E2F x c-Myc

癌症是一种在全球范围内难以攻克的医学难题。由于癌症往往涉及单个或多个基因及调控模块的共同作用，其治疗常常面临严峻挑战。网络药理学的核心在于构建人类疾病基因调控网络与多药理学网络。随着新技术的不断更新与迭代，我们得以更系统地理解复杂疾病的发生与发展机制，并从生物网络平衡的角度阐释药物的作用机理。本综述旨在阐明网络药理学在探索天然产物的药理治疗机制、药物重定位以及新技术组合方面的应用，特别是在癌症复杂发病机制背景下的应用，以助力充分发挥网络药理学的潜力。此外，我们还探讨了网络药理学未来的发展方向，以指导临床诊断与治疗实践。 简介 在全球范围内，2000年至2019年间，癌症死亡率下降了16%，仅次于慢性呼吸道和心血管疾病[1]。然而，根据国际癌症研究机构2020年发布的全球癌症发病率与死亡率估算数据，全球新增癌症病例数已达到1930万，癌症死亡人数接近1000万[2]。尽管医学进步为癌症治疗带来了希望，但依然存在诸多重大挑战，这些挑战主要源于肿瘤发生的复杂网络驱动特性，以及传统“单靶点”治疗策略的局限性。 癌症治疗面临的障碍，根源在于疾病复杂性与陈旧概念框架之间的不匹配。以动物模型为基础的现代生物医学研究，往往难以直接再现人类疾病的发病机制，这凸显了我们亟需从以症状和器官为中心的定义，转向基于系统层面的疾病理解[3, 4]。越来越多的证据表明，尤其是癌症这类疾病，其背后存在共同的遗传起源以及相互作用的基因表达产物，从而形成了多尺度的疾病网络。在这些网络中，功能模块的重叠驱动着诸多共有的病理特征[5, 6]。 例如，RAS或TP53的突变会影响多个信号通路，这凸显了传统疾病分类方法的不足——这些方法往往依赖于孤立的临床症状或解剖部位。相反，分子分类可提供更精准的诊断和治疗指导，有助于识别可能从特定靶向治疗中获益的患者。 网络药理学通过系统构建人类疾病基因调控体系中的多药物相互作用网络，有效应对上述挑战，揭示药物靶点与病理表现之间的复杂关系，并识别潜在的治疗节点[7]。这一新兴学科突破了传统单靶点药物研发模式的关键局限性——这种模式以“一种药物对应一个靶点、一种疾病”的单一路径严重制约了制药创新。网络药理学强调，生物网络中的多通道协同调控共同维持着系统的平衡，从而倡导一种整体性的研究理念。这一方法已被广泛应用于理解并解决药物化学与生物系统的复杂性问题，为深入认识疾病机制提供了系统化的视角，并从生物网络平衡的角度阐释药物作用机制。以网络靶点为核心的研究方向，使网络药理学具备了系统性、关联性和预测性等显著特征。网络药理学的多药理特性与中医整体调节及辨证论治的基本原则高度契合[8]。尽管分子靶向治疗和免疫调节等当代治疗策略仍是网络药理学的重要应用领域，但本文以中医为例，旨在展示网络药理学在解析复杂疾病机制方面的普适性。尽管网络药理学是一门相对年轻的学科，创立至今不足25年[9]，其核心内容却聚焦于构建人类疾病基因调控网络以及多药物作用网络。网络药理学的核心技术之一是基于蛋白质—蛋白质相互作用（PPI）网络分析的计算方法，该方法在药物发现及疾病机制研究中发挥着关键作用。借助PPI网络分析，我们能够揭示细胞内复杂的信号转导通路和生物学过程，从而为药物靶点的识别与验证提供有力支持[10–13]。近年来，PPI网络分析技术不断取得突破，特别是在生物医学领域的应用前景尤为广阔[14]。 中医以其丰富的天然产物库和多靶点协同作用，为网络药理学提供了理想范例。网络药理学通过构建多层次网络，系统阐释中医多成分、多靶点的作用机制，为推动中医药现代化研究开辟了全新视角[15]。近年来，中医网络药理学已崭露头角一种新颖趋势，融合了计算、实验与临床方法，旨在深入理解复杂疾病、中医证候以及草药疗法的生物学基础所构成的网络机制。这一方法不仅有助于预测草药的作用靶点，还能揭示疾病与证候的生物学基础，以及草药方剂的网络调控机制[9]。此外，网络药理学在中药方剂研究中发挥着重要作用，凭借其整体性和系统性的优势，助力阐释中医药药理理论、解析方剂组成，从而成为探究中药方剂配伍规律不可或缺的工具[16]。这种将中医整体哲学与现代网络科学相融合的研究模式，既验证了传统疗法的有效性，也为探索生物活性成分与疾病网络之间的复杂相互作用提供了重要蓝图。 随着人类基因组计划的推进以及网络生物学等学科的兴起，研究人员对肿瘤多通路相互作用机制的认识不断深化。“多药理学”现象表明，大多数药物不仅调控单一靶点，还通过间接调控、次级靶点别构效应、多效性机制、活性分子的不同形式以及多价靶点结合等方式，影响肿瘤生物网络中多个基因和通路[17]。 网络药理学的应用有助于识别全球癌症网络中的薄弱节点，预测药物毒性与药物再定位，并阐明药物作用的多尺度机制。它还有助于合理设计高效的抗癌药物组合[18]。近年来，表型组学、基因组学、表观基因组学、互作组学、代谢组学和转录组学等高通量测序技术的广泛应用与持续进步，共同为网络药理学奠定了坚实基础，进一步巩固了其在肿瘤学领域的地位。 本文从多调控网络的视角，总结了当代医学对恶性肿瘤发病机制的认识，并汇集了利用网络药理学探讨药物抗肿瘤作用机制的研究成果。肿瘤发生的机制 19世纪，由于医学发展有限，人们对肿瘤的最初认识仅局限于局部器官病变。当时，癌症被视为一种外科疾病，是体内的一种局部过程，因此手术切除成为主要治疗手段[19]。然而，将癌症单纯视为外科疾病的观念开始进入20世纪，随着分子生物学和基于系统的方法的兴起，医学观念发生了重大转变。尽管外科干预依然至关重要，但人们逐渐认识到，仅靠解剖学异常无法完全解释癌症的复杂性。基因组学、蛋白质组学和代谢组学领域的突破性进展揭示：肿瘤并非由单一的遗传缺陷所引发，而是源于分子网络的失调。例如，致癌基因（如RAS[20]）和抑癌基因（如TP53[21]）的发现表明，癌症的进展涉及相互关联的信号通路，如MAPK和PI3K/AKT通路，这些通路调控着细胞的存活、增殖与凋亡[22]。这种从以局部器官为中心的传统观念向以系统性、网络化为核心的新型认识的转变，凸显了早期外科治疗模式的局限性，也强调了开发针对肿瘤发生分子驱动因素的治疗方案的必要性。随着基因组学、蛋白质组学、代谢组学以及系统生物学的不断进步，我们对肿瘤动态发展过程的理解日益深入。如今人们已认识到，癌症的发生是一个复杂的多步骤过程，其特征在于调控系统及细胞增殖、凋亡、分化和细胞周期等生存机制的逐步破坏，这一过程受到细胞内外多种信号的共同影响[23, 24]。 人类疾病，尤其是癌症，很少由单一的基因异常引发。相反，它们是由于组织或器官系统内复杂的细胞内网络遭到破坏而产生的[25]。癌症的发生涉及细胞过程和信号通路中错综复杂的相互作用与紊乱。作为一种复杂的表型，癌症受到多种遗传和环境因素的共同影响，这些因素协同作用，推动了疾病的进展。肿瘤发展 古希腊人提出了首个关于癌症发病机制的理论，认为癌症的主要病因是体液失衡。这一观点一直延续到19世纪初干细胞理论出现之前[26]。根据这一理论，癌干细胞源自已分化的细胞或存在于成体组织中的干细胞，属于肿瘤细胞的一个亚群，也被称为肿瘤起始细胞。这些细胞被认为能够驱动肿瘤的发生与复发[27]。在癌症发展和恶性进展过程中，癌干细胞可获得一系列异常的表型功能，包括维持增殖信号、逃避生长抑制因子的作用、对抗细胞死亡、实现无限复制与增殖、诱导或促进血管生成、激活侵袭与转移能力、重编程细胞代谢以及规避免疫系统的清除[25]。 当干细胞发生基因突变，使其能够独立于生长信号而生长，或产生抗性时，抗生长信号缺失时，这些干细胞可能会出现不受控制的快速增殖，进而导致肿瘤发生[26]。此外，研究表明，癌症起始细胞中也包括那些参与炎症反应的细胞[28]。正常干细胞的DNA长期暴露于炎症环境中，包括活性氧（ROS）、活性氮物种（RNS）以及脂质过氧化产物（LPP），可能导致不同程度的基因突变。随着时间推移，这一过程可能促进干细胞向癌症干细胞的转化[29]。 肿瘤微环境（TME）也是肿瘤发生发展过程中的关键组成部分。肿瘤细胞与TME之间的相互作用，通过多种自分泌和旁分泌信号通路，促进了肿瘤的进展[30]。TME包含免疫细胞、基质细胞、血管以及细胞外基质，这些成分均可支持癌细胞的存活、局部侵袭和转移[31]。 在肿瘤进展过程中，癌细胞会采取多种策略来逃避免疫攻击，例如破坏参与抗原加工与呈递的基因，或诱导抑制性免疫检查点分子的表达。此外，癌细胞还会劫持中性粒细胞、巨噬细胞和调节性T细胞等免疫细胞，持续促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的形成。作为TME主要组成部分的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），可在促炎性M1极化状态与免疫抑制性M2极化状态之间表现出功能可塑性。M1型巨噬细胞通过分泌TNF-α和IL-12等细胞因子发挥抗肿瘤作用；而M2型巨噬细胞则通过血管生成、组织重塑以及抑制细胞毒性T细胞活性，促进肿瘤进展。TAMs向M2表型的极化主要由IL-4、IL-10和TGF-β等细胞因子驱动，这些因子进一步削弱了抗肿瘤免疫反应[32]。此外，作为关键免疫抑制性细胞因子的TGF-β，不仅抑制T细胞的活化和细胞毒功能，还增强调节性T细胞及髓系来源抑制性细胞的募集，从而为肿瘤免疫逃逸营造了一个有利的微环境[33]。这最终导致免疫逃逸，促进血管系统和细胞外基质的重塑，支持癌症的发展，并引发治疗耐药性[34, 35]。 作为肿瘤微环境（TME）的组成部分，炎症微环境也是促进肿瘤发生、发展和转移的关键因素[36]。近年来，越来越多的证据表明，体内失控的炎症或与炎症相关的信号通路异常表达，可通过基因突变、抑制细胞凋亡、促进血管生成以及代谢重编程等过程，驱动肿瘤的发生与发展[37]。此外，炎症还会招募一系列免疫抑制性细胞及相关细胞因子，从而促进免疫抑制微环境的形成环境会促进癌细胞的增殖 [38]。肿瘤中的分子调控网络 细胞信号通路中的异常与紊乱参与了一系列过程，例如肿瘤细胞的生成、增殖和凋亡。因此，人们日益关注并深入研究肿瘤分子网络及通路模块（如图1所示）。通过整合癌症基因组图谱（TCGA）数据库，李峰等人发现，以ERK、JNK和P38为核心的MAPK致癌通路在所有癌症通路中表现出最高的相关性[39]。 MAPK通路由RAS、RAF、MEK和REK组成[40]，具有三条主要分支：ERK、JNK和p38。该通路包含一个三级信号转导过程，涉及MAPK、MAPK激酶（MEK或MKK）以及MAPK激酶。它是调控多种细胞过程的关键信号通路，包括增殖、分化、凋亡和应激反应[41]。位于最上游的基因RAS属于GTPase家族，能够水解GTP。RAS突变在多种癌症中广泛存在[42]。尽管不同癌症中具体的突变亚型和发生频率有所差异，但RAS突变通常会激活下游信号通路，促进癌细胞的异常增殖。 致癌基因KRAS属于MAPK通路中的RAS超蛋白家族，编码一种小GTP酶，可调控多种细胞过程，包括细胞增殖、分化、存活和迁移。在活性状态下，KRAS与GTP结合；在非活性状态下，KRAS与GDP结合。当KRAS发生突变时，它会持续与GTP结合并保持激活状态，从而不断激活相关下游的PI3K-AKT-mTOR和RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，可刺激细胞增殖，并最终促进肿瘤发生[43]。 有证据表明，由异常的ERK或上游RAS基因缺失所引起的G1期细胞周期停滞，也是癌症发生的一个重要因素[44]。ERK是MAPK家族的一员，它影响着从细胞外到细胞内靶标的信号传递。通过激活抗凋亡蛋白并抑制促凋亡因子，ERK能够抑制细胞凋亡[45]。 研究还发现，PI3K-AKT通路与乳腺癌的相关性最高，而乳腺癌的发病率也位居所有癌症之首[39]。PI3K-AKT信号通路的失调也是多种癌症的病因之一，例如卵巢癌[46]、胃癌[47]和前列腺癌[48]。当PI3K与包括EGFR在内的生长因子受体结合时，它会激活下游的Akt蛋白，后者通过磷酸化作用调控一系列底物，如Bad和Caspase9等凋亡蛋白。这一过程不仅调节细胞增殖、转录、翻译、存活等基本功能，还参与血管生成。因此，PI3K-AKT通路是实体瘤患者恶性进展的关键驱动因素[49]。 Notch信号通路无需中间体，由三种蛋白酶依次切割后转运至细胞核，在那里释放出一种具有转录活性的蛋白质片段。该片段与转录因子CSL结合，进而调控下游基因的表达[50]。Notch信号通路可通过激活促进细胞增殖的基因表达程序，推动癌症的发生与发展。Notch通路中三种组分的突变同样可能导致癌症[51]。 NF-κB是炎症性癌变过程中的关键因素，也是多种促炎因子表达所必需的。这一信号通路具有两条激活途径：经典途径和非经典途径[52]。NF-κB在癌症中的作用具有双重性。一方面，NF-κB的激活可增强免疫反应，促进细胞毒性免疫细胞杀伤癌细胞[53]；另一方面，持续的免疫反应则可能加剧炎症[54]。 A 持续的炎症环境会导致细胞应激受损和表观遗传学改变，最终促进肿瘤发生。该通路的持续激活还可驱动CyclinD1等基因的转录，从而引发细胞不受控制地增殖[55]。此外，NF-κB可通过上调血管内皮生长因子（VEGF）及其受体，促进肿瘤血管生成和转移[56, 57]。 当IL-6、IL-10以及某些生长因子通过JAK与各自的受体结合时，STAT3信号通路会被激活[58]。STAT3信号通路的过度激活在肿瘤进展中起着关键作用。首先，它招募基质细胞进入肿瘤微环境，促进肿瘤进展。其次，它抑制TH-1免疫反应，从而抑制一系列抗肿瘤免疫应答以及免疫细胞对肿瘤的杀伤作用[59, 60]。此外，STAT3还诱导血管内皮细胞表达VEGF及其他因子，介导肿瘤中的血管生成和上皮间质转化，进一步推动肿瘤进展[61]。值得注意的是，关键信号通路或其上游基因的突变同样可能导致肿瘤发生。TP53是肿瘤中最常发生突变的基因之一，它编码肿瘤抑制因子p53，后者可直接调控死亡结构域的转录[62]。大多数p53突变源于蛋白质DNA结合域中单一残基的替换，从而破坏关键的信号传导通路，促进癌细胞的增殖、存活、侵袭和迁移[63]。 事实上，上述与肿瘤相关的信号通路并非孤立存在，而是彼此相互作用，共同构成一个分子调控网络，从而整体影响着肿瘤的发生与发展。这种相互关联性显著增加了肿瘤治疗的难度。例如，NF-κB可直接与STAT3和p53等转录因子结合。