BRCA2

BRCA 基因 福建省立医院 叶松青教授 编者按 随着乳腺癌研究的深入，BRCA基因突变作为乳腺癌的重要遗传风险因素，日益受到关注。本文中，福建省立医院叶松青教授将详细阐述BRCA基因突变乳腺癌患者的预后及治疗进展，从BRCA基因与乳腺癌的关联、基因突变对预后的影响到治疗方式的选择，以及最新临床研究成果进行全面梳理，以飨读者。 乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，中国女性第二常见的恶性肿瘤，发病率以每年1%的速度持续上升，乳腺癌患者中约5.3%携带BRCA1/2突变（BRCA1为1.8%，BRCA2为3.5%）[1]。其中，TNBC中约17%的患者携带BRCA突变[2]，HR+乳腺癌中约有6%的患者携带BRCA突变，HER2+乳腺癌患者中约2%的患者携带BRCA突变。 BRCA1/2基因也被称为乳腺癌易感基因，均属肿瘤抑制基因与遗传性乳腺癌密切相关。年轻乳腺癌患者有更多的遗传倾向，一项大规模的非选择性队列研究发现，与非携带者（平均确诊年龄为51.4岁）相比，BRCA1携带者（平均确诊年龄为44.8岁）和BRCA2携带者（平均确诊年龄为47.8岁）的乳腺癌确诊平均年龄显著更年轻[1]。研究显示，越年轻乳腺癌患者BRCA突变发生率越高，BRCA突变可以染色体显性遗传方式传递给子代，家族个体罹患乳腺癌及卵巢癌的风险显著增高，罹患前列腺癌、胰腺癌及其他肿瘤风险同样增高[3]。 遗传突变是否影响乳腺癌患者总生存？BRCA突变与乳腺癌预后间存在矛盾和争议 一项临床前研究纳入了68例确诊为BRCA1/2突变乳腺癌患者，通过对75个肿瘤样本进行分析，结果显示，BRCA1和BRCA2肿瘤的分级显著高于散发性肿瘤，其中90%的BRCA1肿瘤为3级，而散发性肿瘤中为47%[4]。与散发性乳腺癌相比，BRCA相关乳腺癌对侧乳腺癌、第二原发癌发生率相对较高。一项中国的大型队列研究显示，相较于非携带者，BRCA1和BRCA2携带者的对侧乳腺癌风险分别显著增加4.52倍和5.54倍[5]。另一项队列分析也表明，BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌患者发生第二原发肿瘤的风险更高，具体而言，BRCA1突变患者中第二原发肿瘤的发生率为19.0%，BRCA2突变患者为21.0%，而BRCA野生型患者中仅为5.9%[6]。在早些年的研究报道提示，BRCA突变与患者的不良预后相关[7]，如2016年一项发表于Medicine杂志的荟萃分析（n=105220）显示，与非BRCA突变者相⽐，BRCA突变者的总生存更差。2018年BMC Cancer杂志发表的一项纳入了480例华裔伴遗传性乳腺癌临床高危因素患者的队列研究结果发现，BRCA突变携带者的5年无病生存率为73.3%，而非携带者的5年无病生存率为91.1%；BRCA突变携带者的5年无远处转移率为79.7%，而非携带者为94.2%[8]，对于种族因素需要引起我们关注。华裔似乎更易从BRCA突变中受害。有些研究报告胚系CHEK2 1100delC突变乳腺癌患者预后较差[9-11]。 而近些年越来越多研究显示：BRCA突变与否与生存预后无太大差别。前瞻性POSH研究结果显示，BRCA突变患者与非突变者的2、5和10年总生存（OS）率均相似，而在TNBC患者中，BRCA突变携带者的2年OS率比未携带者高，但5年和10年OS率均差异无统计学意义，提示在TNBC患者中，BRCA突变患者早期可能具有生存优势[12]。2018年一项发表于Lancet Oncol的前瞻性随机对照研究（n=2733）显示，≤40岁年轻乳腺癌患者携带BRCA基因突变与未携带突变基因者两组生存率相似[12]。2019年发表于Int J Cancer的一项国内研究（n=2769）显示，与未携带者相比，BRCA1突变基因携带者的无病生存率显著较低，OS无统计学差异[13]。