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*仅供医学专业人士阅读参考裸盖菇素对于大家来说已经不陌生了，它是致幻植物的起效成分，近年来在精神疾病的治疗方面展现出了很大的潜力，尤其是与心理支持或心理治疗联合使用时。这种“裸盖菇素与心理支持/治疗（PST）”联合疗法需要在专业医生的指导下进行，治疗前先接受心理教育，在给药阶段，给药过程通常持续数小时，患者以放松的休息姿态接受给药，并且需要戴上耳机和眼罩，集中注意力，待致幻作用大幅减轻或消失后，交由亲人朋友照护或在医疗环境中进行观察，后续再与医生就治疗体验、不良反应等问题进行讨论。裸盖菇素等致幻物质用于治疗精神疾病的机制已经有了一些解释，但尚未被完全挖掘，一些早期临床研究报告了裸盖菇素与PST在重度抑郁症、酒精和烟草使用障碍，以及危及生命的疾病相关的焦虑和抑郁中的治疗益处。在最近的《美国精神病学杂志》上，得克萨斯大学奥斯汀分校医学院的研究团队发表了一项系统性综述，对裸盖菇素与PST治疗精神疾病的临床研究证据进行了回顾。他们总结，目前最成熟的证据基础集中在重度抑郁症的治疗中，但也存在盲法不成功、样本量小、剂量和PST程序不固定等干扰因素，且目前对作用机制和治疗反应预测因子的了解十分有限。研究团队使用“裸盖菇素”作为关键词在PubMed中检索了1998年1月至2023年11月之间发表的论文，最终筛选出了21项开放标签试验或随机对照试验，发表了26篇论文报告了短期和/或长期主要临床结局。疗效方面，最有力的证据集中在重度抑郁症（MDD）中，包含3项随机对照试验，分别针对轻至中度MDD、中至重度MDD和难治性MDD，与非活性安慰剂、低剂量（1mg）裸盖菇素和活性安慰剂相比，单剂15-25mg的裸盖菇素与PST能够显著改善症状。其余还有一些设计不太严格的单臂研究。研究总结的部分MDD临床试验由设计不太严格的交叉或开放标签试验提供了有效性证据的还有癌症相关焦虑和抑郁，涉及的裸盖菇素剂量在20-30mg/70kg，相比低剂量或者是活性安慰剂有症状改善。其他至少有一项已发表的随机对照试验结果的适应证仅有酒精使用障碍，一项剂量递增临床试验显示，25mg/70kg，然后30或40mg/70kg的裸盖菇素与PST相比活性安慰剂在32周后，对减少每月重度饮酒天数占比更有效。这一结果与此前一项小型单臂试验的结果相一致。已经进行了单项早期单臂、开放标签试验的包括强迫症、烟草使用障碍、失志的长期艾滋病老年男性患者、神经性厌食症和难治性躯体变形障碍。研究总结的强迫症和烟草使用障碍等疾病的临床试验剂量方面，不同的临床试验的给药方案差异很大，主要差异来自于固定剂量和基于体重的剂量，21项试验中，11项选择了基于体重的剂量，范围为1mg/70kg至40mg/70kg，其余10项为固定剂量，范围为10mg至25mg。早期的试验绝大多数选择基于体重的剂量，而后期则为固定剂量。另外，迄今为止，给药次数对临床结果的影响也尚未得到严格测试，多次给药与单次给药相比的是否具有优越性仍然是一个悬而未决的问题。试验设计方面，在裸盖菇素与PST的试验中，受试者的盲法完整性评估和报告很少，并且不止一项试验提到，裸盖菇素和活性/非活性安慰剂给药后的状况对于受试者和医生来说都是很显而易见的，表明存在功能性揭盲，与之相关的是安慰剂的选择，无法模拟裸盖菇素是导致功能性揭盲的原因之一。另外一个通常不太被考虑的因素是预期效应。对治疗效果的预期在心理治疗中得到了最广泛的研究，在抗抑郁药物治疗中也以安慰剂效应的形式广为人知。在裸盖菇素与PST治疗中，广泛积极的媒体报道可能会产生治疗前预期效应，加上致幻体验本身对预期效应的潜在影响，都可能导致混杂效应，目前也缺少对此的标准化处理。安全性方面，首先，裸盖菇素和其他致幻物质对心血管系统会产生急性影响，提高心率、血压和体温，因此禁止用于合并心血管疾病的患者。根据实验和临床数据（黑色）的经典致幻药物的心血管影响以及需要调查的可能影响（蓝色）现有研究报告的常见急性不良事件包括短暂性高血压、疲劳、头痛、恶心/呕吐、身体不适、心理困扰、恐惧/焦虑、短暂性偏执意念、流泪、欣快感和视觉/知觉改变。不太常见但更令人担忧的不良事件包括偏执、躁狂或精神病症状持续超过典型的意识改变时间窗（5-6小时）。治疗反应预测方面，相关研究很少，集中在一些主观治疗体验上，有研究显示，产生更大程度的神秘体验（如统一感、神圣感、意识活动、积极情绪、时间和空间的超然感，以及无法言说的感受）与更显著的症状改善有关，但是这些关联在研究间并不一致，并且长期随访数据显示，主观治疗体验与长期临床改善之间不存在关联。