此外，NF-κB与STAT3协同调控多种靶基因，包括抗凋亡基因和细胞周期调控基因[52]。另外，MAPK激酶的激活也可由NF-κB的激活所触发（如通过TNFα）[64]。更进一步地，Notch信号通路同样可通过影响PI3K-Akt通路而促进癌症的发生。 事实上，上述与肿瘤相关的信号通路并非孤立存在，而是彼此相互作用，共同构成一个分子调控网络，从而整体影响着肿瘤的发生与发展。这种相互关联性显著增加了肿瘤治疗的难度。例如，NF-κB可直接与STAT3和p53等转录因子结合。此外，NF-κB与STAT3协同调控多种靶基因，包括抗凋亡基因和细胞周期调控基因[52]。另外，MAPK激酶的激活也可由NF-κB的激活所触发（如通过TNFα）[64]。更进一步地，Notch信号通路同样可通过影响PI3K-Akt通路而促进癌症的发生。 由β-连环蛋白介导的经典Wnt信号通路失调，与多种癌症中肿瘤发生的几乎各个阶段都密切相关。该通路包含若干关键组分，例如：弗里泽尔受体、Dishevelled蛋白、糖原合成酶激酶-3β、酪蛋白激酶1、Axin以及TCF/LEF转录因子。WNT–β-连环蛋白通路的激活通过上调下游致癌靶标，包括c-Myc、Cyclin D1和Axin2，驱动癌变发生，这些靶标共同调控着对肿瘤进展至关重要的过程，如细胞增殖、迁移以及干细胞样特性的维持[69]。值得注意的是，β-连环蛋白的异常稳定会破坏正常的细胞稳态，从而导致不受控制的生长和转移潜能。此外，WNT–β-连环蛋白通路与其他致癌信号级联存在广泛的交叉对话，且该通路在不同细胞环境中可同时发挥致癌和抑瘤作用[70]。通过网络药理学探索中药的抗癌药理机制 目前的研究表明，中医药通过多个靶点和通路发挥其药理作用。利用网络药理学，我们可以分析并预测这一过程，有助于识别中医药的潜在靶点，并通过分子生物学实验加以验证[71, 72]。这种由邵力提出的思路，建立了“化合物-靶点-疾病”之间的关系，推动了中医药从经验实践向循证医学的转变[73, 74]。通过阐明生物系统、药物与疾病之间的复杂关联，这一模型深化了我们对中医药作用机制的理解。 与遵循还原论“单靶点、单药物”模式且常常难以应对癌症多基因复杂性的传统药理学不同，网络药理学提供了一种系统层面的视角，能够捕捉药物、靶点和生物网络之间的协同相互作用。作为一门新兴学科，网络药理学为研究中药的抗肿瘤特性提供了全新的框架[75, 76]。通过分析药物与靶点之间的相互作用网络，它为探索中药抗癌机制提供了新的见解和方法。具体而言，网络药理学揭示了中药对癌症的抑制作用，包括抑制肿瘤细胞增殖和迁移、促进细胞凋亡以及调节免疫和肿瘤微环境[77–79]。借助这一视角，我们能够从分子水平全面理解中药如何对抗癌症。中药单体的抗癌机制 中药单体是指从天然中药材中分离得到的具有明确化学结构和药理活性的单一化合物[80]。作为中药的重要组成部分，对其作用机制的研究对于推动中药现代化及精准化应用至关重要。这些单体通常通过调节肿瘤细胞内的特定信号通路或改变关键基因的表达，从而影响细胞活性，抑制癌症的发生与发展[81–83]。越来越多的中药单体已被证实具有抗癌特性。例如，姜黄素、大黄素、大麻二酚和香豆素等，均经过广泛研究并被证明对多种癌症类型具有抗肿瘤作用[84–87]。借助网络药理学方法，可以揭示中药单体在疾病治疗中的多靶点作用机制，这对于深入理解中药的整体作用机理具有重要意义[15, 74]。此外，网络药理学还能预测这些单体的潜在作用靶点及药理效应，从而加速基于中药成分的药物发现进程[88, 89]。细胞凋亡的诱导 香豆素类天然有机化合物香豆素，主要从广泛用于亚洲地区预防和治疗新生儿黄疸的植物毛蕊花的干燥地上部分提取[90]。它表现出多种生物活性，包括抗凝血、保肝、抗肿瘤、抗纤维化、抗炎、抗氧化和降糖作用[91, 92]。最近的一项研究发现，香豆素在体外和体内均能抑制胰腺癌细胞增殖，抑制其迁移和侵袭，并通过PI3K/Akt信号通路诱导体外细胞周期阻滞和细胞凋亡。研究人员利用公开数据库和平台进行网络生物信息学分析，确定了AKT1是香豆素抑制胰腺癌的关键基因。香豆素可上调Bax和裂解的caspase-3的表达水平，降低MMP9和Bcl-2的水平，并抑制Akt的磷酸化，但不影响总PI3K和Akt的水平[90]。 绞股蓝皂苷是五叶参（Thunb.）Makino的主要成分，属于葫芦科绞股蓝属植物。研究表明，该化合物对多种癌症具有抗肿瘤活性，包括肺癌、胰腺癌、肝细胞癌和结直肠癌（CRC）[93, 94]。Wu等人最近的一项研究揭示了绞股蓝皂苷的更多抗癌特性。他们通过网络药理学方法鉴定了绞股蓝皂苷的潜在作用靶点，并经生物学实验证实了这些靶点的作用机制。实验表明，绞股蓝皂苷通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路诱导胃癌细胞凋亡。这些发现不仅为胃癌治疗提供了新思路，也为提高胃癌治疗中的抗肿瘤免疫原性奠定了理论基础[95]。 柴胡皂苷A (SSA) 是一种从柴胡根中提取的三萜苷类化合物[96]，具有广泛的药理活性，包括抗炎、抗氧化、抗病毒和抗肿瘤作用[96]。然而，其对胃癌细胞的作用及其潜在机制尚不清楚。在一项最新研究中，Wang 等首次采用网络药理学方法，鉴定了 SSA 的潜在靶点，并预测了 SSA 发挥抗胃癌作用的分子机制。他们的研究结果证实，SSA 通过抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路诱导胃癌细胞凋亡[97]。 高良姜素，一种天然存在于高良姜中的黄酮类化合物，在多种癌症类型中表现出多样化的抗肿瘤特性。然而，其对膀胱癌的具体疗效仍鲜有研究。近期研究表明，高良姜素能显著抑制膀胱癌细胞的增殖，并诱导细胞发生凋亡性死亡。从机制上讲，这种生物活性化合物可促进促凋亡蛋白Bax和剪切型PARP的表达上调，同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2，从而调控细胞凋亡信号通路[98]。细胞周期阻滞 最近的研究表明，石榴皮中的鞣花酸和石榴苷可以通过诱导活性氧介导的S期细胞周期阻滞来抑制结直肠癌细胞的生长[99]。 异构克罗莫林（ISO），一种源自天然药物卷柏草的黄酮类化合物，与其他黄酮类提取物类似。它通过破坏细菌细胞膜发挥抗菌作用[100, 101]。先前的研究发现，ISO还具有抗肿瘤活性；然而，其潜在的抗肿瘤分子机制尚未完全阐明[102]。曹等人最新的研究利用公共数据库构建了ISO-靶点-HCC网络，发现ISO通过ROS介导的EGFR信号通路诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞，在HCC细胞中发挥抗肿瘤作用；同时，它还通过ROS介导的AKT信号通路抑制肿瘤细胞迁移[100]。免疫调节 莲叶提取物已被证实具有抗肥胖和抗氧化特性，常用于清热解暑[75, 103, 104]。 其主要成分之一——莲花碱，此前已被证实对黑色素瘤和非小细胞肺癌具有抗肿瘤作用[105, 106]。在一项最新研究中，Qi等人进一步证明，莲花碱可降低结直肠癌和神经母细胞瘤细胞的活力和侵袭性，显著抑制这些癌症的进展。为了更好地理解莲花碱发挥上述作用的分子机制，研究人员采用了网络靶点分析。结果表明，抑制AKT、PI3K或IL-1β的活性或表达可能有助于莲花碱的抗肿瘤活性，这一发现经由Western blot实验得到了进一步验证[75]。 研究还发现，绞股蓝皂苷可下调胃癌细胞中PD-L1的表达，从而降低肿瘤的免疫逃逸并增强T细胞介导的细胞毒性。这种双重效应将直接的癌细胞杀伤作用与免疫原性激活相连接，进而整合了内在的抗肿瘤活性与增强的免疫识别能力[95]。 这些发现表明，中药单体可通过多种途径发挥抗肿瘤作用，凸显了其在癌症治疗中的多功能性。一些单体直接靶向癌细胞并调节肿瘤微环境（TME），有望提高癌症治疗的整体疗效。这种同时靶向肿瘤及其周围环境的双重作用，提示了一种更为全面的癌症治疗策略。此外，利用网络药理学成功预测中药单体靶点，进一步证实了这一方法作为识别有效抗癌化合物的宝贵工具的潜力。借助网络药理学，研究人员可系统性地探索癌症通路中复杂的相互作用，从而制定出更具针对性和更高效的治疗策略（总结见表 1）。 中药方剂的抗癌机制 中医拥有数千年的悠久历史，保存了大量记载于古籍的经典方剂[112]。这些方剂历经时间考验，经一代又一代医家验证，至今仍在现代临床中广泛使用[108]。它们以疗效显著、副作用极小而闻名，充分体现了中医的深厚传承。在癌症治疗中，这些方剂常与手术、化疗和放疗等传统疗法联合应用[113]。它们有助于减轻副作用、增强免疫功能，全面提升患者的生活质量。这种综合疗法不仅提高了癌症治疗的效果，还在整个充满挑战的治疗过程中，全方位地支持着患者的身心康复。因此，中医方剂在中国被频繁用作辅助疗法。 复方阳谢颗粒（CYG）已被用于宫颈癌（CC）的治疗，其主要成分包括白花蛇舌草（HDH）和龙葵叶（SLH）。多项研究表明，HDH和SLH具有抗肿瘤特性，能抑制细胞增殖，并诱导癌细胞及动物模型中的细胞凋亡[107, 114]。在Ma等人的最新研究中，通过网络药理学结合生物学实验发现，CYG的主要活性成分可通过调节PI3K/AKT通路和Bcl-2家族来抑制肿瘤生长[115]。因此，CYG已成为一种颇具前景的宫颈癌辅助治疗方案。 卫经汤（WJD）源自中医圣典《金匮要略》，该书由医圣张仲景所著。此方剂由芦根、薏苡仁、桃仁和柏子仁组成[]，但其关键活性成分及作用靶点至今仍未明确[108]。然而，通过网络药理学研究，已有研究推测三羟基黄酮可能为WJD中的主要生物活性化合物。体外实验表明，三羟基黄酮主要通过靶向PRKCA/SPHK/S1P信号通路及抗凋亡信号通路来抑制肿瘤生长。此外，体内动物实验也证实，WJD能够抑制肿瘤生长并延长生存期，尤其是在高剂量三羟基黄酮治疗时效果更为显著[108]。 结直肠癌是癌症相关死亡的第二大原因[2]。左金胶囊（ZJC）是一种经典方剂以其在改善结直肠癌患者病情方面的疗效而闻名，但其药理作用及作用机制仍不明确。ZJC的主要成分是黄连和吴茱萸。先前的研究表明，黄连和吴茱萸均能有效缓解与胃肠道疾病相关的炎症症状[116, 117]。在Fan等人的研究中，通过网络药理学预测的活性化合物及经生物实验验证的潜在蛋白靶点揭示，ZJC的关键成分，如槲皮素、(R)-卡那定、棕榈碱、吴茱萸碱、吴茱萸次碱、β-谷甾醇和小檗碱，可针对CDKN1A、Bcl2、E2F1、PRKCB、MYC、CDK2和MMP9，从而发挥抗结直肠癌的作用[109]。此外，ZJC的另一种制剂——左金丸（ZJP），也已通过网络药理学及体外实验证实，能够显著抑制胰腺癌细胞增殖并诱导其凋亡。特别是，PI3K-AKT信号通路在胰腺癌治疗中发挥着关键作用[110]。 半夏泻心汤（BXD）在中国已用于治疗消化系统疾病1800年。BXD含有高水平的甘草苷、芸香苷、黄芩苷、小檗碱、6-姜酚和人参皂苷Rh2，这些成分具有抗炎、免疫调节、抗癌和抗氧化作用[118–122]。最近的研究表明，BXD也可用于治疗结直肠癌。该研究采用网络药理学方法发现，BXD通过PI3K/AKT/mTOR信号通路影响CRC的进展，尤其通过诱导铁死亡发挥其抗癌作用。具体而言，BXD促进铁蛋白自噬，提高细胞内铁水平，激活活性氧，最终导致癌细胞发生铁死亡[111]。 这些发现为在癌症治疗中使用中医药方提供了有力证据。此外，将网络药理学与分子实验相结合，代表了一种开创性的方法，用于发掘中医药的治疗潜力。这一新途径提供了一种精巧而全面的方法，用以识别和理解中医药的具体分子靶点，从而帮助研究人员破译传统方剂中各种活性成分之间的复杂相互作用及其对疾病通路的影响。通过融合中医药的古老智慧与前沿科学技术，这种方法不仅验证了传统疗法的有效性，还为药物发现与开发开辟了新的途径。这为更加个性化和精准的医疗干预铺平了道路，有望带来更有效、更具针对性的癌症疗法，充分发挥中医药与现代生物医学的优势。药物重定位与网络药理学 药物重定位依赖于两大科学基础：人类基因组的解析、某些疾病共同生物学靶点的发现，以及多效性药物的概念[123]。一种疾病的形成并非由单一基因调控，而是涉及一系列网络基因的扰动，这与网络药理学解决这一问题的原理完美契合。作为一项关键特征，网络提供了一个感知框架，用于整合生物实体之间的定量和定性关系，例如基因表达、它们的相关性以及相互作用的存在。因此，这种方法更适合于寻找一系列导致疾病的网络基因，并结合多个药物靶点，从而高效地实现药物重定位[124]。 随着新药研发的时间和成本持续攀升，大多数已知的化疗药物都存在不良反应和副作用，严重降低了患者的生活质量[125]。因此，迫切需要采用药物重定位策略来发现抗癌药物，该策略旨在利用现有的丰富资源，在最短时间内找到疗效显著且副作用和不良反应较少的抗癌药物。 阿司匹林最初作为镇痛药上市，现已发现其可预防心血管疾病[126]。目前研究还发现，阿司匹林对癌症治疗有效。它能抑制环氧合酶-2（COX-2），从而阻断COX-2在恶性细胞中的抗凋亡作用，促进癌细胞凋亡[127]。此外，它还能通过直接靶向并抑制参与癌细胞增殖的关键酶——环氧合酶，有益地干扰能量代谢，从而有效抑制肿瘤进展[128]。另外，更多作用机制正在被揭示。Manish K. Gala等人发现，阿司匹林还在结直肠癌发生过程中对Wnt通路的紊乱起着关键作用[129]。 近年来，常用的口服降糖药二甲双胍被发现有望用于治疗多种恶性肿瘤，包括乳腺癌、前列腺癌、肝癌和结直肠癌[130–132]。其主要机制是间接影响葡萄糖代谢并直接抑制肿瘤生长，涉及mTOR信号转导、抑制NF-κB通路、激活JNK/p38及MAPK通路等[133]。AMPK通路被认为是二甲双胍发挥抗癌作用的主要途径[134]。研究表明，二甲双胍可作为癌症治疗的有益辅助手段，其效果因不同类型的癌症而异，在结直肠癌和前列腺癌中效果最为显著[135]。 许多获批用于治疗其他疾病的药物已被发现对癌症治疗有效，并有望在临床试验中得到进一步验证（总结见表 2）。 通过网络药理学进行数据挖掘和靶点发现，是候选药物再定位的关键步骤。通过从数据库中预测并筛选药物与疾病的靶点，构建药物-疾病网络，并建立蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）模型，可以识别出用于治疗疾病的新型候选药物。