更新于：2024-05-01

JUNB

JunB proto-oncogene, AP-1 transcription factor subunit

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

JUNB、JunB proto-oncogene, AP-1 transcription factor subunit、Transcription factor AP-1 subunit JunB

+ [1]

简介

Transcription factor involved in regulating gene activity following the primary growth factor response. Binds to the DNA sequence 5'-TGA[GC]TCA-3'. Heterodimerizes with proteins of the FOS family to form an AP-1 transcription complex, thereby enhancing its DNA binding activity to an AP-1 consensus sequence and its transcriptional activity (By similarity).

关联

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项与 JUNB 相关的文献（医药）

2024-02-21·Journal of ethnopharmacology

Shengjihuayu formula ameliorates the oxidative injury in human keratinocytes via blocking JNK/c-Jun/MMPs signaling pathway.

Article

作者: Lu Sun ; Hao Yin ; Li Yuting ; Yun-Xiao Qiao ; Jie Wang ; Qing-Yi He ; Zhen-Wei Xiao ; Le Kuai ; Yan-Wei Xiang

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE:

The reactive oxygen species (ROS) surge in the chronic wound tissue of diabetic ulcers (DUs) aggravates the inflammatory response. The oxidative stress state during inflammation will exacerbate inflammation and cause tissue damage, resulting in prolonged wound healing. Shengjihuayu Formula (SJHYF) is a renowned Chinese medicine prescription for treating chronic wounds in diabetic ulcers. Growing clinical evidence has demonstrated that SJHYF exhibits superior therapeutic efficacy and has a favorable safety profile. However, the underlying mechanisms by which SJHYF ameliorates oxidative damage under pathological conditions of DUs remain unclear.

OBJECTIVE:

To investigate the cytoprotective properties of SJHYF on hydrogen peroxide (H₂O₂)-induced cell damage in human HaCaT keratinocytes and to explore its potential targets and molecular pathways in treating DUs using RNA-seq.

METHODS:

HaCaT cells were incubated with H₂O₂ for 24 h to construct an oxidative stress cell model. Cell viability and proliferation were measured using the MTT and EdU assays, respectively. Cell migration was assessed using the scratch assay, and the fluorescence intensity of ROS was measured using the DCFH-DA probe. The chemical components of SJHYF were analyzed by UPLC-Q-TOF/MS, while the therapeutic effects of SJHYF on H₂O₂-induced HaCaT cells were analyzed using RNA-Seq. The potential target genes were validated using reverse transcription-quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR). At the same time, the pathway phenotype expression of SJHYF on the protection of H₂O₂-induced HaCaT cells was explored using Western Blot.

RESULTS:

The application of SJHY at a concentration of 0.25 mg/mL promoted cell proliferation, cell migration, and reduced ROS production. In addition, SJHYF was detected to have a total of 93 active compounds, including key components such as Galloyl-beta-D-glucose, Danshensu, Procyanidin B2, Catechin, and Alkannin. The RNA-seq analysis identified several core targets namely KRT17, TGM1, JUNB, PRDX5, TXNIP, PRDX1, HSP90AA1, HSP90AB1, HSPA8, and TNF-α. Western blot revealed the presence of the JNK/c-Jun/MMPs pathway and its related transcription factors.

CONCLUSION:

SJHYF displays significant protective effects on H₂O₂-induced oxidative cell damage in HaCaT cells via blocking the JNK/c-Jun/MMPs pathway.

2024-02-16·Journal of leukocyte biology

6-Formylindolo[3,2-b]carbazole, a potent ligand for the aryl hydrocarbon receptor, attenuates concanavalin-induced hepatitis by limiting T-cell activation and infiltration of proinflammatory CD11b+ Kupffer cells.