除了这些部分外，综述还讨论了试验通常样本量较小、长期随访数据不足，以及PST的流程不统一等问题。针对这些问题，研究人员也提出了一些建议，如确定最佳剂量、评估预期治疗时间并改善盲法、增加样本量和人群多样性、寻找治疗反应的调节和预测因子、进行疗效比较试验，以及提供准确的医学教育并评估和控制致幻药物使用史等。在过去的25年中，裸盖菇素与PST用于治疗精神障碍的科学证据和公众兴趣激增。目前，此疗法尚未获得美国食品药品管理局（FDA）等权威机构的批准，这主要是由于已有的证据基础尚未充分发展到保证治疗的疗效与安全性。研究人员建议根据上述不足与建议继续进行研究，随着积累证据的质量不断提高，他们相信裸盖菇素与PST有朝一日能够被用作合法的精神障碍治疗。参考文献：[1] Fonzo GA, Wolfgang AS, Barksdale BR, et al. Psilocybin: From Psychiatric Pariah to Perceived Panacea. American Journal of Psychiatry. 2025; 182(1): 54-78. doi:10.1176/appi.ajp.20230682本文作者｜应雨妍

导读：SIN3-HDAC(组蛋白去乙酰化酶)复合物在促进局部组蛋白去乙酰化以调节染色质可及性和基因表达方面具有重要作用。针对不同的染色质区域，有两种主要类型的SIN3 / HDAC复合物（称为SIN3L和SIN3S）。近日，西湖大学施一公团队占谢超及王程程在《Cell Discovery》期刊上发表了一篇题为“Two assembly modes for SIN3 histone deacetylase complexes”的研究论文，该研究揭示了SIN3组蛋白去乙酰化酶复合物的两种组装模式。https://www.nature.com/articles/s41421-023-00539-x研究背景 01 在SIN3L的结构中，每个Sin3亚型（Pst1和Pst3）与一个组蛋白去乙酰化酶Clr6和一个含WD40的蛋白质Prw1相互作用，形成两个裂片。这两个瓣分别由来自Sds3/Dep1和Rxt2/Png2的两个垂直线圈域桥接。在SIN3S的结构中，只有一个叶瓣由另一个Sin3亚型Pst2组织的裂片;每个 Cph1 和 Cph2 都与 Eaf3 分子结合，为组蛋白识别和结合提供两个模块。值得注意的是，SIN3L中的Pst1叶和SIN3S中的Pst2叶具有相似的构象，其脱乙酰酶活性位点暴露在空间中; 然而，SIN3L中的Pst3瓣处于致密状态，其活动中心埋在内部并被阻塞。研究发现 02 本工作确定了S. pombe的SIN3L和SIN3S配合物的原子结构，揭示了SIN3 / HDAC配合物的两种代表性组织机制。结合结构分析和以前的报告，研究人员发现SIN3L和SIN3S的不同组装模式有助于HDAC靶向不同的染色质区域。来自Pst3-Flag菌株的内源性纯化的SIN3L样品含有一组DNA结合蛋白，包括铁感应转录阻遏因子Fep1、起始对照蛋白Cdc10、细胞分裂周期相关蛋白Res1/2、前mRNA加工因子Prp39和其他转录因子（包括Atf1、Nrm1、P14E8.02等），这些因子在Pst2-Flag菌株的SIN3S样品中不存在。在SIN3L复合物中，Pst1/3的PAH1/2结构域被认为与转录因子相互作用。此外，SIN3L复合物还为染色质识别提供了其他结构域，例如Png2的PHD。据报道，酵母 SIN3S 复合物可识别 H3K36me3 标记物并在基因编码区发挥作用，以抑制反义转录并保护免受基因毒性试剂的侵害。Pst2的PAH1/2结构域与Pst1/3不同，与Cph1和Cph2相互作用，将HB1和HB2连接到Pst2瓣。在SIN3S的结构中，研究人员发现HB1和HB2采用不同的取向。HB2中的Cph2_PHD1与活性位点相邻;而HB1中的Cph1_PHD与活性位点之间的距离长度高达80 Å。研究人员意识到酿酒酵母SIN3S（也称为Rpd3S）复合物优先结合二核小体。因此，研究人员假设SIN3S复合物的HB1和HB2可能为相邻的核小体提供两个结合位点。但它需要进一步的研究来证实。此外，之前表明I类HDAC复合物（包括SIN3，NuRD，SMART，CoREST，MiDAC等）需要两种脱乙酰酶。并且发现两个HDAC分子在人类NuRD亚复合物的结构中对称和MiDAC亚复合体。