这种方法使得已通过安全性评估和临床试验的药物能够以更合理的方式实现再定位[123]。Cheng F 等人提出了一种基于网络的综合药物再定位应用，通过直接靶向 PPI 网络中癌基因或肿瘤抑制基因的邻近靶点，来识别可用的抗癌靶点或潜在的抗癌适应症[147]。此外，利用该方法对白藜芦醇在乳腺癌和肺癌治疗中的潜在机制进行了全面分析。Hong Zhao 等人提出的癌症信号桥则是一种基于癌症 PPI 网络的计算模型，它能够推导出特定的下游信号通路，揭示未知的靶点-疾病关联以及特定的癌症亚型。这一模型支持基于患者基因表达数据的癌症药物再定位[148]。 在癌症治疗中，药物靶向的蛋白质可能会影响下游信号转导蛋白，进而影响癌症转录并导致脱靶[149]。为了为解决这一问题，金广旭等人将癌症网络模块与转录组相结合，开发了CSB-BFRM方法，该方法可用于癌症的脱靶药物重定位[150]。此外，基于网络的个性化药物重定位应用正在开发中，这将有助于实现肿瘤的精准治疗[151]。 网络药理学中的通路分析是一种颇具前景的药物重定位分析方法。通路富集分析有助于从复杂的网络中提取关键靶基因，并将其富集到关键通路上。这一过程不仅能揭示药物的多通路作用机制，还能发现药物潜在的新适应症[124]。梁旭军等采用网络药理学方法构建了六味地黄丸的成分-靶点-疾病网络，并通过京都基因与基因组百科全书（KEGG）对其作用通路进行了富集分析，发现该药可能具有治疗肥胖、高脂血症和肠癌的潜力，为六味地黄丸的药物重定位提供了证据基础[152]。网络药理学与新技术 随着科学技术的快速发展，一系列新的研究方法应运而生，包括人工智能（AI）算法和多组学技术，这些方法为生物医学大数据分析和精准医疗提供了有力支持。人工智能是一种基于深度学习经验和数据模拟来解决复杂问题的关键工具。目前，它已应用于医学领域肿瘤疾病诊断、药物治疗及癌症领域药物研发的各个领域[153, 154]。网络数据的收集、构建与分析是网络药理学的重要步骤。事实上，人工智能等新技术已被应用于这些步骤，以提高网络药理学在靶点和生物功能通路预测方面的准确性和可行性。 首先，网络数据收集通常包括疾病和药物靶点数据的收集。网络数据收集的质量与后续实验结果密切相关。传统的靶点收集方法依赖于有限且已有的网络分析，往往导致较高的假阳性率，因为这些靶点是基于已知相似靶点推导出来的。如今，由Hinnerichs等人开发的DTI-voodoo平台能够基于图神经网络更准确地预测药物和靶点，并减少假阳性实验结果的发生[155]。 在药物靶点筛选过程中，传统方法高度依赖于实验检测（例如，利用动物模型进行毒性测试）以及基于规则的过滤器（例如，吸收、分布、代谢、排泄和毒性，即ADMET），以优先选择具有有利ADMET特征的化合物，比如排除口服生物利用度（OB）低于30%且类药性（DL）低于0.18的成分。OB和DL是关键的药代动力学参数。阈值（OB低于30%，DL低于0.18）反映了治疗潜力欠佳的化合物。尽管这些方法是基础性的，但它们耗时、成本高昂，而且往往无法捕捉复杂的药代动力学相互作用。相比之下，人工智能能够准确预测那些药理特性尚不明确的药物的特征。 ADMET。基于图的神经网络可用于从药物指纹中获取药物描述符，包括分子理化性质、分子表征和类药性[156]。随后，这些描述符可被用于通过分类或回归算法预测ADMET特性，从而提高药物筛选过程的可行性。此外，人工智能已被应用于多种数据库，以更全面地识别筛选靶点。 PPI是众多生物功能通路和机制的基础，涉及转录与翻译、信号转导、细胞黏附及其他过程[157]。对PPI网络的分析对于研究细胞生物学至关重要，有助于我们全面理解某一蛋白质的功能以及蛋白质之间的复杂关系，从而揭示各种疾病的病因及潜在治疗方案。近年来，深度学习模型的进展在预测蛋白质-蛋白质相互作用方面展现出巨大潜力。Han等人的研究表明，PPI-BAN能够有效预测PPI及其类型，通过计算注意力权重图并将其映射到特定氨基酸残基，识别出关键的相互作用位点。这一方法为靶点发现提供了一种全新的工具[158]。Lei Chen等利用PPI和最短路径方法，鉴定了肺腺癌的新候选驱动基因，并发现包括PTCH1在内的基因可能在多个分化水平上驱动肿瘤发生[159]。Mengyuan Zhang等结合转录组学构建了circRNA-miRNA-mRNA网络互作，以探索中药方剂藿苏养胃在治疗胃癌中的潜在分子机制[160]。 网络药理学已成为中医药和抗肿瘤治疗等诸多领域中广泛使用的研究方法。它可与多种新技术相结合，以更好地阐明复杂的相互关系。 药物、疾病及其作用机制之间的关系。李华耀等人将传统网络药理学方法与基因微阵列分析相结合，基于“药物靶点预测-基因微阵列分析-蛋白质网络构建”的策略，探讨了靛玉红及其衍生物抑制伊马替尼耐药性的机制[161]。张爱华等人将中医药网络药理学与高通量代谢组学相结合，从生物活性分子中发现并验证了茵陈蒿（Artemisia capillaris Thunb.）成分蛇床子素的潜在靶点[162]。Ou C Y等采用网络药理学结合UPLC/Q-TOF–MS/MS分析，系统研究了大竹红景天在预防和治疗急性高原病中的药理机制[163]（见图2）。 最新研究发现，系统整合多组学数据（基因组学、蛋白质组学、代谢组学、转录组学）能够更有效地发挥网络药理学的潜力，这对于提升癌症的诊断与治疗至关重要。这类方法已被证明在多种癌症治疗中取得了成功，例如妇科癌症[164, 165]、胃肠道癌症[166, 167]、白血病[168, 169]、中枢神经系统癌症[170, 171]等。 然而，这些新技术也存在一定的局限性。例如，基于人工智能的网络药理学面临若干关键限制，包括模型可解释性方面的挑战以及数据固有的偏差问题。尽管深度学习模型，如深度神经网络和卷积神经网络，在蛋白质-蛋白质相互作用预测等任务中取得了很高的准确率，但其“黑箱”特性阻碍了透明度，使得难以弄清预测背后的逻辑依据[172]。未来的进展必须通过整合可解释机制（例如注意力层）和混合框架来解决这些局限性，从而在预测能力与可解释性之间取得平衡[173]。结论 癌症是一种复杂的多步骤过程，涉及细胞增殖、凋亡、分化和细胞周期的紊乱，通常是由细胞内网络异常而非单一基因突变所驱动[23, 24]。肿瘤微环境通过免疫细胞、基质细胞、血管以及细胞外基质之间的相互作用，在促进肿瘤细胞存活、侵袭和转移方面发挥着关键作用[31, 174]。癌细胞逃避免疫反应，并劫持免疫细胞以形成免疫抑制性肿瘤微环境，从而导致免疫逃逸和治疗耐药[175]。 与传统的还原论方法相比，网络药理学突破了单一靶点研究的局限性。通过构建“药物-靶点-疾病”相互作用网络，它揭示了药物中的多种成分如何通过协同调节多个靶点和通路发挥治疗作用，这更符合疾病的多机制本质[176]。此外，网络药理学以系统生物学为基础，分析基因、蛋白质和代谢物等分子间的网络关联，从而捕捉疾病发生过程中的网络失调状态以及药物对整个网络的调控作用[177]。进一步地，通过构建数学模型，它量化了药物对网络关键节点的影响，预测其在复杂生物系统中的整体效应，从而减少了单一靶点研究的片面性[178, 179]。 在本综述中，我们揭示了肿瘤中的分子调控网络，包括MAPK、PI3K-AKT、Notch、NF-κB和STAT3等信号通路[39, 41]。这些与肿瘤相关的信号通路并非孤立存在，而是相互作用，形成分子调控网络，共同影响肿瘤的发生与发展。此外，越来越多的研究证实，中医药可通过多靶点、多通路发挥抗肿瘤作用[83, 180, 181]。借助网络药理学，我们可以分析并预测这些过程，从而帮助识别中医药的潜在靶点，并通过分子生物学实验加以验证。此外，网络药理学还能基于已知药物的特性，发现新的治疗靶点，为抗癌药物的开发提供新思路。 近年来，人工智能的快速发展显著推动了医学领域的进步[182, 183]。我们相信，在不久的将来，网络药理学与人工智能的结合将对理解复杂疾病的多因素本质至关重要疾病以及提升临床诊断和治疗水平。通过整合个体的基因组信息和生物标志物与疾病相关的生物网络，网络药理学能够预测个体对特定药物的反应，从而为每位患者量身定制最佳治疗方案。这种方法在管理癌症等复杂疾病时尤为有用。此外，在中医等传统医学中，复方多成分药物的应用十分普遍。网络药理学有助于优化这些复方的成分配比，提高疗效并最大限度地减少不良反应。 肿瘤生物标志物是在肿瘤发生和发展过程中可被检测到的分子，能够反映肿瘤的生物学特征及疾病进展。鉴定有效的肿瘤生物标志物对于疾病的早期诊断、预后判断以及治疗反应评估至关重要。网络药理学作为一种多层面、多尺度的研究方法，整合了药物与靶点、基因与疾病等要素，为发现肿瘤生物标志物提供了全新的视角和工具。首先，可从TCGA或基因表达综合数据库（GEO）等公共数据库中获取大量来自肿瘤和正常组织的基因表达数据，同时结合蛋白质组学或代谢组学数据，以深入了解肿瘤中蛋白质的表达水平、修饰状态及代谢变化。随后，需构建与肿瘤相关的生物网络，包括蛋白互作网络、基因调控网络和代谢网络。其中，往往与多个生物学过程相关联的枢纽蛋白或基因，可能成为潜在的生物标志物或治疗靶点。最后，通过网络分析确定的关键蛋白或基因，利用免疫组织化学、Western blotting和qPCR等技术，在多种肿瘤样本中对其表达进行实验验证。此外，还可开展基因敲低或过表达实验，以进一步确认这些标志物在肿瘤生长和转移中的作用。 由于耐药性或不良反应，大量肿瘤患者接受的治疗不足。蓬勃发展的网络药理学领域有望成为指导临床用药的先进方法，从而提高药物疗效并降低不良反应。这种方法利用对海量生物数据的分析，通过理解药物如何影响与疾病相关的分子网络，制定个性化的治疗方案。这包括将已知或潜在的药物靶点与这些网络中的关键分子相匹配，以识别能够有效影响疾病进程的药物。 此外，通过模拟分析评估药物的潜在治疗效果，预测它们对关键分子和通路的影响。这该方法还包括检测药物可能影响的其他分子和通路，并预测潜在的副作用，以帮助在临床环境中做出更明智的选择。此外，还根据个体的基因组、转录组或蛋白质组数据，分析了患者特异性的分子调控网络，以确定最适合每位患者的药物。 基于这些综合分析，制定了一种个性化的药物方案，该方案不仅针对疾病治疗，还考虑了患者的遗传背景和潜在的药物反应。通过这些步骤，基于疾病与药物分子调控网络的临床用药指导，能够为患者提供更精准、更有效的治疗选择，从而降低治疗过程中的不确定性和风险。这一方法体现了现代精准医学的核心价值，将大数据和系统生物学的洞见转化为实际的临床应用。 然而，网络药理学的实际应用仍存在一些问题。首先，网络药理学强调通过分析生物网络中的节点及其相互作用来理解药物的作用机制。一种药物对某个节点的影响不仅会作用于该节点本身，还会通过网络中相邻或下游的节点影响整个生物网络的功能。然而，连接节点的不同通路可能在癌症的不同阶段被激活或抑制，基因—基因网络的相互作用也在癌症的发生和进展过程中不断演变[184, 185]。其次，数据质量难以统一，尤其是在中医药数据库的应用中。所使用的数据库数量众多，输入标准各异，输出数据也差异很大。在活性成分筛选过程中，许多研究者仅以口服生物利用度和类药性作为筛选标准。事实上，影响药物活性成分的因素非常多。从大量复杂信息中筛选出真正有效的数据，对于后续的网络药理学分析至关重要。因此，应尽快统一数据库标准，并规范筛选目标标准，以提高数据的完整性和准确性。第三，中药复方的临床使用较为复杂，许多中药的药代动力学及活性成分尚不明确。网络药理学分析的结果可能存在假阳性。因此，网络药理学的结果应结合基础实验和临床研究进行验证，确保结果具有可重复性。 单一药物、单一靶点治疗肿瘤模型的时代已经过去。我们相信，在探索疾病模块网络的过程中，尤其是针对肿瘤等医学问题，网络药理学将结合最新技术，以充分发挥其在基础研究以及指导临床诊断和治疗中的作用。

本期内容聚焦于2026年3月15日至3月22日的前列腺癌研究动态，精心筛选并汇总了多项具有代表性的前沿研究进展。为了方便读者更好地把握研究方向，我们将这些文献进行分类整理，力求呈现一个系统、全面的研究概览。  本文汇总了前列腺癌领域的最新高影响力研究，涵盖药物开发、治疗策略、诊断技术及基础机制。 发表在《J Clin Oncol》（IF 41.9）的文章针对LUNAR试验中激素敏感性前列腺癌寡复发的评论进行了权威回复，强调局部治疗在该病种管理中的重要性，推动了临床治疗策略的优化和科学交流。 《Nat Commun》（IF 15.7）发表的研究揭示了肿瘤特异性长链非编码RNA IGF1R-AS1通过促进MYC基因的染色质环路形成，驱动前列腺癌及肺癌的恶性进展，揭示了新的分子调控机制和潜在靶点。 发表于《J Clin Invest》（IF 13.6）的研究发现，联合靶向Wnt/β-连环蛋白和EZH2可以恢复染色质双价状态，有效抑制转移性前列腺癌细胞多样性和肿瘤生长，为晚期癌症治疗提供了创新思路。 《Nat Rev Urol》（IF 14.6）综述了泌尿科采用以患者为中心的精准局部治疗策略，结合先进影像和微创技术，显著提升局限性前列腺癌治疗效果和患者生活质量。 《Med Image Anal》（IF 11.8）报道了一种创新的多参数MRI时空状态空间模型PCa-Mamba，首次融合动态对比增强的时间信息，大幅提升了临床显著前列腺癌的检测准确性，尤其对小病灶诊断效果显著。 整体研究为前列腺癌的个性化治疗和精准管理提供了重要理论基础和临床指导。 