Article

作者: Alkeiver S Cannon ; Bryan L Holloman ; Kiesha Wilson ; Kathryn Miranda ; Prakash S Nagarkatti ; Mitzi Nagarkatti

FICZ (6-formylindolo[3,2-b]carbazole) is a potent aryl hydrocarbon receptor agonist that has a poorly understood function in the regulation of inflammation. In this study, we investigated the effect of aryl hydrocarbon receptor activation by FICZ in a murine model of autoimmune hepatitis induced by concanavalin A. High-throughput sequencing techniques such as single-cell RNA sequencing and assay for transposase accessible chromatin sequencing were used to explore the mechanisms through which FICZ induces its effects. FICZ treatment attenuated concanavalin A-induced hepatitis, evidenced by decreased T-cell infiltration, decreased circulating alanine transaminase levels, and suppression of proinflammatory cytokines. Concanavalin A revealed an increase in natural killer T cells, T cells, and mature B cells upon concanavalin A injection while FICZ treatment reversed the presence of these subsets. Surprisingly, concanavalin A depleted a subset of CD55+ B cells, while FICZ partially protected this subset. The immune cells showed significant dysregulation in the gene expression profiles, including diverse expression of migratory markers such as CCL4, CCL5, and CXCL2 and critical regulatory markers such as Junb. Assay for transposase accessible chromatin sequencing showed more accessible chromatin in the CD3e promoter in the concanavalin A-only group as compared to the naive and concanavalin A-exposed, FICZ-treated group. While there was overall more accessible chromatin of the Adgre1 (F4/80) promoter in the FICZ-treated group, we observed less open chromatin in the Itgam (CD11b) promoter in Kupffer cells, supporting the ability of FICZ to reduce the infiltration of proinflammatory cytokine producing CD11b+ Kupffer cells. Taken together, these data demonstrate that aryl hydrocarbon receptor activation by FICZ suppresses liver injury through the limitation of CD3+ T-cell activation and CD11b+ Kupffer cell infiltration.

2024-02-15·Archives of biochemistry and biophysics

Dihydrocelastrol induces cell death and suppresses angiogenesis through BCR/AP-1/junb signalling in diffuse large B cell lymphoma.

Article

作者: Yue Lai ; Shushan Guo ; Qiongwei Tang ; Gaomei Chang ; Hui Zhang ; Bo Li ; Qilin Feng ; Ke Hu ; Zhijian Xu ; Xuejie Gao ; Qikai Zhang ; Hongfei Yi ; Dongliang Song ; Yifei Zhang ; Yu Peng ; Haiyan Cai ; Weiliang Zhu ; Jumei Shi

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common type of non-Hodgkin lymphoma. Although treatment options have improved, a large proportion of patients show low survival rates, highlighting an urgent need for novel therapeutic strategies. The aim of this study was to investigate the efficacy of the new small-molecule compound dihydrocelastrol (DHCE), acquired through the structural modification of celastrol (CE), in the treatment of DLBCL. DHCE showed potent anti-lymphoma efficacy and synergistic effects with doxorubicin. DHCE triggered DLBCL cell apoptosis and G0/G1-phase blockade, thereby hindering angiogenesis. DHCE inhibited B-cell receptor cascade signalling and Jun B and p65 nuclear translocation, thereby suppressing pro-tumourigenic signalling. Finally, DHCE exerted lower toxicity than CE, which showed severe hepatic, renal, and reproductive toxicity in vivo. Our findings support further investigation of the clinical efficacy of DHCE against DLBCL.

