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导读：SIN3-HDAC(组蛋白去乙酰化酶)复合物在促进局部组蛋白去乙酰化以调节染色质可及性和基因表达方面具有重要作用。针对不同的染色质区域，有两种主要类型的SIN3 / HDAC复合物（称为SIN3L和SIN3S）。近日，西湖大学施一公团队占谢超及王程程在《Cell Discovery》期刊上发表了一篇题为“Two assembly modes for SIN3 histone deacetylase complexes”的研究论文，该研究揭示了SIN3组蛋白去乙酰化酶复合物的两种组装模式。https://www.nature.com/articles/s41421-023-00539-x研究背景 01 在SIN3L的结构中，每个Sin3亚型（Pst1和Pst3）与一个组蛋白去乙酰化酶Clr6和一个含WD40的蛋白质Prw1相互作用，形成两个裂片。这两个瓣分别由来自Sds3/Dep1和Rxt2/Png2的两个垂直线圈域桥接。在SIN3S的结构中，只有一个叶瓣由另一个Sin3亚型Pst2组织的裂片;每个 Cph1 和 Cph2 都与 Eaf3 分子结合，为组蛋白识别和结合提供两个模块。值得注意的是，SIN3L中的Pst1叶和SIN3S中的Pst2叶具有相似的构象，其脱乙酰酶活性位点暴露在空间中; 然而，SIN3L中的Pst3瓣处于致密状态，其活动中心埋在内部并被阻塞。研究发现 02 本工作确定了S. pombe的SIN3L和SIN3S配合物的原子结构，揭示了SIN3 / HDAC配合物的两种代表性组织机制。结合结构分析和以前的报告，研究人员发现SIN3L和SIN3S的不同组装模式有助于HDAC靶向不同的染色质区域。来自Pst3-Flag菌株的内源性纯化的SIN3L样品含有一组DNA结合蛋白，包括铁感应转录阻遏因子Fep1、起始对照蛋白Cdc10、细胞分裂周期相关蛋白Res1/2、前mRNA加工因子Prp39和其他转录因子（包括Atf1、Nrm1、P14E8.02等），这些因子在Pst2-Flag菌株的SIN3S样品中不存在。在SIN3L复合物中，Pst1/3的PAH1/2结构域被认为与转录因子相互作用。此外，SIN3L复合物还为染色质识别提供了其他结构域，例如Png2的PHD。据报道，酵母 SIN3S 复合物可识别 H3K36me3 标记物并在基因编码区发挥作用，以抑制反义转录并保护免受基因毒性试剂的侵害。Pst2的PAH1/2结构域与Pst1/3不同，与Cph1和Cph2相互作用，将HB1和HB2连接到Pst2瓣。在SIN3S的结构中，研究人员发现HB1和HB2采用不同的取向。HB2中的Cph2_PHD1与活性位点相邻;而HB1中的Cph1_PHD与活性位点之间的距离长度高达80 Å。研究人员意识到酿酒酵母SIN3S（也称为Rpd3S）复合物优先结合二核小体。因此，研究人员假设SIN3S复合物的HB1和HB2可能为相邻的核小体提供两个结合位点。但它需要进一步的研究来证实。此外，之前表明I类HDAC复合物（包括SIN3，NuRD，SMART，CoREST，MiDAC等）需要两种脱乙酰酶。并且发现两个HDAC分子在人类NuRD亚复合物的结构中对称和MiDAC亚复合体。在这项研究中表明，SIN3L复合物包含两个不对称脱乙酰酶活性位点，而SIN3S复合物只有一个。这些发现为I类HDAC复合物的多样化和复杂的分子机制提供了新的思路。另外，基于序列守恒分析，研究人员将人类癌症突变数据库中的不变残基子集映射到SIN3L / SIN3S模型。S.pombe SIN3L和SIN3复合物的结构测定研究意义 03 简而言之，本研究工作揭示了SIN3 / HDAC复合物实现特异性靶向的两种经典组织机制，并为研究组蛋白去乙酰化酶复合物提供了框架。参考资料：https://www.nature.com/articles/s41421-023-00539-x

