抗联合疗法：从黑色素瘤到实体瘤 Opdualag（relatlimab + nivolumab）的获批标志着LAG3治疗的里程碑： RELATIVITY-047试验：中位PFS从4.6个月提升至10.1个月（HR=0.75），且安全性优于PD1+CTLA4组合（表1）。 剂量优化探索：Regeneron的flanlimab（1600 mg）联合cemiplimab（350 mg）在Ⅰ期试验中实现61.2%的客观缓解率（ORR），但肾上腺功能不全发生率较高（12%）。 表1. 靶向LAG3的单克隆抗体临床试验（截至2024年8月） 2. 双特异性抗体：精准打击与安全性平衡 双抗通过“一箭双雕”策略展现独特优势： Tebotelimab（LAG3×PD1）：在HER2阳性胃癌中联合Margetuximab，ORR达19.4%，且毒性可控。 Tobemstomig（LAG3×PD1）：优先结合PD1⁺LAG3⁺ TILs，在晚期实体瘤中ORR为17.1%。 XmAb22841（LAG3×CTLA4）：联合PD1×ICOS双抗，irAEs发生率仅20-24%。 表2. 靶向LAG3的双特异性抗体临床试验（截至2024年8月） 3. 新型递送策略与联合治疗 细胞间桥接双抗：如FS118（LAG3×PDL1）通过同时结合肿瘤细胞PDL1和T细胞LAG3，增强局部T细胞激活。 放疗/化疗协同：铂类化疗可诱导新抗原释放，与LAG3抑制剂联用正在NSCLC等肿瘤中评估。四、挑战与未来方向1. 生物标志物探索 LAG3⁺ TILs：肿瘤内LAG3⁺细胞≥1%可能预示PD1抑制剂耐药，但单独预测价值有限。 sFGL1与sLAG3：血浆sFGL1水平与PD1耐药相关，sLAG3的预后意义因癌种而异。 MHCII表达：黑色素瘤中MHCII⁺肿瘤与更好预后相关，提示微环境异质性。2. 未解之谜与研究方向 机制层面：LAG3/PD1协同阻断如何重塑T细胞代谢与表观遗传？CD4⁺ T细胞的作用是否被低估？ 临床层面：LAG3单药高剂量（如flanlimab 1600 mg）是否有效？最佳联合靶点（TIM3、TIGIT或VEGF）如何选择？ 技术层面：能否开发靶向D2结构域的人源化抗体？三特异性抗体（如PDL1/TIGIT/LAG3）是否更具优势？五、结语 LAG3靶向治疗的成功不仅是免疫检查点抑制剂领域的又一里程碑，更揭示了多靶点协同调控T细胞耗竭的深层机制。随着双抗、联合策略及生物标志物的持续突破，未来LAG3有望在更多癌种中改写治疗格局。然而，对其分子机制的深入解析、治疗方案的精准优化，仍是实现“治愈”愿景的关键。正如《Trends in Cancer》综述所言：“我们刚刚揭开LAG3冰山一角，更大的惊喜或许还在深海之下。” 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。