项与 JUNB 相关的新闻（医药）

2024-04-04

·今日头条

顶刊双发：肠菌相关神经发育和肠道免疫研究均有新发现

04月04日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：生命早期，肠道Treg，ILC3，IBD，肠脑轴，纳米医学，1型糖尿病，小檗碱，IPA，微生物生态学，FMT，迈维代谢，九源基因，Fractyl，甫康药业，欧世盛。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Cell：出生队列揭示婴儿肠道微生物和代谢物与神经发育障碍的关系 Cell——[64.5] ① 瑞典一项长达20年的前瞻性出生队列研究，通过分析调查问卷、HLA基因型、脐带血清代谢组和脂质组、粪便菌群和代谢组，揭示了生命早期因素与之后确诊为神经发育障碍（ND）的关系；② 未来ND个体在婴儿期（1岁）就存在菌群组成和代谢物的失调，例如，Akk菌和粪球菌属减少，伴随某些氨基酸、脂肪酸、维生素和神经递质前体等代谢物的紊乱，并与早期情绪和胃肠问题存在关联；③ 耳炎、早产、感染、家庭压力、父母吸烟以及特定HLA基因型（DR4-DQ8）与ND风险增加相关，其中，HLA、压力、感染/反复使用抗生素、剖宫产等因素与菌群的变化存在关联，耳炎可能通过减少粪球菌属、增加柠檬酸杆菌属，增加未来ND风险；④ 未来自闭症患者的脐带血清中，亚麻酸水平较低、全氟癸酸毒素水平较高；⑤ 这些发现支持了一种假说，即ND的早期起源是由肠道菌群介导的，可能与炎症调控等有关。【原文信息】 Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders 2024-04-03 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.035 Nature：免疫微环境塑造肠道Treg功能 Nature——[64.8] ① 本研究对致病共生菌（肝螺杆菌）反应性的调节性T细胞（Treg）进行了时空追踪，揭示了肠道中的局部免疫微环境在塑造Treg功能方面的空间机制，为开发新一代促进免疫耐受的疗法提供了见解；② 发现固有层（LP）而非淋巴聚集体（LA），是支持效应Treg（eTreg）功能的关键微环境，eTreg在LP中最具功能，LP微环境中还存在多种抗原呈递细胞，是eTreg产生IL-10的主要靶标；③ 一旦这种微环境建立起来，eTreg就会稳定并在此增殖，但炎症状态下，这种空间上区室化的LP微环境被打破，使原本局限于LA的CD103+SIRPα+树突状细胞等被招募到LP；④ 该研究还识别了LP中CD206+巨噬细胞与eTreg之间的相互作用，并鉴定了可能调控这种互作的受体-配体对（如CCR2–CCL8、VCAM1-α4β7等）。【原文信息】 Immune microniches shape intestinal Treg function 2024-04-03 , doi: 10.1038/s41586-024-07251-0 郭晓欢Nature子刊：Wnt/β-catenin信号通路调控ILC3s介导肠道炎症 Nature Communications——[16.6] ① 清华大学郭晓欢研究员团队最新揭示Wnt/β-catenin信号通路在调节肠道炎症中的关键作用，特别是具有影响3型天然淋巴细胞（ILC3s）的功能；② 在炎症性肠病和结直肠癌患者中，肠道ILC3s的β-catenin水平升高，与健康人群相比有显著差异；③ 激活的Wnt/β-catenin信号在ILC3s中抑制RORγt表达，阻碍其增殖和功能，导致小鼠ILC3s缺失并增加结肠炎易感性；④ ILC3中激活的Wnt/β-catenin信号通路通过表观遗传调控和TCF-1-JunB途径抑制RORγt表达，导致ILC3缺乏并加剧肠道炎症和癌症的发展；⑤ Wnt/β-catenin信号传导的激活对体外ILC3和T细胞有不同影响，表明该信号通路对先天性和适应性淋巴细胞具有不同的调节机制。