2021年发表于Bre Can Res Treat的一项Meta分析，共纳入了35972例患者（32308例野生型BRCA患者和3402例突变型BRCA患者）。其中8项研究为前瞻性队列研究，22项为回顾性队列研究，研究对象平均年龄为45.6岁，分析结果显示：1.对于BRCA1突变的患者，OS比野生型患者差，DFS、BCSS及DMFS差异无统计学意义。2.对于BRCA2突变的患者，DFS、BCSS比野生型患者差，OS及DMFS差异无统计学意义[14]。 不同分子分型BRCA突变的乳腺癌患者预后可能存在不同，一项纳入了全球78个中心4709例BRCA患者的研究，结果发现HR+患者的远处复发率较高，而第二原发性乳腺癌的发生率较低。与其他亚型相比，Luminal A型的DFS长期预后最差[15]。目前一些研究显示，BRCA突变患者预后并不差[16]。导致研究结论不一致的原因可能与近年来对BRCA突变患者关注度更高、针对BRCA突变患者的临床研究、治疗策略有关，如铂类等化疗方案改进、PARP抑制剂等靶向药物使用及预防性切除等。正由于精准治疗等治疗手段的不断进步，BRCA突变患者的预后得到不断改善。为明确BRCA突变与乳腺癌患者预后的关系，还需开展更多的前瞻性研究。 gBRCA1/2突变乳腺癌患者，保乳和全切手术方式如何选择？是否选择对侧乳房预防性切除？ BRCA基因突变患者的同侧复发事件与非突变患者差异无统计学意义，第二恶性肿瘤、新发肿瘤差异有统计学意义。2021年JAMA Netw Open杂志发表的北京大学肿瘤医院的数据（2003.10-2015.5；n=8396）显示[17]：中位随访7.5年，对于有或无BRCA突变的患者，调整临床病理因素及辅助治疗选择等干扰因素后，BRCA1/2突变患者的保乳生存率与全切±放疗的患者无差异。非突变患者，保乳手术的患者的生存率明显高于全切+放疗或全切。选择保乳的BRCA1/2突变患者的生存率至少与全切±放疗相当，当肿瘤临床评估合适时，BRCA1/2突变患者有意愿，仍可选择保乳治疗。 2024年SABCS大会上发布的“降低风险的手术与年轻BRCA携带者乳腺癌患者生存之间关系”的大型国际研究，共纳入了33个国家109个中心的5200多例携带BRCA致病性或可能致病性变异的年轻女性乳腺癌患者，研究显示，无论是风险降低乳房切除术还是风险降低输卵管卵巢切除术，都与总体生存率、无病生存期以及癌症无复发间隔期的显著改善相关[18]。目前，国际上对于携带BRCA突变的乳腺癌患者越来越多的推荐进行这两种手术。但是基于我国国情，中国家族遗传性乳腺癌行预防性乳房切除术临床实践指南（2024版）推荐：年轻（确诊年龄≤40岁）、伴有BRCA1/2、CHEK2、TP53基因突变或30岁前有胸部放疗史的家族遗传性乳腺癌患者，可选择对侧预防性乳房切除术（CPM）[19]。北京大学肿瘤医院解云涛团队建立了BRCA-CRisk预测模型，用于预测中国BRCA1/2突变乳腺癌病人对侧乳腺癌的发生风险，为临床医师及病人决策提供参考，可以更精准的模拟现实中对侧乳腺癌的发生风险，给予患者更好的推荐[20]。 早期BRCA突变乳腺癌患者的辅助治疗 OlympiA研究[21]是一项国际多中心的Ⅲ期临床试验，入组了1836例HER2阴性、携带gBRCA突变且具有高复发风险的早期乳腺癌患者，在完成新辅助、辅助及局部治疗后，按随机分组接受为期1年的奥拉帕利或安慰剂治疗。中位年龄为42岁；TNBC占比为81.5%。2024年SABCS大会上公布了OlympiA研究最新数据[22]，平均随访6.1年后（最长9.6年），在所有预设亚组中观察到了一致的iDFS和DDFS获益，包括高风险、激素受体阳性疾病的患者。 △奥拉帕利组的6年IDFS率达到79.6%，安慰剂组为70.3%，绝对获益9.4%。 △奥拉帕利组6年的OS率为87.5%，安慰剂组则为83.2%，绝对获益为4.4%，奥拉帕利降低了28%的死亡风险。 