药物类： 1.J Clin Invest（IF：13.6）：靶向Wnt/β-连环蛋白与昼夜节律调控因子恢复PRC2/EZH2介导的染色质双价性并抑制细胞状态多样性； 2.Eur Urol Oncol（IF：9.3）：恩杂鲁胺联合二甲双胍对比单用恩杂鲁胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的随机II期试验（SAKK 08/14）； 3.J Nucl Med（IF：9.1）：177Lu-PSMA-617与卡巴他赛治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的成本效益分析：基于美国医疗体系视角； 4.Nano Lett（IF：9.1）：Dicer激活型适配体-金刚烷/siRNA（AptHyT-siRNA）嵌合体实现协同靶向蛋白降解与mRNA沉默； 5.J Med Chem（IF：6.8）：新型高效RXRγ降解剂WCF-598的发现及其在去势抵抗性前列腺癌治疗中的应用； 治疗类 1.J Clin Oncol（IF：41.9）：对LUNAR试验在寡转移性激素敏感性前列腺癌中的评论的回复； 2.Eur Urol（IF：25.2）：一项关于转移性前列腺癌中最佳全身治疗与联合原发灶根治治疗的随机对照II期试验； 3.Nat Rev Urol（IF：14.6）：泌尿外科如何拥抱以患者为中心的局部前列腺癌精准保留治疗策略； 4.J Clin Invest（IF：13.6）：TMPRSS2:ERG介导的放射增敏：靶向基因融合阳性前列腺癌中的DNA修复重编程； 5.Eur J Cancer（IF：7.1）：GETUG-12试验中高危局部前列腺癌患者无复发生存期及竞争风险生存建模分析； 6.Int J Radiat Oncol Biol Phys（IF：6.5）：全球首台商业化紧凑型铅笔束扫描质子治疗系统的十年应用模式分析； 手术类： 近期在该领域未有新的文章，敬请期待 诊断类： 1.Med Image Anal（IF：11.8）：PCa-Mamba：基于时空状态空间模型的多参数MRI前列腺癌检测； 2.Biosens Bioelectron（IF：10.5）：基于PAM组装CRISPR-Cas12a激活的前列腺癌外泌体荧光与比色双模态生物传感器； 3.Eur Urol Oncol（IF：9.3）：前列腺癌诊断路径获益与危害评估的关键绩效指标介绍； 4.NPJ Precis Oncol（IF：8.0）：分子亚型预测：人工智能驱动的前列腺癌形态学模式分析及其治疗意义； 5.IEEE J Biomed Health Inform（IF：6.8）：ProCausal-WS：弱监督因果表示学习驱动的可解释前列腺癌诊断； 其他类： 1.Nat Commun（IF：15.7）：肿瘤特异性lncRNA IGF1R-AS1对与致癌MYC信号相关的染色质互作的反调控作用； 2.Trends Mol Med（IF：13.8）：靶向内质网应激与硝基-氧化还原失衡在癌症进展中的作用； 3.Med Image Anal（IF：11.8）：PTCMIL：通过提示标记聚类实现全切片图像分析的多实例学习； 4.Proc Natl Acad Sci U S A（IF：9.1）：小细胞癌中RB丢失与E2F3抑制的合成致死及其通过嘧啶合成阻断的靶向作用； 5.J Environ Manage（IF：8.4）：持久性污染物克尔得隆：分析挑战与可持续修复解决方案； 6.NPJ Precis Oncol（IF：8.0）：前列腺癌的基因组图谱与精准治疗：现状与未来方向； 7.Genomics Proteomics Bioinformatics（IF：7.9）：Granulin+巨噬细胞通过旁分泌信号环促进前列腺癌的谱系可塑性； 8.Br J Pharmacol（IF：7.7）：TNMplot：通过跨阶段与泛癌基因表达分析增强药物靶点识别的平台； 9.J Transl Med（IF：7.5）：UBE2M通过介导NAA10泛素化促进前列腺癌恶性表型； 10.J Natl Cancer Inst（IF：7.2）：健康饮食模式与前列腺癌男性的生存率； 11.J Natl Cancer Inst（IF：7.2）：美国城乡癌症死亡率的长期趋势，1969-2023； 12.J Natl Cancer Inst（IF：7.2）：社会健康决定因素诊断代码与医保癌症患者总生存期的关联； 13.Eur J Cancer（IF：7.1）：大语言模型在转移性前列腺癌中的临床应用：多中心专家决策支持验证； 14.Int J Nanomedicine（IF：6.5）：针对血-睾屏障的纳米试剂：男性生殖系统疾病诊断与治疗的新策略； 药物类： 1. 靶向Wnt/β-连环蛋白和昼夜节律调控因子恢复PRC2/EZH2控制的染色质双价状态并抑制细胞状态多样性 期刊名称：J Clin Invest 影响因子：13.6 JCR分区：Q1 作者：Yatian Yang（一作），Hong-Wu Chen（通讯） 单位：Department of Biochemistry and Molecular Medicine, UCD School of Medicine, Sacramento, United States of America DOI：https://doi.org/10.1172/JCI200260 摘要：PRC2/EZH2抑制剂（PRC2i/EZH2i）在治疗晚期癌症（包括转移性前列腺癌）中显示出潜力。研究发现，单用或联合AR抑制剂的PRC2i/EZH2i诱导多样细胞状态程序（如应激反应、干扰素反应、MYC靶标、干细胞状态、上皮-间质转化及多种发育程序），导致肿瘤细胞侵袭、转移及耐药增加，且仅对肿瘤生长有轻微抑制作用。与传统认知相反，通过PDX和临床肿瘤的综合组学分析表明，PRC2/EZH2通过维持染色质双价状态抑制这些细胞状态相关基因。过度活跃的Wnt/β-连环蛋白信号及PRC2/EZH2与AR抑制剂通过拮抗PRC2并激活MLL2/KMT2B，改变双价染色质状态，昼夜节律调控因子REV-ERBα意外地重编程β-连环蛋白，促进双价状态解决和细胞状态基因表达。双重靶向Wnt/β-连环蛋白和EZH2可恢复双价状态，降低细胞状态多样性，有效阻断肿瘤生长，为靶向PRC2/EZH2的晚期恶性肿瘤治疗提供新策略。 总结：该研究揭示PRC2/EZH2抑制剂虽有一定抗肿瘤活性，但也诱导了多种促进肿瘤侵袭和耐药的细胞状态，主要因为其对染色质双价状态的调控作用。过度活跃的Wnt/β-连环蛋白信号和昼夜节律因子REV-ERBα参与双价染色质的调控，促进细胞状态多样性。联合靶向Wnt/β-连环蛋白和EZH2能够恢复染色质的双价状态，抑制细胞状态多样性，从而有效抑制肿瘤生长。此发现为晚期癌症，尤其是转移性前列腺癌的治疗提供了新的思路和潜在靶点。 2. 恩扎鲁胺联合二甲双胍与单用恩扎鲁胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌：一项随机Ⅱ期临床试验（SAKK 08/14） 期刊名称：Eur Urol Oncol 影响因子：9.3 JCR分区：Q1 作者：S Gillessen（一作），Silke Gillessen（通讯） 单位：EOC - Istituto Oncologico della Svizzera Italiana, Bellinzona, Switzerland; USI - Faculty of Biomedical Sciences, Lugano, Switzerland DOI：https://doi.org/10.1016/j.euo.2026.03.001 摘要：[背景与目的] 本研究旨在评估二甲双胍联合恩扎鲁胺是否能改善转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的治疗效果。 [方法] 2016年至2021年，mCRPC患者被随机分为恩扎鲁胺加二甲双胍组和单用恩扎鲁胺组，按体重指数(BMI)分层。主要终点为15个月的疾病控制率(DCR)，次要终点包括无事件生存期(EFS)、前列腺特异抗原进展时间(TTPSAP)、放射学进展时间(TTRP)及总生存期(OS)。事后分析包括肿瘤PTEN蛋白表达。 [主要发现及局限] 恩扎鲁胺加二甲双胍组(n=84)与单用恩扎鲁胺组(n=82)在DCR及次要终点无显著差异(DCR分别为52% vs 56%，p=0.64)。事后分析显示，PTEN表达阳性患者中加用二甲双胍可能延长TTPSAP(p=0.0074)，PTEN阴性患者无此效果(p>0.6)。基线为超重/肥胖(BMI≥25 kg/m2)患者无论治疗组均表现出更优的DCR、OS、EFS、TTPSAP及TTRP(p<0.009)。 [结论及临床意义] 全体患者中加用二甲双胍未能改善主要和次要终点。PTEN状态作为潜在预测生物标志物及肥胖悖论现象值得进一步研究。 [患者总结] 本研究发现，糖尿病药物二甲双胍联合恩扎鲁胺未显著改善晚期前列腺癌患者的治疗效果。但肿瘤表达PTEN蛋白的患者似乎从中获益。值得注意的是，超重/肥胖患者的生存期优于正常体重者。 总结：这项随机Ⅱ期临床试验显示，在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，恩扎鲁胺联合二甲双胍并未整体改善疾病控制率和生存期等关键终点。PTEN蛋白表达可能是预测二甲双胍疗效的潜在生物标志物，且肥胖患者表现出更好的预后，提示治疗策略应考虑个体肿瘤生物学特征及患者体重因素，未来研究应进一步探讨这些关联。 3. 177Lu-PSMA-617与卡巴他赛在转移性去势抵抗性前列腺癌中的成本效益分析：基于美国医疗视角 期刊名称：J Nucl Med 影响因子：9.1 JCR分区：Q1 作者：Kemal C Gogebakan（一作），Kemal C Gogebakan（通讯） 单位：Division of Public Health Sciences, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, Washington DOI：https://doi.org/10.2967/jnumed.125.271825 摘要：TheraP试验显示177Lu-PSMA-617相比卡巴他赛能延长无进展生存期（PFS），但总体生存期（OS）无显著差异。177Lu-PSMA-617相关严重不良事件较少，患者报告的生活质量更好，且医疗资源使用减少。本研究构建分区生存模型，评估两者在60个月内的成本效益。结果表明，177Lu-PSMA-617在基线分析中成本效益比卡巴他赛差，增量成本效益比为358,990美元/质量调整生命年（QALY）。成本效益敏感于总体生存风险比、177Lu-PSMA-617及卡巴他赛的单周期费用。若177Lu-PSMA-617单周期费用降至27,656美元或总体生存风险比改善至0.76，则在20万美元/QALY支付意愿阈值下具成本效益。概率分析显示不同支付意愿阈值下177Lu-PSMA-617成本效益概率分别为19.7%、4.7%和2.2%。结论是，尽管基线分析下177Lu-PSMA-617成本效益较低，但在生存获益更佳或成本降低的情况下可能实现成本效益，且存在较大不确定性。 总结：该研究通过模型分析比较了177Lu-PSMA-617与卡巴他赛治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的成本效益。虽然177Lu-PSMA-617在延长无进展生存期和改善患者生活质量上有优势，但其高昂的治疗费用和未显著改善总体生存导致当前成本效益不佳。若治疗费用降低或生存获益提高，177Lu-PSMA-617可能达到合理的成本效益水平。研究强调了进一步优化治疗费用和疗效评估的重要性，以及医疗决策中需考虑经济性和患者生活质量的平衡。 4. 一种Dicer可激活的适配体-金刚烷/siRNA（AptHyT-siRNA）嵌合体实现协同靶向蛋白降解和mRNA沉默 期刊名称：Nano Letters 影响因子：9.1 JCR分区：Q1 作者：Xiaoxing Chen（一作），Da Han（通讯） 单位：上海交通大学医学院附属仁济医院分子医学研究所，上海核酸化学与纳米医学重点实验室 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.6c00010 摘要：肿瘤进展依然是个重大挑战，原因在于肿瘤发生机制复杂且许多致病蛋白难以直接靶向。靶向蛋白降解（TPD）和RNA干扰（RNAi）作为两种互补策略，可分别在蛋白和转录水平消除致病蛋白，但尚未将二者机制整合于单一分子。本研究报道了一种Dicer可激活的适配体-金刚烷/siRNA（AptHyT-siRNA）嵌合体，结合了疏水标签介导的蛋白酶体降解和siRNA介导的基因沉默。该嵌合体在细胞内被裂解后释放功能性AptHyT降解剂和siRNA双链。以去势抵抗性前列腺癌中的雄激素受体（AR）为模型，展示了AR蛋白降解和mRNA敲低的协同效果，显著抑制细胞增殖和肿瘤生长。该平台为双机制寡核苷酸疗法提供了多功能应用潜力，具备精准肿瘤治疗的广泛前景。 总结：本文开发了一种结合蛋白降解与基因沉默的双机制寡核苷酸嵌合体（AptHyT-siRNA），通过细胞内Dicer酶的激活释放两个功能组分，实现了靶向蛋白和mRNA的同步降解。以去势抵抗性前列腺癌中的雄激素受体为靶点，证实了该策略在体内外均具备显著抗肿瘤活性，展示了该技术在精准肿瘤治疗领域的广阔应用前景。 5. RXRγ降解剂WCF-598在去势抵抗性前列腺癌治疗中的发现 期刊名称：J Med Chem 影响因子：6.8 JCR分区：Q1 作者：Chaofan Wang（一作），Xiaoyun Lu（通讯） 单位：生物活性分子与药物性评价国家重点实验室，教育部中医药现代化与创新药物发现国际合作实验室，广州市精准化学药物研发重点实验室，暨南大学药学院，中国广东省广州市兴业大道855号，邮编510632 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03442 摘要：去势抵抗性前列腺癌（CRPC）仍是一个治疗难题，现有有效治疗手段有限。我们发现视黄醇X受体γ（RXRγ）是CRPC细胞增殖的关键调控因子，表明其为一个新颖且可开发的治疗靶点。但此前尚无RXRγ选择性调节剂报道。本研究利用PROTAC技术开发了WCF-598，一种高效的RXRγ降解剂，能优先降解RXRγ而非RXRα和RXRβ。WCF-598通过泛素-蛋白酶体系统促进RXRγ的有效降解，在CRPC模型中表现出强效抗增殖活性。动物实验中，WCF-598显著抑制22Rv1异种移植肿瘤生长且无明显毒性。此外，WCF-598还能降解临床相关的治疗耐药驱动因子雄激素受体剪接变体7（AR-V7）。这些结果表明WCF-598可作为研究RXRγ功能及治疗CRPC和其他RXRγ相关疾病的特异性化学探针。 总结：该研究报道了一种新型的RXRγ选择性降解剂WCF-598，利用PROTAC技术靶向去势抵抗性前列腺癌中的RXRγ，显示出优异的抗癌活性及体内肿瘤抑制效果，且无明显毒性。