【原文信息】 Dysregulation of Wnt/β-catenin signaling contributes to intestinal inflammation through regulation of group 3 innate lymphoid cells 2024-04-01 , doi: 10.1038/s41467-024-45616-1 Nature子刊：肠炎病史会影响小鼠社交行为 Nature Communications——[16.6] ① 研究发现，即使结肠炎症状消失，反复患有结肠炎的小鼠在与外来小鼠互动时表现出社交参与能力下降的现象；② 将自闭症谱系障碍（ASD）患者的微生物群落移植到雄性无菌动物中，并诱导结肠炎，与家族神经典型（NT）对照组的微生物群落相比，携带ASD患者微生物群落的动物表现出更严重的肠道表型；③ 所有家族NT对照组中都富含Blautia属菌株，并观察到单形拟杆菌丰度升高与肠道损伤减少之间的关联；④ 通过口服Blautia属或单形拟杆菌，可以减轻小鼠的结肠损伤；⑤ 从NT对照组中分离出的Blautia菌株可以改善小鼠肠道损伤相关的社交参与能力下降。【原文信息】 Colitis reduces active social engagement in mice and is ameliorated by supplementation with human microbiota members 2024-03-30 , doi: 10.1038/s41467-024-46733-7 黄鹤+曹晓沧+刘占举：开发新型双特异性纳米抗体或可治疗IBD Clinical and Translational Medicine——[10.6] ① 天津大学黄鹤团队、天津医科大学曹晓沧团队及同济大学刘占举团队联合开发了一种新型双特异性纳米抗体（BsNb-Fc），通过同时靶向TNF-α和IL-23p19，缓解小鼠实验性肠炎；② BsNb-Fc具有比单一抗体更优的血清半衰期、靶向能力和效应功能；③ 与抗TNF-α单抗（infliximab, IFX）和抗IL-12/IL-23p40单抗（ustekinumab, UST）组合相比，BsNb-Fc具有更强的抗炎效果；④ 在TNBS和DSS诱导的急性结肠炎小鼠模型中，BsNb-Fc可有效减轻结肠炎症程度，且优于IFX&UST组合治疗；⑤ 本研究表明BsNb-Fc具有更高的疗效和生物稳定性，为对TNF-α抑制反应不足的IBD患者提供了一种潜在的新疗法。【原文信息】 Novel bispecific nanobody mitigates experimental intestinal inflammation in mice by targeting TNF-α and IL-23p19 bioactivities 2024-03-27 , doi: 10.1002/ctm2.1636 孙嘉+潘礼龙：SCFAs受体GPR41或为T1D防治靶点 Acta Pharmacologica Sinica——[8.2] ① 江南大学孙嘉教授、潘礼龙教授及团队发现短链脂肪酸受体G蛋白偶联受体41（GPR41）缺失会加剧小鼠1型糖尿病（T1D），揭示了GPR41在维持肠道和胰腺免疫稳态中的重要性；② 在非肥胖糖尿病小鼠（NOD）中，GPR41表达降低；③ Gpr41-/-小鼠在链脲佐菌素（STZ）诱导的T1D模型中表现出更严重的疾病症状，且肠道免疫失调更为明显，肠道激活的IFN-γ+ T细胞迁移到胰腺的数量增加；④ Gpr41-/-小鼠的骨髓来源树突状细胞（BMDC）中，SOCS表达显著降低，STAT3磷酸化显著增加，促进了树突细胞的成熟；⑤ 通过向受辐照的NOD小鼠移植Gpr41-/-小鼠的BMDC，可以加速T1D的发展，表明GPR41可能是T1D的潜在治疗靶点。【原文信息】 GPR41 deficiency aggravates type 1 diabetes in streptozotocin-treated mice by promoting dendritic cell maturation 2024-03-21 , doi: 10.1038/s41401-024-01242-7 王琰+蒋建东：小檗碱调节肠道菌群防治血栓 Phytomedicine——[7.9] ① 近期中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所蒋建东和王琰作为共同通讯作者发表了一项研究，本研究揭示了小檗碱（黄连素）作为肠道微生物群的调节剂，能有效抑制小鼠血栓形成；② 小檗碱通过促进苯乙酸降解来限制苯乙酰甘氨酸的生物合成，后者是宿主-肠道菌群的一种促进血栓形成的共同产物；③ 小檗碱的抗血栓效果可以被腹腔注射的苯乙酰甘氨酸逆转，而粪菌移植实验确认了肠道菌群在血栓形成中的关键作用；④ 研究强调了肠道菌群在血栓发展中的重要性，并突出了小檗碱介导的肠道菌群调节作为预防血栓形成的有前景的治疗方法。