基于OlympiA前期的研究结果，奥拉帕利被国内外权威指南推荐。奥拉帕利中国新适应症于2024年12月25日正式获批，用于接受过新辅助或辅助化疗的携带有害或疑似有害胚系BRCA突变（gBRCAm）、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性早期高危乳腺癌成人患者的辅助治疗。相关适应症的获批无疑为gBRCA1/2突变、HER2阴性早期高危乳腺癌开辟了精准化治疗的新格局。 BRCA突变是否会影响乳腺癌的治疗效果？ 对于TNBC乳腺癌，KEYNOTE-522研究中有82%的患者gBRCA状态未明确，仅54例已知的gBRCAm携带者入组，由于入组人数较少，无法进行gBRCAm亚组分析[23]，在monarchE研究中，入组大约3.5%的gBRCA突变的患者[24]，2024年ESMO上报道的gBRCA1/2突变患者尽管数量较少，但数据表明，阿贝西利辅助治疗在gBRCA突变亚组中有明确获益。KEYNOTE-522与OlympiA研究均显示生存获益，对于帕博利珠单抗新辅后non-pCR的gBRCA1/2突变的高危TNBC患者，可以考虑联合或序贯应用奥拉帕利。晚期TOPACIO研究中，帕博利珠单抗联合尼拉帕利，未发现明显叠加毒性[25]。对于gBRCA1/2突变的高危ER、PR+/HER2-乳腺癌患者辅助强化治疗，若阿贝西利和奥拉帕利联合应用，可能带来更严重不良反应，对于帕博利珠单抗新辅后non-pCR的gBRCA1/2突变的高危TNBC患者，可以考虑联合或序贯应用奥拉帕利，临床前研究发现，PARP抑制剂可能会影响CDK4/6抑制剂对细胞周期的抑制作用[26]，可考虑序贯应用PARP抑制剂和CDK4/6抑制剂。 对于具有BRCA1/2突变TNBC患者的新辅助治疗，化疗联合免疫治疗再加PARP抑制剂是否可行？相关研究正在开展中，如复旦大学附属肿瘤医院正在开展高度选择同源重组修复异常或BRCA突变的患者（无论Luminal型还是三阴性乳腺癌），尝试在现有治疗基础上联合PARP抑制剂治疗，以观察是否能提高患者的pCR率，并从中分析是否有必要从新辅助阶段就改变系统性治疗策略[27]。NeoSTAR是首个探索SG在TNBC新辅助治疗的疗效与安全性的研究，新辅助化疗SG单药治疗pCR率为30%，在8例gBRCA突变的患者中，7例接受SG治疗后直接手术，6例（75%，6/8）达到pCR[28]。提示ADC药物SG在gBRCA突变患者中的潜在治疗效果。 对于胚系BRCA1/2突变的乳腺癌患者的III期 OlympiAD试验[29]结果显示，奥拉帕利相较于化疗显著延长了无进展生存期，从4.2个月延长至7.0个月，疾病进展风险降低了42%。探索性亚组分析表明，与TPC相比，奥拉帕利在一线治疗中的OS益处更大。IIIb期LUCY试验[30]再次证实了OlympiAD的结果，对于gBRCAm的晚期乳腺癌患者，更前线的治疗给患者带来更多的生存获益。 CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗，真实世界数据表明，对于携带gBRCAm的患者使用CDK4/6i治疗晚期乳腺癌可能效果不佳[31-33]。在MONALEESA试验的亚组分析中[34]，通过二代测序方法对患者的循环肿瘤DNA进行遗传变异的检测，接受瑞波西利治疗时，BRCA1/2非突变组的PFS获益优于BRCA1/2突变组。2024年ESMO大会上公布的一项聚焦于携带BRCA1、BRCA2或PALB2致病突变的激素受体阳性转移性乳腺癌患者的预后分析数据显示[35]，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，先使用CDK4/6i后使用PARPi抑制剂可在数值延长患者OS，仍需进一步研究验证。 