WCF-598还能同时降解AR-V7，解决CRPC治疗耐药性问题，提供了一个潜在的创新治疗策略和研究工具。 治疗类 1. 回复：关于LUNAR试验中激素敏感性前列腺癌寡复发的评论 期刊名称：J Clin Oncol 影响因子：41.9 JCR分区：Q1 作者：Luca F Valle（一作），Amar U Kishan（通讯） 单位：Department of Radiation Oncology, University of California Los Angeles, Los Angeles, CA DOI：https://doi.org/10.1200/JCO-26-00241 摘要：本文为针对LUNAR试验中关于激素敏感性寡复发前列腺癌的评论的回复，讨论了该试验的设计、结果及其临床意义。作者澄清了试验中相关数据的解读，强调了局部治疗在寡复发激素敏感性前列腺癌管理中的潜在价值，并回应了评论中提出的质疑和建议。该回复旨在促进该领域的科学交流，并推动基于证据的治疗策略进一步发展。 总结：该文章作为对LUNAR试验相关评论的正式回复，重点澄清了试验的关键信息和数据解读，强调了局部治疗在激素敏感性寡复发前列腺癌治疗中的重要性。通过回应外界的疑问，文章促进了该领域的学术对话，为临床实践提供了更明确的指导，体现出该研究在推动前列腺癌治疗策略优化方面的创新价值。 2. 局部治疗对去 novo转移性前列腺癌患者进展无病生存期的影响：一项2期随机对照试验 期刊名称：Eur Urol 影响因子：25.2 JCR分区：Q1 作者：Brian F Chapin（一作），Brian F Chapin（通讯） 单位：Department of Urology, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA DOI：https://doi.org/10.1016/j.eururo.2026.02.011 摘要：[背景与目的] 现有研究表明局部治疗可能改善去 novo转移性（M1）前列腺癌患者的预后。本研究旨在评估局部治疗对M1前列腺癌患者原发肿瘤进展无病生存期（PFS）的影响。 [方法] 在一项多中心、随机2期试验中，M1前列腺癌患者接受6个月最佳系统治疗（BST）后，随机分为继续BST组（组1）和BST加局部治疗（放疗或手术）组（组2）。主要终点为PFS，定义为随机化至疾病进展（依据PSA、影像学或症状进展）、系统治疗更改或死亡的时间。对肿瘤抑制基因p53、RB1 和PTEN的免疫组化检测用以鉴定侵袭性变异型PCa分子特征（AVPC-MS）。 [主要发现] 共119例患者随机，随访中位66个月。组1中位PFS为17.9个月，组2为14.8个月，差异无统计学意义（HR 0.89，p=0.6）。局部治疗相关3级毒性较少。CHAARTED高负荷和临床cT3b/T4疾病为整体生存不良预测因子，AVPC-MS阳性患者PFS显著较差。 [结论] 本2期试验未显示局部治疗联合BST能改善去 novo M1前列腺癌患者的PFS。正在进行的3期试验（SWOG 1802）将评估其对总生存的影响。研究还发现若干潜在预后生物标志物，有助于未来优化治疗选择和患者分层，但需进一步验证。 总结：本研究首次通过随机对照设计系统评估了在去 novo转移性前列腺癌患者中，局部治疗加最佳系统治疗对进展无病生存期的影响，结果未显示显著获益，提示局部干预的临床价值需慎重评估。研究创新地结合了肿瘤抑制基因状态的分子特征，揭示了预后相关的分子标志物，为未来个体化治疗策略提供潜在方向。该研究为正在进行的3期试验提供了重要的探索性数据基础。 3. 泌尿科如何采用以患者为中心的精准局部治疗策略治疗局限性前列腺癌 期刊名称：Nat Rev Urol 影响因子：14.6 JCR分区：Q1 作者：Sudharshanan Balaji（一作），Sudharshanan Balaji（通讯） 单位：Department of Urology, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA DOI：https://doi.org/10.1038/s41585-026-01136-9 摘要：本文探讨了泌尿科如何通过采用以患者为中心的精准局部治疗（precision focal therapy）方法来治疗局限性前列腺癌。该治疗理念强调在确保肿瘤控制的同时，最大限度减少对周围正常组织的损伤，从而降低治疗相关的副作用和改善患者生活质量。文章详细分析了精准局部治疗的技术进步、患者选择标准及实施策略，指出未来泌尿科领域需更好地整合多学科资源，推动个体化治疗方案的制定和应用。创新点在于提出以患者需求为核心的治疗路径，结合高精度影像和微创技术，实现真正的精准医疗，从而改善治疗效果和患者体验。 总结：这篇综述文章系统阐述了局限性前列腺癌精准局部治疗的发展趋势，强调了以患者为中心的个性化治疗理念。通过融合先进的诊断和治疗技术，精准局部治疗不仅有望提高肿瘤控制率，还能显著减少不良反应，是未来前列腺癌治疗的重要方向。该文推动了泌尿科领域在精准医疗模式下的临床实践创新，有助于实现更高效、更安全的治疗方案。 4. TMPRSS2:ERG指导的放射增敏作用：利用基因融合阳性前列腺癌中DNA修复的重新编程策略 期刊名称：J Clin Invest 影响因子：13.6 JCR分区：Q1 作者：Xiaoju Wang（一作），Arul M Chinnaiyan（通讯） 单位：Michigan Center for Translational Pathology DOI：https://doi.org/10.1172/JCI203657 摘要：TMPRSS2:ERG基因融合是大量前列腺癌中的一个关键致癌事件，但其临床意义尚不明确。在本期JCI中，Köcher等人展示了在人前列腺癌细胞中，ERG过表达将DNA双链断裂修复重定向到一种依赖聚(ADP-核糖)聚合酶1（PARP1）的替代末端连接路径，而不破坏经典修复途径。这种修复偏向性创造了对PARP1的条件依赖性，通过放疗暴露出来，使ERG阳性肿瘤对PARP抑制剂介导的放射增敏表现出选择性敏感性。联合PARP1抑制和照射的肿瘤选择性细胞毒效应在人源前列腺癌类器官中得到证实。这些发现确立了ERG作为精准放疗的预测生物标志物，并强调了一种增强前列腺癌放疗效果的肿瘤选择性策略。 总结：本研究创新性地揭示了前列腺癌中TMPRSS2:ERG融合蛋白导致的DNA修复通路重编程，促使癌细胞依赖PARP1介导的替代末端连接修复，为肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性提供了分子基础。利用这一机制，结合放疗可实现对ERG阳性前列腺癌的选择性放射增敏，提高治疗效果且减少对正常组织的损伤。该策略不仅为精准放疗提供了新的生物标志物，还开辟了通过调控DNA修复途径提升放疗疗效的新途径，具有重要的临床转化潜力。 5. 高风险局部前列腺癌患者GETUG-12试验中无复发生存期的生存模型及竞争风险分析 期刊名称：Eur J Cancer 影响因子：7.1 JCR分区：Q1 作者：Cécile Vicier（一作），Gwenaël Le Teuff（通讯） 单位：Office of Biostatistics and Epidemiology, Gustave Roussy, University Paris-Saclay, Villejuif, France; Oncostat U1018, Inserm, University Paris-Saclay, CESP, Villejuif, France. DOI：https://doi.org/10.1016/j.ejca.2026.116678 摘要： [背景] 雄激素剥夺治疗（ADT）联合放疗是高风险局部前列腺癌（PC）患者的标准治疗方案。在此情境中加入多西他赛显示复发无进展生存期（RFS）改善但未见总生存获益。关于复发模式的数据较少。本研究旨在探讨高风险局部PC患者是否存在不同复发模式。 [患者与方法] 利用GETUG-12三期随机对照试验的前瞻性数据，比较单纯ADT与ADT加多西他赛及依斯特拉司亭（DE）治疗。采用参数生存模型分析RFS（主要终点），并用竞争风险方法分析生化进展（BP）后的第二事件无进展生存期（SEFS）。 [结果] 2002至2006年共纳入413例患者，206例接受ADT，207例接受ADT+DE，均有局部治疗。分段指数模型（0-3年，≥3年）最适合描述RFS，且风险因素和治疗未表现时间依赖性。仅限BP患者的第二次分析显示，BP距离随机化时间较长（≥3年）者第二事件风险显著降低（HR=0.49，95%CI 0.30-0.79）。竞争风险分析显示，该时间间隔对转移发生有显著保护作用（亚HR=0.41，95%CI 0.23-0.73），考虑了挽救治疗。 [结论] 从随机化到生化进展的时间间隔是高风险局部前列腺癌患者发生局部或远处复发的重要预后因素。 总结： 本研究创新地应用参数生存模型和竞争风险分析，明确了高风险局部前列腺癌患者在接受ADT±多西他赛联合局部治疗后的复发模式。结果显示，生化进展发生的时间间隔（≥3年）是预测后续局部或远处复发风险的关键因素，提示患者复发时间可作为临床风险分层和后续治疗决策的重要依据。此外，研究未发现治疗效果和风险因素的时间依赖性，强化了治疗策略的稳定性评价。这些发现有助于优化高风险局部前列腺癌患者的随访和个体化管理。 6. 世界首个商业紧凑型铅笔束扫描质子治疗系统十年使用模式分析 期刊名称：Int J Radiat Oncol Biol Phys 影响因子：6.5 JCR分区：Q1 作者：Yohan A Walter（一作），Marquise Johnson（通讯） 单位：Ion Beam Applications SA, Louvain-la-Neuve, Belgium DOI：https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2026.03.016 摘要：[目的] 治疗传递系统的小型化加速了铅笔束扫描质子治疗（PBS-PBT）的全球普及。2014年9月，世界首个临床安装的商业紧凑型PBS-PBT系统在美国Willis Knighton癌症中心上线，隶属于社区医疗体系。本文详述该系统十年使用经验。[方法] 回顾2014年9月至2024年9月期间启动的质子治疗（PBT）患者记录，收集患者人口学及治疗计划数据，利用Pearson相关分析时间趋势。[结果] 十年共启动1382个治疗课程，平均每年138.2±29.3个，年十治疗课程最多（188例），年八因设备故障仅114例。COVID-19疫情期间启动415例。前列腺为最常治疗部位（共582例），其次为脑部（208例）。有121例用于再照射，37例用于立体定向消融放疗（SABR），其中20例出现在第十年。治疗分割次数随时间显著减少（r=-0.25，p<0.01）。近90%患者居住于设施100英里内。[结论] 使用趋势稳定，疫情未显著影响。现代低分割治疗减少了患者往返负担和潜在经济压力。临床证据的持续丰富及政策支持将促进质子治疗的进一步发展和适应症评估，验证了社区医院开展质子治疗的可行性与持续性。 总结：该研究首次系统总结了世界首个商业紧凑型铅笔束扫描质子治疗系统在社区医院环境下十年的临床应用情况，显示该技术不仅稳定运行且适应症不断扩展，尤其在前列腺及脑部肿瘤治疗中应用广泛。疫情期间治疗持续，反映其临床需求的刚性。治疗分割次数的减少代表了现代低分割方案的推广，有助于减轻患者负担和治疗成本。此项研究创新点在于提供了紧凑型PBS-PBT系统长期临床实践数据，支持在非大型学术中心推广质子治疗，具有重要示范意义。 手术类： 近期在该领域未有新的文章，敬请期待 诊断类： 1. PCa-Mamba：基于多参数MRI的前列腺癌检测时空状态空间模型 期刊名称：Med Image Anal 影响因子：11.8 JCR分区：Q1 作者：Kai Zhao（一作），Kai Zhao（通讯） 单位：Department of Radiological Sciences, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, 90045, CA, USA; School of Communication and Information Engineering, Shanghai University, Shanghai, 200444, Shanghai, China DOI：https://doi.org/10.1016/j.media.2026.104033 摘要：多参数磁共振成像(mpMRI)，包括T2加权成像、扩散加权成像(DWI)及动态对比增强(DCE)成像，是诊断临床显著前列腺癌(csPCa)的重要技术。与捕捉空间对比的T2和DWI不同，DCE-MRI捕捉对比剂注射前后组织的时间动态，反映微血管特性，有助于诊断。然而因数据维度高及空间-时间数据不兼容，DCE-MRI在深度学习检测中被忽视。本文提出PCa-Mamba，一种基于状态空间模型(SSM)的框架，首次将DCE的时间动态和T2、DWI的空间对比结合用于csPCa检测。该模型包含时间SSM和空间SSM模块，利用药代动力学正则化约束时间模块，采用排列序列化增强空间上下文，融合时空特征以提升诊断效果。训练中随机丢弃DCE-MRI，使模型适应实际无DCE数据情况。大量内外数据验证显示PCa-Mamba优于现有方法，尤其在检测小病灶及周边区病变时，多参数MRI优于双参数MRI。 总结：本文提出的PCa-Mamba利用状态空间模型融合多参数MRI中的空间和时间信息，特别是充分利用动态对比增强MRI的时间动态，显著提升了临床显著前列腺癌的检测准确性。通过药代动力学模型正则化和空间序列重排，该方法有效整合高维异构数据，且具备在无DCE-MRI情况下的适应能力。实验证明其优于传统模型，尤其对小病灶和周边区癌症诊断表现更佳，体现了多参数MRI在前列腺癌诊断中的优势。 