【原文信息】 Berberine promotes the degradation of phenylacetic acid to prevent thrombosis by modulating gut microbiota 2024-03-07 , doi: 10.1016/j.phymed.2024.155517 李宁宁/张雪松等：肠道代谢物IPA激活ERK1，改善小鼠自闭症 Microbiome——[15.5] ① 人染色体16p11.2微缺失（16p11.2+/−）与自闭症谱系障碍（ASD）和其他神经发育障碍普遍相关，但其与肠道菌群及肠道代谢物的关系尚未解析，中山大学七附院的李宁宁、英国伦敦大学学院Huiliang Li、美国罗格斯大学张雪松及发表研究，揭示了16p11.2微缺失小鼠模型中肠道代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）对ASD相关症状的缓解及其机制；② 16p11.2微缺失小鼠模型显示出肠道菌群失调和血清/粪便中IPA水平显著下降，其中IPA产生途径相关基因丰度下降，表现出社交和认知记忆缺陷；③ 经口给予IPA能有效改善这些小鼠的社交和认知缺陷，恢复海马齿状回神经元的抑制性突触传输；④ IPA处理显著增加了16p11.2区域Mapk3基因编码的ERK1蛋白的磷酸化水平，但不影响Mapk3基因的转录和翻译；⑤ 研究揭示了肠道菌群代谢物在ASD发病机制中的关键作用，并为相关社交和认知记忆障碍的治疗提供了新的视角。【原文信息】 The gut metabolite indole-3-propionic acid activates ERK1 to restore social function and hippocampal inhibitory synaptic transmission in a 16p11.2 microdeletion mouse model 2024-03-28 , doi: 10.1186/s40168-024-01755-7 Nature子刊：肠道共生菌适应性演化高分辨率定位追踪 Nature Communications——[16.6] ① 本研究通过对定植四种人类肠道拟杆菌的悉生小鼠中的400,000多个肠道菌群谱系进行了分析，揭示了肠道菌群通过快速新突变来适应宿主环境的微生态进化机制；② 研究发现了数千个隐性变异受到正向选择，而这些变异大多与原始基因敲除无关；③ 不同物种之间的适应性突变谱显示具有随时间和饮食条件变化的多样性权衡，提示其可能参与的潜在功能；④ 这些结果表明，宿主内适应是由众多竞争变异之间的激烈竞争进行的，这对肠道菌群的进化产生了重大影响。【原文信息】 Quantifying the adaptive landscape of commensal gut bacteria using high-resolution lineage tracking 2024-02-21 , doi: 10.1038/s41467-024-45792-0 青少年肥胖症患者粪菌移植后的水平基因转移有何特征？ Microbiome——[15.5] ① 使用WAAFLE生信工具和宏基因组组装及基因聚类两种互补方法，分析了381个粪便样本中的水平基因转移（HGT）事件；② 两种方法均发现FMT和安慰剂受体的肠道微生物组中可能的HGT事件水平在干预后没有显著差异；③ 在FMT受体中，干预6周后识别出由供体物种引导的HGT事件，这些事件主要涉及拟杆菌门相关菌株；④ 依赖移植的水平转移基因在干预后12周和26周仍保留在受体微生物组中。【原文信息】 Horizontal gene transfer after faecal microbiota transplantation in adolescents with obesity 2024-02-12 , doi: 10.1186/s40168-024-01748-6 多组学企业「迈维代谢」完成B轮融资，海达投资领投 ① 近日，国内多组学领先企业武汉迈维代谢生物科技股份有限公司宣布，完成B轮融资，由海达投资领投，具体金额未披露；② 融资将用于拓展业务布局、加大产品技术研发投入及推进重点项目自动化升级；③ 迈维代谢成立于2015年，专注于质谱多组学CRO和质谱体外诊断试剂产品开发；④ 首次开发了以“广泛靶向”专利技术为核的高通量、超灵敏、广覆盖代谢组检测技术，并构建了业内最全、最精细化、最准确的代谢组数据库，包括40000个植物内源性和220万医学代谢物数据库。