导读：目前，抛开传统手术、辅助性干扰因素、常规化疗和靶向治疗等治疗手段之外，免疫治疗已成为恶性黑色素瘤最主要的药物治疗手段，但仍存在耐药、临床应答率不足、免疫不良反应等问题，探究和阐明中国黑素瘤患者的发病和免疫治疗抵抗的新机制，开发筛选免疫治疗高效策略、提高患者应答率的新治疗方法迫在眉睫。针对上述问题，中南大学湘雅医院陈翔、刘洪等研究团队开展了一系列研究。系列成果率先揭示了肿瘤免疫治疗不应答及肿瘤免疫联合治疗的新机制，建立了评分模型预测肿瘤病人免疫治疗疗效，研发出的新型埃米银免疫治疗佐剂和一种原位纳米疫苗均可增强了肿瘤免疫活性，抑制黑素瘤细胞的生长，且毒副作用较低，这一系列研究成果有望为肿瘤患者诊疗提供全新的诊疗策略。系列一 01 研究团队在期刊《Journal of Colloid and Interface Science》发表论文“Ag nanoparticles enhance immune checkpoint blockade efficacy by promoting of immune surveillance in melanoma”，结果表明 S-AgNPs 可能是免疫治疗的潜在佐剂，并为未来的工作提供了一种结合 S-AgNPs 和 PD-1 mAbs 的新型临床治疗策略。https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021979722002764研究人员成功地生产了一种微小的银颗粒，并通过用蔗糖 (S-AgNPs) 包覆它们来开发它们的成药性。新获得的S-AgNPs具有较好的水溶性和稳定性，具有抑制黑色素瘤增殖和促进抗肿瘤免疫的抗肿瘤能力。系列二 02 研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表题为“Multi-omics characterization and therapeutic liability of ferroptosis in melanoma“的论文，构建了一个铁死亡评分（FPS）模型来量化黑色素瘤患者的铁死亡状态，该模型基于从 FerrDB 4数据库中筛选的 32 个铁死亡相关基因（FRG），这些基因与患者预后相关并且可以准确区分患者状态。https://www.nature.com/articles/s41392-022-01067-y这一研究基于体积分析、单细胞分析、空间转录组分析和蛋白质组学分析，针对铁死亡对预后、TME 和多种疗法，尤其是黑色素瘤的免疫疗法的影响提供了全面的多组学理解。这些发现突出了作为单一药物或与其他靶向治疗和免疫疗法联合使用诱导铁死亡的癌症治疗的潜力。系列三 03 研究团队在期刊《Cellular & Molecular Immunology》发表论文“Sphingosine kinase 1 promotes tumor immune evasion by regulating the MTA3-PD-L1 axis”，揭示了 SPHK1 在通过调节 MTA3-PD-L1 轴介导的肿瘤逃逸中的新作用，将 SPHK1 和 MTA3 确定为评估 PD-1 mAb 治疗效果的预测因子，并为黑色素瘤患者的治疗提供了治疗可能性。https://www.nature.com/articles/s41423-022-00911-z该研究阐明了 SPHK1 的新兴功能，确定了通过 PD-L1 在恶性黑色素瘤中的转录调控建立的 SPHK1 介导的免疫抑制，并证明了 PD-L1 表达的新机制。重要的是，SPHK1-MTA3 轴具有预测黑色素瘤患者对抗 PD-1 mAb 治疗的反应的潜力。系列四 04 研究团队在期刊《Research》发表论文“Photothermal Nano-Vaccine Promoting Antigen Presentation and Dendritic Cells Infiltration for Enhanced Immunotherapy of Melanoma via Transdermal Microneedles Delivery”，开发了一种光热纳米疫苗，以同时促进肿瘤抗原呈递和 DCs 浸润以增强免疫治疗。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36157510/该纳米疫苗由多血清素 (PST) 核和单宁酸 (TA)/Mn 2+配位基金属有机骨架 (MOF) 壳组成β-连环蛋白沉默脱氧核糖核酸酶负载，进一步整合到溶解微针中，以允许在黑色素瘤皮肤上进行无创和透皮给药。