在这项研究中表明，SIN3L复合物包含两个不对称脱乙酰酶活性位点，而SIN3S复合物只有一个。这些发现为I类HDAC复合物的多样化和复杂的分子机制提供了新的思路。另外，基于序列守恒分析，研究人员将人类癌症突变数据库中的不变残基子集映射到SIN3L / SIN3S模型。S.pombe SIN3L和SIN3复合物的结构测定研究意义 03 简而言之，本研究工作揭示了SIN3 / HDAC复合物实现特异性靶向的两种经典组织机制，并为研究组蛋白去乙酰化酶复合物提供了框架。参考资料：https://www.nature.com/articles/s41421-023-00539-x

导读：目前，抛开传统手术、辅助性干扰因素、常规化疗和靶向治疗等治疗手段之外，免疫治疗已成为恶性黑色素瘤最主要的药物治疗手段，但仍存在耐药、临床应答率不足、免疫不良反应等问题，探究和阐明中国黑素瘤患者的发病和免疫治疗抵抗的新机制，开发筛选免疫治疗高效策略、提高患者应答率的新治疗方法迫在眉睫。针对上述问题，中南大学湘雅医院陈翔、刘洪等研究团队开展了一系列研究。系列成果率先揭示了肿瘤免疫治疗不应答及肿瘤免疫联合治疗的新机制，建立了评分模型预测肿瘤病人免疫治疗疗效，研发出的新型埃米银免疫治疗佐剂和一种原位纳米疫苗均可增强了肿瘤免疫活性，抑制黑素瘤细胞的生长，且毒副作用较低，这一系列研究成果有望为肿瘤患者诊疗提供全新的诊疗策略。系列一 01 研究团队在期刊《Journal of Colloid and Interface Science》发表论文“Ag nanoparticles enhance immune checkpoint blockade efficacy by promoting of immune surveillance in melanoma”，结果表明 S-AgNPs 可能是免疫治疗的潜在佐剂，并为未来的工作提供了一种结合 S-AgNPs 和 PD-1 mAbs 的新型临床治疗策略。https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021979722002764研究人员成功地生产了一种微小的银颗粒，并通过用蔗糖 (S-AgNPs) 包覆它们来开发它们的成药性。新获得的S-AgNPs具有较好的水溶性和稳定性，具有抑制黑色素瘤增殖和促进抗肿瘤免疫的抗肿瘤能力。系列二 02 研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表题为“Multi-omics characterization and therapeutic liability of ferroptosis in melanoma“的论文，构建了一个铁死亡评分（FPS）模型来量化黑色素瘤患者的铁死亡状态，该模型基于从 FerrDB 4数据库中筛选的 32 个铁死亡相关基因（FRG），这些基因与患者预后相关并且可以准确区分患者状态。https://www.nature.com/articles/s41392-022-01067-y这一研究基于体积分析、单细胞分析、空间转录组分析和蛋白质组学分析，针对铁死亡对预后、TME 和多种疗法，尤其是黑色素瘤的免疫疗法的影响提供了全面的多组学理解。这些发现突出了作为单一药物或与其他靶向治疗和免疫疗法联合使用诱导铁死亡的癌症治疗的潜力。系列三 03 研究团队在期刊《Cellular & Molecular Immunology》发表论文“Sphingosine kinase 1 promotes tumor immune evasion by regulating the MTA3-PD-L1 axis”，揭示了 SPHK1 在通过调节 MTA3-PD-L1 轴介导的肿瘤逃逸中的新作用，将 SPHK1 和 MTA3 确定为评估 PD-1 mAb 治疗效果的预测因子，并为黑色素瘤患者的治疗提供了治疗可能性。https://www.nature.com/articles/s41423-022-00911-z该研究阐明了 SPHK1 的新兴功能，确定了通过 PD-L1 在恶性黑色素瘤中的转录调控建立的 SPHK1 介导的免疫抑制，并证明了 PD-L1 表达的新机制。重要的是，SPHK1-MTA3 轴具有预测黑色素瘤患者对抗 PD-1 mAb 治疗的反应的潜力。