【原文信息】迈维代谢完成B轮融资，海达投资领投！ 2024-04-03 , 单细胞测序网九源基因「司美格鲁肽」生物类似药申报上市 ① 4月3日，九源基因的司美格鲁肽注射液生物类似药上市申请，获得国家药监局受理；② 该药物用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，具有降糖、减重和心血管获益等多重作用；③ 司美格鲁肽原研产品由诺和诺德开发，2023年在中国销售额约49.40亿元人民币；④ 国内多家企业正在开发司美格鲁肽生物类似药，九源基因为首家递交上市申请的公司。【原文信息】首个！九源基因「司美格鲁肽」生物类似药申报上市 2024-04-03 , 医药魔方 Fractyl体重管理方案Revita Remain-1临床获批 ① 4月1日，Fractyl Health公司宣布，旗下针对肥胖患者停用GLP-1类药物后的体重管理疗法Revita，其Remain-1临床研究获得FDA批准；② Remain-1研究是一项随机、双盲试验，旨在评估Revita与安慰剂在替尔泊肽治疗至少减重15%患者中的体重维持效果；③ Revita一种十二指肠粘膜表面重修术，这种新型内镜手术能够使肠道异常的营养感知和信号机制得以恢复，可以从根源上治疗肥胖和2型糖尿病；④ 同时，Fractyl Health公司还宣布启动Reveal-1开放标签研究，将跟踪Revita在同类患者群体中的使用效果。【原文信息】 Fractyl Health Receives FDA IDE Approval for the Revita® Remain-1 Pivotal Study of Weight Maintenance in Obesity after Discontinuation of GLP-1 Based Drugs 2024-04-01 , Globe Newswire 甫康药业CVL237片2期临床完成首例患者给药 ① 近日，甫康药业宣布，针对PTEN基因缺失的晚期实体瘤一类新药CVL237片，其2期临床研究已完成首例患者给药；② 该2期临床研究是一项随机、单臂、开放、多中心国际多中心临床试验，旨在评估CVL237片的有效性和安全性；③ 研究针对七种肿瘤，包括胃癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、妇科肿瘤和黑色素瘤；④ CVL237片是全球首个针对PTEN缺失进行篮式研究的PI3Kβ/δ双重抑制剂，有望成为该领域首个靶向药物。【原文信息】一类新药CVL237片II期临床研究完成首例患者给药 2024-04-03 , 甫康Convalife 连续流研发制造企业「欧世盛」完成pre-B轮融资 ① 近日，欧世盛宣布完成数千万元的pre-B轮融资，融资由道彤投资领投，长岭资本跟投；② 融资将用于丰富欧世盛的产品矩阵，拓展其商业化网络并进军海外市场；③ 欧世盛是流动化学解决方案提供商，拥有行业领先的流动化学反应系统产品；④ 此外，欧世盛还同时能够为客户提供科研装备设计、研发外包、工艺优化、放大研究、设备工艺研究、精密制造和连续流工艺培训等多模块服务。【原文信息】欧世盛科技完成pre-B轮融资，加速打造流动化学连续智造平台 2024-04-03 , 动脉网感谢本期日报的审核者：mildbreeze，RZN，章台柳，圆圈儿，注册营养师陈彬林，Johnson，Zhonghua，九卿臣，617，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0403 | 今日Cell肠道研究双发：代谢胆固醇的肠菌+肠炎细胞图谱 0402 | 保肠护关节：高分研究揭示抵御关节炎的肠道因子 0401 | 3月，最值得关注的35篇肠道健康要闻！ 0331 | 聚焦特殊人群：老年人和孕妈妈的饮食新知 0330 | Akk菌或是免疫性肾病帮凶？Science子刊揭示机制 0329 | 33页综述纵论：超加工食品健康转型的新策略 0328 | Science子刊：锁定肠道中让病毒逃脱免疫的"避风港" 0327 | 10文聚焦菌群-肠-脑轴研究新进展 0326 | 100分综述详解：IBD细胞因子疗法最前沿 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响