2. PAM组装的CRISPR-Cas12a激活型荧光与比色双模态生物传感器用于检测前列腺癌外泌体 期刊名称：Biosensors and Bioelectronics 影响因子：10.5 JCR分区：Q1 作者：Yuanyuan Miao（一作），Wenting Cheng（通讯） 单位：南京高淳人民医院临床检验科 DOI：https://doi.org/10.1016/j.bios.2026.118635 摘要：前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性外泌体在前列腺癌的诊断和风险评估中具有重要潜力，但其血液中含量低且受类似大小粒子干扰，检测准确性受限。本研究开发了一种基于原核生物适配序列（PAM）组装的CRISPR-Cas12a激活的荧光与比色双模态生物传感器，实现对PSMA阳性外泌体的高灵敏检测。通过两个分别含有CD63和PSMA适配体的分裂链结合外泌体表面形成模板，诱导发夹DNA构象转变并生成PAM位点，Cas12a识别并激活切割荧光探针，同时纳米酶催化水解产物产生羟基自由基氧化TMB呈色。该双重识别极大提升了检测的选择性和灵敏度，荧光和比色检测下的检测限分别达到49和63颗粒/μL。双模式互证技术可准确区分前列腺癌患者与健康人，展现了早期诊断的广阔应用前景。 总结：本研究开发了一种创新的CRISPR-Cas12a激活荧光和比色双模态传感器，通过PAM组装机制实现对前列腺癌相关PSMA阳性外泌体的超高灵敏检测。利用CD63和PSMA适配体双重结合形成模板诱导Cas12a识别PAM位点，联动荧光信号和纳米酶催化色变信号，显著提高了检测的灵敏度和特异性。该技术能有效区别前列腺癌患者与健康人群，具有重要的临床早期诊断潜力。 3. 引入评估前列腺癌诊断路径利益与危害的关键性能指标 期刊名称：Eur Urol Oncol 影响因子：9.3 JCR分区：Q1 作者：Anwar R Padhani（一作），Anwar R Padhani（通讯） 单位：Paul Strickland Scanner Centre, Mount Vernon Cancer Centre, Northwood, UK DOI：https://doi.org/10.1016/j.euo.2026.03.002 摘要：传统的准确率指标已不能满足对前列腺癌诊断路径的比较需求，亟需新的比较性能指标以优先考虑整体利益与危害比。关键性能指标如活检效率、活检（分级）选择性及活检规避安全性，使得不同研究间患者层面的比较更具意义。标准化的利益与危害指标报告提升质量保障，促进个性化诊断，并支持纳入临床指南，从而提高前列腺癌诊断的安全性。 总结：本文指出传统的准确率指标不足以全面评估前列腺癌诊断方法，提出了包括活检效率、活检分级选择性和活检规避安全性在内的关键性能指标，旨在通过这些指标更好地衡量诊断路径的利益与危害比。标准化这些指标的报告可以提升诊断质量和安全性，辅助临床个性化决策，并推动其纳入临床指南，改善前列腺癌的诊断流程。 4. 预测前列腺癌分子亚型的组织学分析：基于人工智能的形态学模式识别及治疗意义 期刊名称：NPJ Precision Oncology 影响因子：8.0 JCR分区：Q1 作者：Ramin Nateghi（一作），Ramin Nateghi（通讯） 单位：Department of Urology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA DOI：https://doi.org/10.1038/s41698-026-01335-y 摘要： 前列腺癌的分子亚型对疾病特征和治疗效果有显著影响，但通常需要专门的分子检测。本文开发并验证了一种基于人工智能的模型，可直接通过常规苏木精-伊红（H&E）染色的活检切片预测PAM50和前列腺亚型分类（PSC）。利用424名患者的903张活检切片及匹配分子数据，提出的UNIv2-MIL框架结合多实例学习策略，对预训练的病理基础模型UNIv2进行微调，分别在PAM50和PSC分型中实现了0.863和0.81的AUC。通过高关注区域的计算聚类，识别了与分子亚型相关的组织学模式。在独立的131名患者队列中，模型预测的luminal亚型患者对激素治疗表现出更好反应（p<0.03）；另一组122名从主动监测转为根治性前列腺切除的患者中，模型预测的PAM50 luminal B和PSC luminal proliferating评分与不良病理特征显著相关（p<0.001和p=0.003）。结果表明，该基于常规组织学的AI方法有潜力辅助前列腺癌风险分层和治疗响应预测，但仍需进一步验证。 总结： 本研究开发了一种创新的人工智能模型，能够通过常规H&E染色的前列腺癌活检切片预测重要的分子亚型，避免了复杂的分子检测。该模型在多个独立队列中表现出良好的准确性，并显示预测的分子亚型与治疗反应及不良病理特征相关，提示其在临床风险评估和个体化治疗决策中具有潜在应用价值。未来需要更多验证工作以确认其临床实用性。 5. ProCausal-WS：弱监督因果表示学习驱动的可解释前列腺癌诊断 期刊名称：IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics 影响因子：6.8 JCR分区：Q1 作者：Wencong Kong（一作），Hongyu Du（通讯） 单位： DOI：https://doi.org/10.1109/JBHI.2026.3675771 摘要：目前前列腺癌诊断的计算方法依赖于线性因果模型（难以处理多模态数据间非线性依赖）或深度学习（需大量专家标注且缺乏反事实推理机制）。本研究提出ProCausal-WS框架，结合三个关键模块：可逆流因果编码器实现多模态数据的低维临床因果因素表达；临床干预模块模拟治疗场景生成可控反事实预测；弱监督对齐机制利用少量标注样本通过对比学习提升语义可识别性。在TCGA-PRAD和PANDA数据集，分别以极少标注数据达到92.3%和89.6%的因果概念识别准确率，干预均方误差显著降低，跨机构泛化能力强，专家评估生成的反事实预测生物学合理，且真实随访数据验证其可信性。 总结：该研究创新性地提出了一种弱监督因果表示学习框架ProCausal-WS，解决了前列腺癌诊断中多模态数据非线性关联和反事实推理难题，实现高效、准确且可解释的诊断模型，极大减少了对专家标注的需求，并能生成生物学合理的治疗反事实预测，具有良好的跨机构推广潜力和临床应用前景。 其他类： 1. 肿瘤特异性长链非编码RNA IGF1R-AS1转调控与致癌MYC信号相关的染色质相互作用 期刊名称：Nat Commun 影响因子：15.7 JCR分区：Q1 作者：Yongyong Yang（一作），Rendong Yang（通讯） 单位：Department of Urology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-026-70814-4 摘要：长链非编码RNA（lncRNA）已成为多种人类癌症发生发展的关键调控因子。然而，由于其细胞类型和组织特异性表达及缺乏明确功能结构域，lncRNA影响癌症进展的机制尚不清楚。本研究通过对转移性去势抵抗性前列腺癌患者队列的lncRNA表达进行综合分析，鉴定到1344种lncRNA，其中位于IGF1R基因座的反义lncRNA IGF1R-AS1与超级增强子关联最强。泛癌症转录组分析显示IGF1R-AS1特异性在肿瘤样本中表达，且在前列腺癌和肺癌中过度表达。研究揭示IGF1R-AS1通过与染色质重塑复合体和结构蛋白相互作用，促进远端MYC增强子与其启动子之间的长距离染色质环路形成，导致MYC过表达和肿瘤性增强。综上，IGF1R-AS1作为肿瘤特异性转作用lncRNA，通过调控长距离染色质相互作用影响致癌MYC表达，可能在MYC驱动的恶性肿瘤病理机制中发挥重要作用。 总结：本研究发现了一种肿瘤特异性表达的长链非编码RNA IGF1R-AS1，它通过与染色质结构蛋白结合，促进MYC基因远端增强子和启动子之间的染色质环路，增强MYC的表达，进而促进肿瘤发展。IGF1R-AS1在前列腺癌和肺癌中高度表达，揭示了其在MYC驱动癌症中的关键调控作用，为理解lncRNA介导的癌症机制及潜在治疗靶点提供新视角。 2. 靶向内质网应激和亚硝基氧化还原失衡在癌症进展中的作用 期刊名称：Trends in Molecular Medicine 影响因子：13.8 JCR分区：Q1 作者：Himanshu Arora（一作），Rehana Qureshi（通讯） 单位：Sylvester Comprehensive Cancer Center, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL, USA; Department of Pathology, University of Miami, Miami, FL, USA DOI：https://doi.org/10.1016/j.molmed.2026.02.007 摘要：耐药癌症利用细胞应激程序以求生存。来自神经内分泌前列腺癌的证据表明，一氧化氮依赖的氧化还原信号丧失会加剧内质网应激和细胞谱系的可塑性。恢复生理性的亚硝基氧化还原平衡可能重新编程应激适应机制，并暴露出侵袭性癌症的新靶点。 总结：该文综述了耐药性癌症通过调控细胞应激机制存活的策略，尤其强调神经内分泌前列腺癌中一氧化氮相关的氧化还原信号丢失如何加剧内质网应激和细胞谱系变化。研究指出，恢复正常的亚硝基氧化还原平衡有望调控癌细胞的应激反应，揭示新的治疗切入点，为治疗侵袭性和耐药癌症提供新思路。 3. 基于提示令牌聚类的多实例学习用于全切片图像分析（PTCMIL） 期刊名称：Med Image Anal 影响因子：11.8 JCR分区：Q1 作者：Beidi Zhao（一作），Xiaoxiao Li（通讯） 单位：University of British Columbia, 2332 Main Mall, Vancouver, V6T 1Z4, BC, Canada; Vector Institute, 108 College St W1140, M5G 0C6, ON, Toronto, Canada DOI：https://doi.org/10.1016/j.media.2026.104013 摘要：多实例学习（MIL）在全切片图像（WSI）分析中取得显著成功，但WSI的复杂性和异质性带来挑战，尤其是如何有效整合多样化的图像块信息以获得稳健且具预测性的WSI表示。现有方法如视觉Transformer（ViT）和基于聚类的策略虽然有潜力，但计算成本高且难以充分捕获任务特异和切片特异的特征。本文提出PTCMIL，一种基于提示令牌聚类的ViT，用于MIL聚合。PTCMIL通过引入可学习的提示令牌，实现基于投影的令牌聚类，结合预测目标指导聚类并通过令牌合并生成紧凑的聚类原型，有效捕获图像块多样性和任务相关模式。其贡献包括：（1）提示驱动的聚类机制，无需昂贵的全局聚类或采样；（2）高效合并策略生成可解释且紧凑的WSI表示；（3）支持分类及生存分析的池化模块。在11个涵盖乳腺癌、肺癌、结直肠癌和前列腺癌的基准数据集上，PTCMIL在分类、生存预测和领域适应任务中均优于最新MIL基线，展示了其广泛实用性和良好泛化能力。代码公开于GitHub。 总结：本文提出的PTCMIL创新性地将可学习的提示令牌引入视觉Transformer，实现了对全切片图像中不同图像块的任务相关聚类，有效解决了多实例学习中信息整合难题。该方法计算高效且可解释，适用于多种癌症类型的WSI分类和生存预测，表现优于现有方法，显示出在大规模计算病理学中的广泛应用前景。 4. RB缺失与E2F3抑制在小细胞癌中的合成致死性及其通过嘧啶合成阻断的靶向治疗 期刊名称：Proc Natl Acad Sci U S A 影响因子：9.1 JCR分区：Q1 作者：Evan R Abt（一作），Owen N Witte（通讯） 单位：Department of Molecular and Medical Pharmacology, University of California, Los Angeles, CA 90095. DOI：https://doi.org/10.1073/pnas.2532814123 摘要：小细胞癌是一种高度致命且常表现神经内分泌特征的癌症类型，代表如小细胞肺癌和小细胞神经内分泌前列腺癌（SCPC）。通过使用人前列腺细胞转化生成的SCPC模型进行全基因组CRISPR依赖性筛选，发现转录因子E2F3是其生存必需。E2F3依赖性与RB失活相关，而RB失活几乎普遍存在于小细胞癌中。无论起源于前列腺、肺还是附件的RB缺失癌细胞均依赖E2F3。抑制E2F3能限制RB缺失癌细胞的细胞周期进展、增殖及体内肿瘤生长。阻断新生嘧啶合成可抑制E2F3表达，进而抑制小细胞癌的增殖。直接或间接靶向E2F3以利用RB失活引发的泛癌合成致死性，代表一种潜在的治疗策略。 总结：该研究揭示了小细胞癌中RB基因失活导致对转录因子E2F3的依赖，且E2F3的抑制可有效阻断癌细胞增殖和肿瘤生长。通过阻断嘧啶合成途径降低E2F3表达，为小细胞癌提供了新的治疗靶点和策略，体现了基因依赖性和代谢阻断结合的精准治疗潜力。 5. 氯代辛酮，一种持久性污染物：分析挑战与可持续修复解决方案 期刊名称：J Environ Manage 影响因子：8.4 JCR分区：Q1 作者：Medhy Dore（一作），Mounim Lebrini（通讯） 单位：Laboratoire des Materiaux et Molecules en Milieu Agressif UR 4_1, UFR STE, Universite des Antilles, 97233, Schoelcher, Martinique, France DOI：https://doi.org/10.1016/j.jenvman.2026.129283 摘要：氯代辛酮是一种持久性的有机氯杀虫剂，曾于1972年至1993年间大量应用于法属西印度群岛。禁用数十年后，它仍污染土壤和水体，通过食物链循环，导致生态系统和人群的长期暴露。其环境持久性强，易与有机质结合，并对人体健康有害，已成为重大公共卫生问题。该地区的前列腺癌发病率居全球最高，反映了环境暴露与遗传易感性间的复杂相互作用。