体细胞突变在乳腺癌中的发生率相对较低，目前关于这类突变的研究数据较少，在BROCADE3及Olaparib等研究中入组了胚系及少部分体系BRCA突变患者，研究证据表明，体系BRCA1/2突变患者也可能对PARP抑制剂有反应，获益程度可能不如胚系突变那样显著。FDA批准奥拉帕利用于体细胞突变的卵巢癌，尚未有乳腺癌体细胞BRCA突变适应症。 乳腺癌已经进入了基因检测的时代，重视基因检测进行个体的风险的精准预测及早诊、遗传咨询等，并指导临床治疗决策，我们期待更多的关于BRCA基因突变乳腺癌患者治疗的研究进展，来改变我们的临床实践，使乳腺癌患者的治疗更加精准化、个体化，从而提高乳腺癌患者的整体预后，也期待更多新药能在中国获批上市，让患者有更多治疗选择，使更多患者获益。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]. 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Parkinson G，et al.2024 ESMO 342MO. 叶松青 教授 福建省立医院 乳腺外科 主任医师 科室行政副主任（负责日常工作） 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员长江学术带乳腺联盟副主任委员福建医学会乳腺病学分会副主任委员《Gland Surgery》编委、《中华乳腺病杂志》特邀编委 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

一、新药快讯 1、德达博妥单抗治疗肺癌适应症，在美国获得优先审查资格 近日，美国食品药品监督管理局FDA接受了德达博妥单抗的生物制品许可申请，这款药是靶向TROP2的抗体偶联药，美国FDA授予这款药优先审查资格，用于治疗已经接受过其他治疗的局部晚期或转移性EGFR基因突变的非小细胞肺癌，相应的临床试验结果表明，117名受试者中有42.7%的患者肿瘤病灶大幅度缩小或完全消失，平均肿瘤控制时间为5.8个月，平均总生存时间达到了15.6个月。 2、尼拉帕利联合免疫疗法给乳腺癌带来无化疗新选择 2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，一项针对特定乳腺癌患者的去化疗治疗方案公布了研究结果，尼拉帕利联合PD-1抑制剂多塔利单抗，部分患者的肿瘤完全清除，接近50%的患者肿瘤病灶缩小到几乎没有残留。这一研究为携带BRCA1或BRCA2基因、PALB2基因突变的乳腺癌患者带来了新的希望。这些患者手术之前使用尼拉帕利联合多塔利单抗，16.7%的患者在手术时可以达到完全缓解，也就是手术病灶没有残留癌细胞。 二、新药快讯 1、立体定向放射治疗联合索拉非尼治疗局部晚期肝细胞癌 最近一项临床二期试验证明，对于不可切除或对标准局部区域治疗无反应的肝癌细胞癌，通过将立体定向放射治疗和抗血管生成靶向药索拉非尼联合，中位总生存时间达到了15.8个月，比单独使用索拉非尼的中位总生存时间12.3个月延长了3个多月，其中中位无进展生存时间也是从5.5个月延长到9.2个月。总体治疗未显著增加毒性反应。 2、国家卫健委发布《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）》 2025年1月7日，《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）》更新发布，本次更新共新增30种抗肿瘤药物，取消1种抗肿瘤药物，被删除的药物为在中国市场退市的莫博赛替尼。肺癌新增需靶点检测药物包括瑞齐替尼、瑞厄替尼、舒沃替尼、依奉阿克、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼、安奈克替尼、瑞普替尼；无需靶点检测药物为贝莫苏拜单抗、依沃西单抗。肾癌则新增小分子靶向药伏罗尼布。