微生物疗法临床研究免疫疗法

2024-01-10

·奇点网

《自然·代谢》：找到动员“减肥细胞”的方法！科学家发现部分棕色脂肪细胞不产热的机制，并找到让它们积极消耗热量的方法

*仅供医学专业人士阅读参考人体内的脂肪主要分为棕色脂肪（BAT）和白色脂肪（WAT），前者负责消耗脂质产生热量，后者负责储存脂质以防不备之需。很显然，为了减肥大业，为了代谢健康，棕色脂肪可比白色脂肪抢手多了。但是随着探索的深入，科学家们发现棕色脂肪似乎并不全是宝贝，因为有些棕色脂肪细胞实际上没有如预期那样产热，称为低产热棕色脂肪细胞。在寒冷等环境刺激下，低产热棕色脂肪细胞可以向高产热棕色脂肪细胞转化。美国新墨西哥大学健康科学中心的Meilian Liu及其同事们，找到了将低产热棕色脂肪细胞“唤醒”的方法。他们发现，棕色脂肪内富含转录因子JunB的脂肪细胞表现出较低的产热能力，且在高脂饮食诱导的肥胖下数量增加。使脂肪细胞中JunB的耗竭，能够增加产热棕色脂肪细胞的占比，提高能量消耗，防止饮食引起的肥胖和胰岛素抵抗[1]。文章于近日发表在《自然·代谢》期刊上。论文首页截图转录因子JunB在多种生理过程中起关键作用，包括胎盘形成、骨形成、细胞增殖、炎症和皮肤稳态等。在这项研究中，Meilian Liu等人根据已有线索探索脂肪产热机制时，意外寻到了JunB的身影。之前的研究表明，哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）能够调节棕色脂肪和白色脂肪的产热功能。在挖掘mTORC1下游的胞内信号通路时，研究者们发现蛋白质JunB的表达情况受mTORC1活性的影响，mTORC1失活时JunB表达被抑制，暗示JunB在调节脂肪细胞功能代谢中具有潜在作用。于是，研究者们对JunB展开调查。结果显示，JunB的表达水平与人体颈部深层脂肪的产热标志物UCP1、PGC-1α表达呈负相关，与脂肪量/体重指数呈正相关。在小鼠中亦是如此。此外他们利用小鼠实验发现，相比于白色脂肪，JunB在棕色脂肪中选择性表达。更重要的是，高脂饮食喂养可以通过引起与肥胖相关的促炎状态，明显增加小鼠棕色脂肪中表达JunB的脂肪细胞数量，在高脂饮食喂养4周时间后占比由8.7%增至24.9%。看来，JunB与肥胖脱不了关系。高脂饮食使棕色脂肪中表达JunB的脂肪细胞大大增加要知道，棕色脂肪的产热能力对维持能量平衡和预防肥胖具有潜在重要性，激活和增强棕色脂肪的产热功能是一个有希望的抗肥胖策略。JunB究竟是怎样对棕色脂肪动手动脚的呢？基于基因表达特征，研究者们发现，JunB缺失能够诱导低产热棕色脂肪细胞向高产热棕色脂肪细胞的转化。与正常表达JunB的棕色脂肪相比，JunB耗竭的棕色脂肪中的高产热脂肪细胞占比从5.8%增加到19.5%，低产热脂肪细胞占比从45.3%减少到30.0%，处于过渡态的中等产热脂肪细胞占比几乎没有差异。从机制上讲，JunB依赖于PGC-1α–ERRα通路参与调控棕色脂肪细胞的产热。具体而言，PGC-1α需要与雌激素相关受体α（ERRα）合作来促进脂肪细胞产热，但是JunB作为转录因子，能够通过结合并作用于ERRα的启动子，抑制EERα的表达，从而干扰PGC-1α下游的信号通路。 JunB敲除后棕色脂肪细胞亚群的占比发生改变当特异性敲除脂肪组织的JunB时，小鼠脂肪产热能力增强，常温环境下总体能量消耗增加，低温环境下更加明显，且核心体温升高；小鼠高产热棕色脂肪特征更加明显，表现为产热标志物表达水平增加、富含线粒体的脂肪细胞数量增加。在高脂饮食下，相较于野生型小鼠，脂肪组织特异性缺失JunB的小鼠体重、脂肪质量增长幅度减少，胰岛素耐受和肝脂肪变性得到改善。 JunB缺失的小鼠代谢得到改善总之，Meilian Liu等人发现JunB在调控脂肪细胞产热能力方面起着关键作用，介导低产热和高产热脂肪细胞的相互转化，其在人类颈部脂肪中的表达水平与体重指数相关。在人类和啮齿类动物中，棕色脂肪已被证明对心脏代谢健康有积极影响，是治疗肥胖及其相关疾病的一个重要研究领域。这项研究揭示JunB或可作为靶点，为肥胖、炎症及其相关疾病的治疗和干预提供新的见解。快，快把咱本就不富裕的棕色脂肪叫起来干活啊！参考文献：[1]https://www.nature.com/articles/s42255-023-00945-1本文作者丨张艾迪