本文综述了氯代辛酮的检测分析方法、其化学及环境行为带来的挑战，以及其在火山土壤和水体中的持久性。文章还评估了包括土壤改良和基于生物炭的固定技术在内的修复策略，并指出对其转化产物长期影响的认识仍有不足。解决这些问题需整合环境化学、毒理学和可持续农业实践，减轻持续污染，保护易感人群。 总结：氯代辛酮作为一种被广泛使用后仍长期残留的有机氯杀虫剂，对环境和人类健康构成严重威胁，特别是在法属西印度群岛。其持久性和与有机质的强结合使得污染难以消除，且与高发的前列腺癌相关。当前面临的挑战包括准确检测、理解其在环境中的行为及转化产物的影响。尽管已有多种修复方法，但仍需多学科协作以实现污染的有效治理和人群保护。 6. 前列腺癌的基因组全景与精准治疗：现状与未来方向 期刊名称：NPJ Precision Oncology 影响因子：8.0 JCR分区：Q1 作者：John A Ligon（一作），Ajay Pratap Singh（通讯） 单位：Cancer Center and Research Institute, University of Mississippi Medical Center, Jackson, MS, USA DOI：https://doi.org/10.1038/s41698-026-01368-3 摘要：前列腺癌在全球及美国依然是重大健康负担，发病率上升且死亡率持续存在，同时存在发病率及患者预后差异。基因组分析揭示了前列腺癌的高度异质性，频繁出现关键癌基因、抑癌基因及如雄激素受体信号和DNA损伤修复等通路的改变，这些改变驱动疾病进展及治疗抵抗。这些分子发现及其实验室和临床前验证正推动前列腺癌管理向更精准的生物标志物驱动治疗和临床试验转变。然而，肿瘤内及肿瘤间的基因多样性仍是重大挑战。本文综述了前列腺癌的基因组景观和精准治疗进展，并探讨了分子分析与个性化治疗整合的趋势及面临的障碍，强调了持续创新个体化治疗以改善患者临床结局的必要性。 总结：该综述文章介绍了前列腺癌基因组的复杂多样性及其在疾病发展和治疗抵抗中的作用，阐明了基于分子特征的精准治疗现状和未来发展方向。文章指出，尽管精准治疗已有进展，肿瘤内外的基因异质性仍制约疗效提升。未来需要进一步创新和整合分子检测技术，实现更个性化的治疗方案，以改善患者预后。 7. Granulin+巨噬细胞通过旁分泌信号环促进前列腺癌的谱系可塑性 期刊名称：Genomics Proteomics Bioinformatics 影响因子：7.9 JCR分区：Q1 作者：Zhipeng Zhu（一作），Fengbiao Mao（通讯） 单位：北京大学第三医院医学创新与研究院 DOI：https://doi.org/10.1093/gpbjnl/qzag024 摘要：谱系可塑性是前列腺癌治疗耐药的重要原因，但肿瘤浸润免疫细胞在表型转换中的作用尚不清楚。本研究采用单细胞多组学系统分析了前列腺癌进展过程中的免疫浸润动态、转录重编程及细胞间通讯网络。结果发现，表达granulin（GRN）的巨噬细胞通过GRN/TNFRSF1A相互作用及NF-κB通路激活，驱动腺癌向耐药多谱系状态转变，该状态表现为vimentin（VIM）阳性的间质样及干细胞样特征。肿瘤亚克隆反过来通过CSF1/CSF1R轴增强巨噬细胞GRN表达，形成维持谱系可塑性的正反馈回路。体外和患者来源类器官实验验证了GRN在上皮-间质转化和恩杂鲁胺耐药中的关键作用。小鼠TRAMP模型中抑制CSF1R破坏该循环，减少GRN+巨噬细胞并抑制多谱系亚克隆出现。空间定位显示VIM+肿瘤细胞与GRN+巨噬细胞直接接触，临床耐药患者单细胞蛋白组学进一步证实了该轴的临床意义。此外，发现三种与疾病复发相关的新型间质细胞群，为治疗耐药提供潜在靶点。 总结：该研究揭示了GRN+巨噬细胞通过旁分泌信号与肿瘤细胞相互作用，驱动前列腺癌细胞谱系转变和治疗耐药的机制，建立了CSF1/CSF1R介导的正反馈回路。阻断该信号轴可抑制耐药多谱系肿瘤亚克隆的形成，提示巨噬细胞-肿瘤细胞相互作用是前列腺癌进展和治疗抵抗的重要驱动因素，为临床治疗提供新策略。 8. TNMplot：通过跨阶段和泛癌基因表达分析增强药理学靶点识别平台 期刊名称：Br J Pharmacol 影响因子：7.7 JCR分区：Q1 作者：Áron Bartha（一作），Balazs Gyorffy（通讯） 单位：Department of Bioinformatics, Pediatric Center, Semmelweis University, Budapest, Hungary DOI：https://doi.org/10.1111/bph.70390 摘要：TNMplot.com 是一个基于网络的平台，整合了来自56,938个样本的RNA-Seq和基因芯片数据，支持正常组织、原发肿瘤和转移组织间的差异基因表达分析，覆盖22种肿瘤类型。本文介绍了TNMplot数据库的更新版本，新增了基于肿瘤分期的表达比较功能，可从4470个癌症样本中识别与肿瘤进展相关的基因，涵盖乳腺、结直肠、肺、皮肤和前列腺肿瘤。这些进展标记有助于药物靶点发现及治疗时机的确定。平台还增强了可视化工具，如泛癌点阵图、多基因分析（密度图、基因相关性分析、相关矩阵、基因签名及targetgram分析），支持药物作用路径、共表达网络和药理基因组学生物标志物的研究。TNMplot独特之处在于并行分析RNA-seq和基因芯片数据，实现跨平台验证，增强候选靶点在不同患者群体中的稳健性。总体而言，更新后的TNMplot平台为药理学假设生成、生物标志物发现及肿瘤学预临床靶点验证提供了全面且多功能的转录组分析环境。 总结：TNMplot平台通过整合大规模RNA测序和基因芯片数据，支持多种肿瘤正常、原发及转移组织的基因表达比较。更新版本新增了肿瘤分期相关基因分析和多基因联合分析工具，提升了药物靶点发现和生物标志物研究的能力。其跨平台数据整合和丰富的可视化手段为肿瘤研究中的药理靶点识别和药物研发提供了强大支持。 9. UBE2M通过介导NAA10的NEDDylation促进前列腺癌的恶性表型 期刊名称：J Transl Med 影响因子：7.5 JCR分区：Q1 作者：Qixia Wang（一作），Shuhong Huang（通讯） 单位：山东省第一医科大学附属山东省立医院皮肤科 DOI：https://doi.org/10.1186/s12967-026-08001-8 摘要：UBE2M是NEDD8共轭酶，参与蛋白质NEDDylation修饰过程。该研究发现，UBE2M能够通过介导NAA10的NEDDylation修饰，促进前列腺癌细胞的恶性行为，包括增殖、迁移和侵袭能力的增强。此机制揭示了UBE2M在前列腺癌发展中的关键作用，提示其作为潜在治疗靶点的价值。 总结：该研究阐明了UBE2M通过调控NAA10的NEDDylation，促进了前列腺癌细胞的恶性表型，表现为细胞增殖和侵袭性的增强。结果表明，UBE2M在前列腺癌的进展中起重要作用，可能成为未来治疗干预的新靶点，为前列腺癌的诊治提供了新的分子机制和理论依据。 10. 健康饮食模式与前列腺癌男性的生存率关系研究 期刊名称：J Natl Cancer Inst 影响因子：7.2 JCR分区：Q1 作者：Binkai Liu（一作），Lorelei A Mucci（通讯） 单位：Department of Epidemiology, Harvard T.H. Chan School of Public Health, Boston, MA, USA DOI：https://doi.org/10.1093/jnci/djag071 摘要： 【背景与目的】前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大原因，但大多数患者死于其他原因。研究探讨诊断后遵循健康饮食模式是否与总生存率及特定原因生存率相关。 【方法】分析了1986年至2016年期间健康专业人员随访研究中的6085名前列腺癌患者。根据每4年一次的食物频率问卷，计算了五种饮食模式评分（替代健康饮食指数AHEI、地中海饮食AMED、DASH、抗胰岛素饮食和抗炎饮食），并累积平均诊断后饮食评分，计算诊断前后变化。通过多变量Cox模型估计至2024年的死亡风险比（HR）及95%置信区间。 【主要发现及局限】在71760人年随访中共观察到3710例死亡（592例因前列腺癌，971例心血管疾病，2147例其他原因）。诊断后更高的AHEI（最高五分组对比最低分组HR 0.75，95%CI 0.66-0.86）和AMED（HR 0.80，95%CI 0.70-0.92）与较低的全因死亡率相关。诊断后饮食改善，尤其是AHEI的提高，显著预测更佳生存率，且在疾病侵袭性较低者中效果更强。AHEI提高还与心血管疾病死亡率降低趋势相关，但与前列腺癌特异性生存无明显关联。研究受限于观察性设计及潜在混杂因素。 【结论与临床意义】前列腺癌诊断后坚持健康饮食模式，尤其是AHEI和AMED，有助于提升生存率，特别是对于侵袭性较低的患者，支持饮食干预作为生存期管理的一部分。 总结：该研究基于长期随访数据，证实前列腺癌患者在诊断后遵循健康饮食模式（尤其是替代健康饮食指数和地中海饮食）能显著降低全因死亡风险，改善生存率。饮食改善对疾病侵袭性较低患者的益处更明显，并可能减少心血管死亡，但对前列腺癌特异性死亡影响有限。结果强调健康饮食作为前列腺癌生存者管理的重要组成部分。 11. 长期趋势分析美国城乡癌症死亡率变化（1969-2023年） 期刊名称：J Natl Cancer Inst 影响因子：7.2 JCR分区：Q1 作者：Farhad Islami（一作），Ahmedin Jemal（通讯） 单位：Surveillance, Prevention, & Health Services Research, American Cancer Society, Atlanta, GA, United States DOI：https://doi.org/10.1093/jnci/djag047 摘要：了解农村和城市地区癌症死亡率的长期趋势，有助于揭示城乡癌症死亡差异的影响因素，并为公共政策制定提供参考。研究利用美国国家卫生统计中心数据，分析了1969年至2023年按县级城市化程度划分的年龄标准化癌症死亡率（总体及肺癌、结直肠癌、女性乳腺癌和前列腺癌）。结果显示，1969年至1990年代男性和2000年代初女性中，所有癌症死亡率最高地区由大城市转移至人口最少的非城市地区，城乡死亡率差距随之扩大。肺癌、结直肠癌和乳腺癌死亡率呈现类似趋势。癌症负担由城市向农村转移，可能反映了社会健康决定因素的地理重分布，这些因素贯穿癌症暴露、预防、诊断及治疗的全过程。 总结：本研究揭示了美国城乡癌症死亡率的长期转变，表明农村地区癌症死亡率近年来超过城市，特别是在男性和女性肺癌、结直肠癌及乳腺癌方面。此现象反映了社会健康决定因素的地理迁移，强调了改善农村地区癌症预防、诊断和治疗服务的重要性，以缩小城乡健康差距。 12. 社会健康决定因素诊断编码与持有Medicare保险癌症患者总体生存率的关联 期刊名称：J Natl Cancer Inst 影响因子：7.2 JCR分区：Q1 作者：Joshua N Herb（一作），Rebecca A Snyder（通讯） 单位：Department of Surgical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA DOI：https://doi.org/10.1093/jnci/djag079 摘要： [背景] 社会健康决定因素（SDOH）影响癌症患者的长期预后。自2015年起，美国医疗保险和医疗补助服务中心推荐使用国际疾病分类诊断编码Z55-Z65来记录具体的SDOH。我们研究了这些Z代码与癌症患者生存率的关系。 [方法] 从SEER-Medicare数据库（2016-2019年）中筛选乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌和胰腺癌患者。主要暴露变量为癌症诊断前12个月至诊断后6个月内的Z代码申报。主要结局为总体生存率。采用多变量Cox回归控制人口学及临床协变量，分析Z代码与生存率的关联。 [结果] 共有210,093名患者，其中4,351人（2.1%）有至少一个Z代码申报。最常见的代码为社会环境问题（Z60，47.3%）和主要支持群体问题（Z63，27.2%）。Z代码多由家庭健康机构(57.8%)申报，住院机构申报最少(1.7%)。调整后分析显示，任何Z代码申报与无申报相比，生存率较差（风险比1.09，95% CI 1.05-1.14，p<0.01），但不同Z代码间相关性差异明显。 [结论] 对Medicare癌症患者，SDOH Z代码在账单中申报较少。Z代码是否真正反映患者社会需求尚不明确。现有编码显示任何社会健康决定因素Z代码均与较差生存相关，但单个代码与生存关系不一致。未来研究应评估SDOH Z代码在价值导向医疗体系中的风险调整效用。 总结：本研究分析了美国Medicare癌症患者中社会健康决定因素（SDOH）相关诊断编码（Z55-Z65）的使用频率及其与总体生存率的关联。结果显示，SDOH编码申报率极低，但出现编码的患者生存率普遍较差。编码多由家庭健康机构申报，住院机构申报较少。尽管整体存在生存差异，但不同类别的社会健康编码与生存率的联系不一致。研究提示现行SDOH编码尚不能充分反映患者的社会需求，需进一步探索其在患者风险评估和医疗质量调控中的价值。 13. 转移性前列腺癌中大型语言模型的临床应用价值：多中心专家验证决策支持 期刊名称：Eur J Cancer 影响因子：7.1 JCR分区：Q1 作者：Yinsong Chen（一作），Jing Li（通讯） 单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科；石河子大学医学院第一附属医院肿瘤科 DOI：https://doi.org/10.1016/j.ejca.2026.116667 摘要： 【背景】转移性前列腺癌（mPCa）系统初始治疗需要快速整合临床及生物标志物信息。大型语言模型（LLMs）可能辅助医生，但其在此高风险环境中的安全性和可接受性尚未确定。 