卵巢癌是妇科恶性肿瘤死亡的主要原因，目前对于卵巢癌的诊断方法有限，超过70%的卵巢癌患者确诊的时候处于晚期，美国的卵巢癌患者生存时间超过5年的比例仅为50.9%。 卵巢癌包括多种组织学类型，不同的卵巢癌治疗模式不同，比如最为常见和最具有侵袭性的高级别浆液性卵巢癌中，有20%的患者可能存在BRCA1或BRCA2基因突变，这部分患者基因修复能力变弱了，对铂类化疗的敏感性增加，后续也可以使用奥拉帕利或尼拉帕利这类PARP抑制剂来治疗。 尽管卵巢癌的亚型很多，但治疗方法还是比较统一。一般是以最为先进的手术和铂类、紫衫烷化疗为主。对于无法进行最佳手术治疗的患者，新辅助治疗也会比较常用。卵巢癌后续的病情进展就让整体治疗陷入困境，而且铂类化疗耐药的机制也比较复杂，后面的治疗往往仅有15%到20%的治疗应答率，所以很需要新的治疗策略出现。比如将PARP抑制剂和PD-1抑制剂联合使用，对大概存在13%的概率的PIK3CA基因检测并使用对应的药物。 卵巢癌铂类化疗耐药的机制很复杂 最近的一篇文献总结了抗体偶联药的最新临床试验数据，以及对于卵巢癌的候选药物，癌度将这篇文献摘选并做编译，希望对大家有所参考和帮助！ 1、卵巢癌的抗体偶联药有哪些？ 抗体偶联药的出现是为了对抗化疗的耐药性，并减少化疗的毒性。抗体偶联药一般是一个靶向抗体和一个化疗药物偶联在一起，可以利用抗体和肿瘤抗原之间的相互作用，将化疗药物更为精确地递送到癌细胞。 抗体偶联药的作用机制 MUC16在大概80%的卵巢上皮癌患者中过度表达，但是正常的卵巢上皮细胞不存在，此外MUC16在胰腺癌也会高度表达。所以针对MUC16就可以研发抗体偶联药，比如DMUC5754A就是这样的一款药物，目前的临床试验证据支持这款药具有良好的抗肿瘤活性和安全性，但后面临床试验还需要进一步验证。另外一款药则是DMUC4064A，也是正在开发中。 NaPi2b是另一种抗体偶联药的靶标，Lifastuzumab vedotin（LIFA）就是针对该靶标的一款药物，相应的二期临床试验结果表明，LIFA表现出不错的治疗应答率，但这款药目前已经停产。但另外代号为XMT-1536的一款药则已经获得了初步的结果，但好像临床试验结果并未达到预期。 间皮素在胰腺癌、卵巢癌和间皮瘤都表现出高度表达，属于抗体偶联药有希望的靶向目标，DMOT4039A是一种靶向间皮素的抗体偶联药，一期临床试验证实了这款药的安全性和疗效，后续这款药还将进一步开展相关研究。 铂类化疗耐药后卵巢癌的抗体偶联药的临床试验 2、关于抗体偶联药可以期待什么？ 抗体偶联药的治疗潜力很大，但是药物使用的剂量是多少？药物的安全性如何？那些类型的卵巢癌患者可以使用抗体偶联药，使用那些类型的抗体偶联药能获益？这些都是需要通过临床试验来证实。我们看上面的图示能知道有不少的抗体偶联药在开展，但是不是每一个患者都是适合参加，具体的还是要看患者的肿瘤病灶有什么特点，根据情况来选择合适的临床试验，欢迎大家联系癌度，加入癌度临床试验交流群，我们将会根据患者的疾病特点，治疗的阶段，为大家推荐最为合适的临床试验，免费使用最新的抗癌药！ 癌度与吉因加启动的“基因检测人人可及”计划里，仅需要3000元就能检测36个基因，大家可以联系癌度或扫描上面的二维码咨询癌度医学顾问，了解基因检测的相关问题。 参考文献： Xu Cheng. et al, ADC: a deadly killer of platinum resistant ovarian cancer, J Ovarian Res. 2024 Oct 4;  往期推荐  肝细胞癌的治疗突破，刊登在《柳叶刀》的研究证实TACE联合仑伐替尼和PD-1的强势疗效！ 每月1500元与300元的靶向药对比，真实世界研究判断肺癌初始治疗是否有必要用奥希替尼！ 益生菌：癌症治疗的“隐形盾牌”，抵御副作用侵袭 免费用药：全球三期临床试验招募EGFR突变肺癌，三代靶向药伏美替尼与化疗各显神通！