纳米疫苗可以在微针插入后迅速穿透皮肤并发挥协同放大的光热效应以诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。MOF 壳随后解离并释放 Mn 2+作为辅助因子以自激活 DNAzyme for β-连环蛋白抑制，进而导致持续的 CCL4 排泄，以促进 DC 浸润到肿瘤中。同时，释放的 PST 核心可以有效地捕获和促进肿瘤抗原呈递给 DC。结果，无需任何额外治疗即可对原发性和远端肿瘤实现有效的抗肿瘤功效，这表明这种纳米疫苗在黑色素瘤的按需个性化免疫治疗中具有巨大的前景。系列五 05 研究团队在期刊《Chemical Engineering Journal》发表题为“Photothermal nanobomb blocking metabolic adenosine-A2AR potentiates infiltration and activity of T cells for robust antitumor immunotherapy”的研究论文，开发了一种新型光热阻断 A2AR 的黑磷纳米弹。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35930727/该研究研制了一种免疫刺激剂黑磷纳米弹Apt@SCH@BPs。通过光热和腺苷-A2AR阻断的协同作用，A可以减弱肿瘤基质，促进DCs成熟，抑制Tregs活性，进一步增强T细胞的过滤和细胞毒性，增强强大的抗肿瘤免疫力，有效抑制肿瘤生长。系列六 06 研究团队在期刊《Nature Communications》发表论文“Multi-omics characterization of autophagy-related molecular features for therapeutic targeting of autophagy”，提供了与肿瘤自噬相关的分子改变的全面前景，并强调了利用多组学分析来利用自噬诱导的多种药物敏感性的机会。https://www.nature.com/articles/s41467-022-33946-x#Abs1在这项研究中，研究人员建立了一个自噬特征来估计肿瘤自噬状态。然后，将来自癌症基因组图谱的 33 种癌症类型的大约 10,000 个肿瘤样本分类为自噬得分高和自噬得分低的组。表征了多维分子特征与肿瘤自噬之间的关联，并进一步分析了自噬状态对药物反应的影响。与传统观点认为，自噬的诱导是癌症治疗过程中的关键耐药机制，结果表明，自噬诱导也可能使癌细胞对抗癌药物敏感，研究人员进一步在体外和体内实验验证了几种抗癌药物的这种现象，并揭示自噬诱导剂可能通过下调依托泊苷的表达水平使肿瘤细胞对依托泊苷敏感。参考资料：https://news.csu.edu.cn/info/1004/154395.htmhttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021979722002764https://www.nature.com/articles/s41392-022-01067-yhttps://www.nature.com/articles/s41423-022-00911-zhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36157510/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35930727/https://www.nature.com/articles/s41467-022-33946-x#Abs1

疼痛是一种非常不愉快的体验。好在受伤后的急性疼痛通常是短暂的。然而，那种迟迟无法缓解的疼痛，或持续的刺激神经，则会导致中枢神经系统机制受损，并促成慢性疼痛综合征，从而让患者饱受折磨。到目前为止，能缓解疼痛的药物多带有各种副作用。因此，迫切需要有效的镇痛疗法。大量文献表明，就疼痛频率、严重程度和持续时间而言，女性比男性更容易受到疼痛的影响。尽管男性和女性在生理疼痛敏感性方面存在一致的差异，但其潜在机制仍是未知的。近日，发表在《Brain, Behavior, and Immunity》上的一项研究中，来自爱尔兰科克大学领导的研究团队首次揭示了健康个体基线肠道微生物组组成、性别和躯体疼痛之间的关系。