【方法】回顾性多中心研究，纳入三家三级医院2018-2025年238例连续mPCa病例。测试五种当代LLMs，采用零样本锁定提示生成临床摘要、初线系统治疗建议及理由。输出经过两阶段评估：一是多学科团队依据关键错误分类进行二元安全判定；不安全输出评分最低；二是三位资深肿瘤科医生独立评5分制评分安全通过输出的摘要准确性、指南符合度、个体化建议及理由质量。统计采用Friedman检验、Holm校正及Cochran’s Q和McNemar检验。 【结果】安全率79.0%-84.9%。安全通过输出的平均效用评分在4分左右。模型间差异主要体现在摘要生成上，治疗建议和理由差异较小。失败多见于资料不完整的复杂病例，主要错误包括信息提取遗漏、疾病状态与路径错误、指南逻辑偏差及安全检查缺失。 【结论】当前LLMs可作为转移性前列腺癌治疗方案拟定助理，但约15%-21%输出不达安全门槛，尚不宜在初诊决策中无监督使用。 总结：该研究多中心回顾评估了五种大型语言模型在转移性前列腺癌初线治疗规划中的表现，发现其摘要和治疗建议整体较为准确且符合指南，但仍存在15%-21%的输出因关键错误被判定为不安全，主要因病例信息缺失和模型理解偏差。LLMs目前适合作为医生辅助起草工具，但不宜完全替代人类专家，尤其是在初次治疗决策时必须严格监督使用，以确保患者安全。 14. 血-睾屏障纳米试剂：男性生殖系统疾病诊断与治疗策略 期刊名称：Int J Nanomedicine 影响因子：6.5 JCR分区：Q1 作者：Guohui Zhang（一作），Weixin Liu（通讯） 单位：四川省妇女儿童医院妇幼健康医学研究与技术创新中心/成都医学院附属妇女儿童医院 DOI：https://doi.org/10.2147/IJN.S559115 摘要：男性生殖健康是医学领域中的一大挑战，传统诊断和治疗因血-睾屏障（BTB）等生理障碍及疾病复杂病因受到限制。近年来，纳米试剂作为一种革新手段，推动了药物递送、影像诊断和治疗精准性的突破。本文综述了金属纳米颗粒、脂质系统、高分子载体及纳米抗体、细胞外囊泡和细胞膜包裹纳米颗粒等天然衍生物在男性生殖医学中的应用。这些纳米平台助力药物穿越BTB，实现靶向递送、提高局部生物利用度、降低全身毒性及支持持续释放。在影像诊断方面，纳米技术增强了MRI、PET及光声成像等方法。天然生物材料提供了兼具生物相容性和免疫惰性的药物载体，提升疗效与安全性。尽管存在标准化、长期生物安全及规模化合成等挑战，纳米技术在男性生殖健康领域正重塑治疗模式，展现出个性化、高效、微创的广阔前景，未来有望满足临床未满足需求，改善全球生殖结局。 总结：该综述系统评估了纳米材料在突破血-睾屏障、诊断和治疗男性生殖系统疾病中的应用，涵盖多种纳米载体对药物靶向递送和影像增强的优势，强调天然纳米材料的生物相容性。尽管面临生物安全和制造工艺挑战，纳米技术因其精准、高效和微创特点，未来有望革新男性生殖疾病的诊治，提高患者生殖健康水平。 免责声明 本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学资讯前沿，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，本平台不推荐任何未获批的药品/适应证使用。部分内容由AI辅助生成，请注意甄别。 本内容系编译、摘录自公开出版或发表的学术研究论文。我们的目的是推动前沿临床知识的传播与普及，助力临床医疗质量发展。原始论文的全部著作权归原作者及/或出版方所有，本内容仅为学术报道与信息分享。如文章作者或版权持有者不希望被报道，请联系本媒体编辑（留言/添加微信 Jackzhao361），我们将立即处理并删除相关内容。感谢您的理解与支持！

2026年3月，Cell发表了论文《Deep-learning-based de novo discovery and design of therapeutics that reverse disease-associated transcriptional phenotypes》，该研究开发了GPS深度学习平台，实现了基于转录组的端到端药物设计。本文从该平台出发，探讨非肿瘤疾病药物发现中"从靶点到细胞"的策略转变。第一章 AI设计药物已经够离谱了，但更离谱的是——我们用的数据可能是错的 2026年3月，Cell发表了一篇让计算生物学家兴奋的论文——清华大学团队开发的GPS平台，能用AI直接设计逆转疾病转录组的分子。 但兴奋之余，一个尴尬的问题浮现：这个平台输入的「疾病转录组数据」，本身就是有问题的。 药物发现是一个漫长而昂贵的过程。从靶点发现到临床试验，平均需要10-15年，耗资数十亿美元。传统的药物发现策略主要有两条路径： 靶点导向策略认为，找到疾病的关键分子靶点，设计药物去阻断或激活它，就能治疗疾病。这条路径在抗生素时代取得了巨大成功，但在面对癌症、纤维化等复杂疾病时遇到了瓶颈——单一靶点难以解释疾病的网络调控本质。 表型筛选策略则绕过靶点，直接在细胞或动物模型中筛选能改善疾病表型的化合物。但这条路径的问题是"知其然不知其所以然"——你不知道药物为什么有效，后续优化和风险控制缺乏方向。 转机出现在系统生物学的兴起。随着高通量测序技术的发展，人们发现：疾病的本质是细胞状态的异常，而基因表达谱恰好能定量描述这种异常状态。如果能设计一种药物，让病变细胞的转录组"回到"健康状态，会怎样？ 这正是Cell这篇论文所探索的方向。第二章 GPS平台：让AI学习"如何逆转疾病" 来自清华大学智能产业研究院和全球健康药物研发中心的团队，开发了一个名为GPS（Gradient Profile Similarity）的深度学习平台。 它的核心逻辑像"反向图像搜索"——先拍下疾病的"转录组照片"，然后在化学空间里找一个分子，能让这张照片"倒退回健康状态"。 GPS平台的技术架构包含四个关键组件： 疾病特征编码器——将差异表达基因转化为紧凑的加权签名，识别关键的驱动基因 候选效应预测器——基于图神经网络，预测任意分子诱导的全转录组变化 梯度相似性优化——计算预测效应与疾病特征的"负相关"，寻找能"抵消"疾病特征的分子 分子生成解码器——在化学空间中条件化采样，生成分子结构 这一架构的创新之处在于端到端的可微分设计。传统的药物筛选往往涉及离散的、不可导的评分函数，难以整合到深度学习框架中。GPS通过设计光滑的相似性核函数，使得从分子结构到逆转得分的整个计算图可导，从而支持基于梯度的高效优化。第三章 从计算到实验：两个疾病案例的验证 论文选择了两个截然不同的疾病来验证GPS平台：肝细胞癌（HCC）和特发性肺纤维化（IPF）。肝细胞癌：优于现有标准治疗 HCC是全球癌症相关死亡的主要原因之一。研究团队针对HCC的转录组特征——包括MYC、E2F等增殖通路的过度激活——运行了GPS生成算法。 经过多轮优化和筛选，化合物MSU-45302展现出优异的综合性能： 在三种HCC细胞系中，IC₅₀达到亚微摩尔级别（<1 μM） 对正常肝细胞无明显毒性，治疗窗口超过100倍 在小鼠原位肿瘤模型中，肿瘤生长抑制率达到60-70% 转录组验证显示，MYC靶基因集下调73%，E2F靶基因集下调68% 预测-实验转录组相关性r>0.75 MSU-45302在保持更高活性的同时，选择性特征优于现有标准治疗药物索拉非尼。这可能源于GPS平台的多目标优化能力——同时整合活性、选择性、成药性等约束。特发性肺纤维化：跨疾病泛化能力的证明 如果说HCC代表了相对明确的肿瘤增殖机制，那么IPF则是更复杂的挑战。IPF的病理涉及上皮-间质转化、成纤维细胞活化和细胞外基质过度沉积等多个环节，缺乏明确的单一驱动靶点。 在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，GPS设计的分子展现出显著的抗纤维化效果，包括肺功能改善、胶原沉积减少和关键纤维化标志物下调。 IPF案例的战略意义在于证明了GPS平台的跨疾病泛化能力——核心架构可以迁移应用于不同疾病领域，只需替换输入的疾病签名即可。第四章 靶点已知，细胞未知：现有技术的边界 Cell论文里的GPS平台，以及当前主流的药物发现策略，都建立在一个假设上：只要知道哪个基因/通路出问题了，就能设计出针对性的药物。 这个假设在肿瘤领域部分成立。肿瘤：从突变到细胞的相对清晰路径 肿瘤的发展往往由明确的驱动基因突变启动——EGFR、KRAS、BRAF。这些突变不仅定义了靶点，也往往与特定的细胞亚群关联。 在肿瘤领域，靶点→通路→细胞的链条是清晰的： DNA测序找到突变靶点 RNA-seq看到通路激活 单细胞测序确认癌细胞亚群非肿瘤：靶点模糊，细胞更难定位 但当我们转向非肿瘤疾病——特发性肺纤维化、类风湿关节炎、阿尔茨海默病——这个链条就断了。 这些疾病没有明确的驱动突变。它们的"靶点"更多体现为基因表达的异常上调或下调、多条信号通路的协同失调、炎症微环境的持续激活。 你可以用Bulk RNA-seq看到哪些基因表达异常，用通路分析看到哪些信号被激活，甚至用单细胞测序看到组织中有哪些细胞类型。但这里有一个关键问题： 单细胞测序告诉你"组织里有什么细胞"，但它不告诉你"哪种细胞是驱动疾病进展的关键"。 更麻烦的是，非肿瘤疾病往往涉及细胞间的动态互作。在肺纤维化中，成纤维细胞的活化可能由上皮细胞损伤触发；在类风湿关节炎中，滑膜炎症是免疫细胞与基质细胞共谋的结果。 仅仅知道"有哪些细胞"是不够的，你需要知道在疾病进展的每个阶段，哪群细胞是关键的驱动者。组织活检的致命局限 现有技术（Bulk RNA-seq、单细胞测序）都需要组织活检。这意味着： 无法纵向追踪 — 你不能每隔一周给患者做一次肺活检来看细胞状态变化 空间信息丢失 — 活检取到的只是局部组织，无法反映病灶的全貌 临床转化门槛高 — 有创检查限制了样本量和随访频率 GPS设计的是一把钥匙，但它对准的锁孔是模糊的。 我们能识别靶点，能描绘通路，甚至能看到细胞类型，但无法无创锁定"此时此刻，哪群细胞是疾病进展的关键驱动者"。 这个信息缺口，正是biomarker发现和药物靶点验证的瓶颈。第五章 液态活检：无创定位靶细胞亚群的新维度 如果有一种技术，能够在不需要活检的情况下，实时追踪特定细胞亚群的状态，会怎样？ 液态活检技术，特别是cfRNA（cell-free RNA），提供了这种可能。cfRNA的独特价值：细胞状态的"远程传感器" cfRNA是细胞主动分泌到细胞外环境的RNA片段，通过外泌体等载体进入血液循环。与cfDNA主要反映细胞死亡时的"被动释放"不同，cfRNA更多反映细胞在生理/病理状态下的"主动分泌"——细胞在应激、激活、损伤时会动态调整分泌谱。 这意味着cfRNA携带了实时细胞状态信息。从混合信号到细胞溯源：反卷积的关键 血液中cfRNA是混合的——来自肺、肝、肾、免疫系统的信号混在一起。如何从混合信号中锁定特定细胞亚群？ 答案是反卷积（deconvolution）。 具体逻辑： 建立参考图谱 — 基于单细胞测序数据，建立各组织、各细胞类型的cfRNA特征指纹 特征基因集标记 — 针对目标细胞亚群（如活化的成纤维细胞、特定的T细胞克隆），筛选特异性标记基因组合 甲基化溯源 — 利用cfDNA甲基化的组织特异性，确定信号来源器官 计算反卷积 — 将血液中的cfRNA混合信号拆解为各细胞类型的贡献比例 通过这套方法，我们可以回答一个关键问题：在疾病进展的特定阶段，哪群细胞是活跃的？它们的状态如何随治疗变化？肿瘤 vs 非肿瘤：液态活检的不同应用模式表格 维度 肿瘤领域 非肿瘤领域核心问题 监测癌细胞负荷、追踪克隆演化 锁定驱动疾病的靶细胞亚群信号解读 检测已知突变、融合基因的cfRNA/cfDNA 基于特征基因集识别细胞状态临床价值 疗效监测、复发预警 精准分型、靶点发现技术重点 高灵敏度检测低频突变 高精度反卷积细胞类型 在非肿瘤领域，液态活检的价值尤为突出——它提供了一种无创、动态、可重复的方式来追踪那些没有基因突变的疾病进程中的关键细胞。从biomarker到成药靶点：验证闭环 液态活检发现的靶细胞亚群，如何验证其成药价值？ 这里需要引入体外验证体系： 类器官模型 — 从患者组织构建疾病类器官，验证靶向特定细胞亚群的治疗策略 单细胞芯片 — 在微流控芯片上重建细胞互作微环境，测试候选药物对靶细胞的选择性作用 纵向监测 — 在干预实验中，实时观察靶细胞亚群状态变化，建立药效与细胞响应的关联 这套"发现-验证"闭环的核心优势在于：液态活检提供了一个无创的、可量化的窗口，让你能在整个药物发现流程中持续追踪"细胞层面的变化"。 想象一个IPF患者接受GPS设计的抗纤维化药物。传统验证要等3个月拍CT看肺容积变化；但cfRNA监测可能在一周内就告诉你——血液里肺成纤维细胞的激活信号是否下降。第六章 结语：从静态图谱到动态细胞 回顾全文，我们可以提炼几个核心观点： GPS平台开创了"转录组指导的de novo药物设计"新范式，将AI的计算能力与系统生物学的全局视角相结合。但当前GPS平台依赖的Bulk RNA-seq和单细胞测序存在根本性局限：前者提供的是模糊的平均信号，后者提供的是静态的快照，且两者都需要有创的组织活检。 液态活检（cfRNA/cfDNA）提供了一个新的维度：动态、无创、可溯源的分子信息。它通过反卷积算法，能够从血液中"定位"特定细胞亚群的实时状态——这在非肿瘤疾病中尤为关键，因为这些疾病往往缺乏明确的基因突变靶点，驱动疾病的细胞类型才是更值得关注的靶标。 两者的结合，可能在三个方向产生价值： 方法学整合 — 将液态活检特征提取纳入GPS架构，用动态细胞信号指导分子设计 验证体系优化 — 建立液态活检指导的药物效果评估标准，压缩"计算-实验闭环"周期 临床转化探索 — 在复杂疾病中验证"从靶点到细胞"策略的优势 科学探索往往如此：一个新工具的出现（GPS平台）揭示了旧工具的局限（静态转录组数据），而另一个新工具（液态活检）可能正好弥补这个局限。 重要的不是哪个工具更好，而是理解它们的适用范围和互补可能—— 从静态图谱到动态信号，从组织活检到液体活检，从单一时间点到纵向轨迹，从模糊靶点到精准细胞——这不仅是技术工具的演进，更是我们对疾病本质理解的深化。 药物发现的历史，或许正站在这样一个转折点上。 本文基于Cell期刊2026年3月发表的GPS平台研究论文进行学术性拓展讨论，观点仅供科学交流，不构成任何医疗或投资建议。