系列四 04 研究团队在期刊《Research》发表论文“Photothermal Nano-Vaccine Promoting Antigen Presentation and Dendritic Cells Infiltration for Enhanced Immunotherapy of Melanoma via Transdermal Microneedles Delivery”，开发了一种光热纳米疫苗，以同时促进肿瘤抗原呈递和 DCs 浸润以增强免疫治疗。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36157510/该纳米疫苗由多血清素 (PST) 核和单宁酸 (TA)/Mn 2+配位基金属有机骨架 (MOF) 壳组成β-连环蛋白沉默脱氧核糖核酸酶负载，进一步整合到溶解微针中，以允许在黑色素瘤皮肤上进行无创和透皮给药。纳米疫苗可以在微针插入后迅速穿透皮肤并发挥协同放大的光热效应以诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。MOF 壳随后解离并释放 Mn 2+作为辅助因子以自激活 DNAzyme for β-连环蛋白抑制，进而导致持续的 CCL4 排泄，以促进 DC 浸润到肿瘤中。同时，释放的 PST 核心可以有效地捕获和促进肿瘤抗原呈递给 DC。结果，无需任何额外治疗即可对原发性和远端肿瘤实现有效的抗肿瘤功效，这表明这种纳米疫苗在黑色素瘤的按需个性化免疫治疗中具有巨大的前景。系列五 05 研究团队在期刊《Chemical Engineering Journal》发表题为“Photothermal nanobomb blocking metabolic adenosine-A2AR potentiates infiltration and activity of T cells for robust antitumor immunotherapy”的研究论文，开发了一种新型光热阻断 A2AR 的黑磷纳米弹。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35930727/该研究研制了一种免疫刺激剂黑磷纳米弹Apt@SCH@BPs。通过光热和腺苷-A2AR阻断的协同作用，A可以减弱肿瘤基质，促进DCs成熟，抑制Tregs活性，进一步增强T细胞的过滤和细胞毒性，增强强大的抗肿瘤免疫力，有效抑制肿瘤生长。系列六 06 研究团队在期刊《Nature Communications》发表论文“Multi-omics characterization of autophagy-related molecular features for therapeutic targeting of autophagy”，提供了与肿瘤自噬相关的分子改变的全面前景，并强调了利用多组学分析来利用自噬诱导的多种药物敏感性的机会。https://www.nature.com/articles/s41467-022-33946-x#Abs1在这项研究中，研究人员建立了一个自噬特征来估计肿瘤自噬状态。然后，将来自癌症基因组图谱的 33 种癌症类型的大约 10,000 个肿瘤样本分类为自噬得分高和自噬得分低的组。表征了多维分子特征与肿瘤自噬之间的关联，并进一步分析了自噬状态对药物反应的影响。与传统观点认为，自噬的诱导是癌症治疗过程中的关键耐药机制，结果表明，自噬诱导也可能使癌细胞对抗癌药物敏感，研究人员进一步在体外和体内实验验证了几种抗癌药物的这种现象，并揭示自噬诱导剂可能通过下调依托泊苷的表达水平使肿瘤细胞对依托泊苷敏感。参考资料：https://news.csu.edu.cn/info/1004/154395.htmhttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021979722002764https://www.nature.com/articles/s41392-022-01067-yhttps://www.nature.com/articles/s41423-022-00911-zhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36157510/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35930727/https://www.nature.com/articles/s41467-022-33946-x#Abs1