细胞疗法

2023-04-18

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Molecular Cancer: 科学家们揭示了CDK9i诱导表观遗传格局的重新编程

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族在调节细胞周期进程(如CDK1/2/4/6)和RNA转录(如CDK7/8/9/11)中起着不可或缺的作用。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族在调节细胞周期进程(如CDK1/2/4/6)和RNA转录(如CDK7/8/9/11)中起着不可或缺的作用。由于染色体区域或基因扩增易位而导致的CDKs表达失调与肿瘤的发生有关，使CDKs成为有吸引力的治疗靶点。 PAN-CDK抑制剂(例如，地奈西利和黄烷醇)的开发已经停滞不前，部分原因是治疗指数太窄。与此同时，越来越多的证据表明，CDK9，一种转录CDK，是高周转率癌基因的关键驱动因素，特别是在依赖MYC的癌症中。图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-023-01762-6 近日，来自美国希望之城国家医疗中心的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“CDK9 inhibition induces epigenetic reprogramming revealing strategies to circumvent resistance in lymphoma”的文章，该研究揭示了CDK9i诱导表观遗传格局的重新编程，并且超级增强子驱动的选择癌基因的恢复可能有助于对CDK9i的抗性。PIM和PI3K是在DLBCL的异质性环境中规避对CDK9i耐药的潜在靶点。弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)表现出明显的遗传异质性，导致耐药，迫切需要开发新的治疗方法。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的药物抑制剂在DLBCL中显示出临床前的活性，但许多药物在临床开发中停滞不前。在本研究中，研究者发现CDK9的选择性抑制剂AZD4573抑制了DLBCL细胞的生长。CDK9抑制(CDK9i)导致转录组和蛋白质组的快速变化，多种癌蛋白(如MYC、Mcl-1、JunB、PIM3)的下调，以及磷酸肌苷-3激酶(PI3K)和衰老途径的解除调节。在RNAPII暂停导致的最初转录抑制之后，研究者观察到包括MYC和PIM3在内的几个癌基因的转录恢复。ATAC-Seq和CHIP-Seq实验表明，CDK9i通过染色质可及性的双向改变诱导表观遗传重塑，抑制启动子的激活，并导致超级增强子景观的持续重新编程。CRISPR文库筛选表明，介体复合体中的SE相关基因以及AKT1对CDK9i具有抗性。与此一致的是，sgRNA介导的MED12基因敲除使细胞对CDK9i敏感。根据机制发现，研究者将AZD4573与PIM激酶或PI3K抑制剂联合使用。这两种药物在体外均能抑制DLBCL和原代淋巴瘤细胞的增殖和诱导其凋亡，并能延缓DLBCL体内移植小鼠的肿瘤进展和延长其存活时间。 CDK9抑制对启动子和增强子格局的重新编程图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-023-01762-6 研究者发现，CDK9抑制(CDK9i)迅速耗尽淋巴细胞中的癌基因，随后不可避免地在转录水平上恢复。CDK9i诱导表观遗传重塑，并重新编程超级增强子景观。对CDK9i的耐药性可以通过破坏超级增强子相关蛋白(BRD4，中介复合体)或靶向PIM和PI3K/ATK通路来规避。本研究的发现对这类药物的临床开发具有一定的指导意义。（生物谷 Bioon.com）参考文献 Elana Thieme et al. CDK9 inhibition induces epigenetic reprogramming revealing strategies to circumvent resistance in lymphoma. Mol Cancer. 2023 Mar 30;22(1):64. doi: 10.1186/s12943-023-01762-6.