该研究为识别新的躯体疼痛生物标志物和开发针对疼痛的性别特异性疗法奠定了基础。外周神经系统（PNS）在感知感觉变化并将其传递给大脑的过程中调节疼痛感觉通路。中枢神经系统处理这些信息并允许疼痛感知。此前，已有研究人员观察到肠道菌群在疼痛调节通路中发挥了关键作用。为调查了肠道菌群的多样性及其与电疼痛敏感性的关系，研究人员招募了18-35岁之间的15名健康男性参与者和16名健康女性参与者（其中9人正在使用激素避孕药具）。所有女性月经周期正常，并且在过去三个月内未使用精神类药物、没有接受激素治疗（避孕药除外），没有肠道、神经系统疾病或糖尿病，以及没有在检测前24小时服用止痛药。参与者在实验前一天被告知避免剧烈运动和饮酒，并按时睡觉。研究人员在检查时收集了他们的唾液和粪便样本，包括睡醒后一小时内采集的唾液样本和在测试前24小时内收集的粪便样本。临床医生评估了参与者经皮恒定电流刺激的痛觉阈值（PST），并在以每次手动增加5mA（最高100mA）的刺激过程中记录他们的疼痛耐受阈值 (PTT) 和 PST。在神经生理学评估后，研究人员采集了参与者的静脉血样，量化可溶性分化簇12（sCD14）和脂多糖结合蛋白（LBP）水平，还测量了白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β、IL-8、干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平。此外，他们还提取了粪便DNA并分析了样本中的短链脂肪酸（SCFA）以及唾液样本中的皮质醇水平。研究人员发现，男性和女性之间的疼痛耐受阈值（PTT）或痛觉阈值（PST）没有明显差异，包括那些使用激素避孕药的女性。但当根据避孕药具使用情况分层时，在卵泡早期（EF）和黄体中期（ML，排卵后的5-8天）阶段，避孕药具使用者和非使用者的PTT与PST比值都显著较低。尽管如此，在整个月经周期阶段，所有女性的PTT/PST比值都显著降低。接下来，研究人员确定了分类菌群的相对丰度。在男性和女性之间（无论是否使用避孕药具）以及月经周期各阶段，菌群α或β多样指数没有差异。值得注意的是，在避孕药具使用者和月经正常女性的月经周期中，研究人员分别观察到10个和5个分类菌群存在显著差异。具体而言，避孕药具的使用与卵泡后期（LF）阶段Erysipelatoclostridium菌属细菌的相对丰度增加有关，但与SCFA无关；在LF和ML期间，避孕药具使用者的血浆脂多糖结合蛋白（LBP）水平高于男性和非避孕者，但sCD14水平没有差异。此外，血浆IFN-γ、IL-8和TNF-α浓度也没有观察到差异。随后，研究人员分析了肠道菌群与SCFA、LBP、sCD14的水平，以及促炎细胞因子和电疼痛阈值之间的关系，以调查与女性和男性其他参数相关的细菌属的相对丰度。结果显示，在男性中没有显著的相关性；但在女性的卵泡后期（LF）阶段，PTT和PST分别与巨球形菌（Megasphaera）和普氏菌属（Prevotella）的细菌丰度呈正相关关系。在Eggerthella属细菌和sCD14之间以及罗思氏菌属（Rothia）和TNF-α之间观察到显著的负相关性。在黄体中期（ML）阶段，研究人员观察到Anaerofustis菌与睡醒后30分钟内唾液皮质醇水平升高呈正相关；IL-8水平与毛螺菌科（Lachnospiraceae）UCG-005属细菌呈负相关。值得注意的是，SCFA、PST、PTT和一些炎症标志物在每个数据集中与女性显著相关。女性痛觉阈值（PST）与IL-8水平呈正相关。这些结果表明，健康成年女性在电刺激时的PTT与PST比值低于男性。此外，睡醒后的皮质醇水平、躯体疼痛阈值和避孕药与女性肠道内的特定细菌有关，而与男性无关。避孕药使用者肠道内的Erysipelatoclostridium细菌的相对丰度可能表明避孕药的使用刺激了这种细菌的生长。该研究还表明，激素避孕药的使用可能是通过激素依赖性机制而非通过增加肠道通透性来增加全身LBP水平。总之，这些数据证实了肠道菌群可能决定了两性疼痛感知的生理差异。该团队表示，进一步的研究将有助于阐明性别如何与宿主因素和肠道菌群相互作用，以及这些关系如何调节躯体疼痛敏感性。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2022.06.002