MYOCD

血管钙化会增加急性心血管事件和全因死亡率的风险。血管钙化的高度可调和活跃过程是由钙盐在主动脉内膜或中膜层沉积引起的，这被称为内膜（动脉粥样硬化）钙化或中膜钙化。 血管钙化会增加急性心血管事件和全因死亡率的风险。血管钙化的高度可调和活跃过程是由钙盐在主动脉内膜或中膜层沉积引起的，这被称为内膜（动脉粥样硬化）钙化或中膜钙化。介质钙化伴有慢性肾脏疾病（CKD）、糖尿病和衰老，可降低血管顺应性，最终导致心力衰竭或高血压。 此外，内膜钙化常存在于晚期动脉粥样硬化斑块中，并随着动脉粥样硬化病变的发展而发展。钙化结节和斑块斑点钙化会进一步增加斑块破裂的风险，这是导致血栓形成和中风的主要事件。然而，美国食品药品监督管理局还没有药物被批准可以减轻或逆转血管钙化。 图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01077-8 近日，来自合肥工业大学的研究者们在Acta Pharmacol Sin.杂志上发表了题为“Transcription factor 21 accelerates vascular calcification in mice by activating the IL-6/STAT3 signaling pathway and the interplay between VSMCs and ECs”的文章，该研究表明TCF21通过激活IL-6/STAT3信号传导以及VSMC和EC之间的相互作用来加重血管钙化，这为血管钙化的发病机制提供了新的见解。 血管钙化是由钙盐沉积在主动脉内膜或中膜层引起的，这增加了心血管事件和全因死亡率的风险。然而，血管钙化的潜在机制尚未完全阐明。最近研究表明，转录因子21（TCF21）在人和小鼠动脉粥样硬化斑块中高度表达。 在本研究中，研究者研究了TCF21在血管钙化中的作用及其潜在机制。在从6名患者收集的颈动脉动脉粥样硬化斑块中，发现TCF21在钙化区域的表达上调。研究者进一步证明了TCF21在体外血管平滑肌细胞（VSMC）成骨模型中的表达增加。TCF21的过度表达促进了VSMC的成骨分化，而TCF21在VSMC中的敲低减弱了钙化。在离体小鼠胸主动脉环中也观察到类似的结果。 先前的报道表明，TCF21与肌球蛋白（MYOCD）结合，抑制血清反应因子（SRF）-MYOCD复合物的转录活性，SRF过表达显著减弱了TCF21诱导的VSMC和主动脉环钙化。SRF的过度表达，而不是MYOCD，逆转了TCF21抑制的收缩基因SMA和SM22的表达。 更重要的是，在高无机磷酸盐（3mM）条件下，SRF过表达降低了TCF21诱导的钙化相关基因（BMP2和RUNX2）的表达以及血管钙化。此外，TCF21过表达增强了IL-6的表达和下游STAT3的激活，以促进血管钙化。LPS和STAT3都可以诱导TCF21的表达，这表明炎症和TCF21可能形成一个正反馈回路来放大IL-6/STAT3信号通路的激活。另一方面，TCF21诱导内皮细胞（EC）产生炎性细胞因子IL-1β和IL-6，以促进VSMC成骨。在EC特异性TCF21敲除（TCF21ECKO）小鼠中，VD3和尼古丁诱导的血管钙化显著减少。 TCF21的表达 图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01077-8 综上所述，TCF21通过激活IL-6-STAT3信号通路在调节血管钙化中发挥新作用，TCF21还可以拮抗SRF，SRF影响收缩基因的表达和IL-6-STAT3信号的失活。因此，可以确定TCF21抑制是一种新的用于预防和治疗血管钙化的潜在治疗策略。（生物谷 Bioon.com） 参考文献 Xiao-kang Zhao et al. Transcription factor 21 accelerates vascular calcification in mice by activating the IL-6/STAT3 signaling pathway and the interplay between VSMCs and Ecs. Acta Pharmacol Sin. 2023 Mar 30. doi: 10.1038/s41401-023-01077-8.

在一项新的研究中，来自美国休斯顿大学的研究人员报告了一项有效的方案，该方案将人类心脏细胞重新编程为能够在整个心脏传导电流的特殊细胞，以实现有节奏的心跳并修复患病的心脏。这可能是一个重大的突破。相关研究结果发表在2022年11月18日的iScience期刊上，论文标题为“Direct reprogramming of cardiomyocytes into cardiac Purkinje-like cells”。目前，没有治疗心脏细胞死亡的方法，这是心血管疾病（CVD）发生的根本原因，而心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因。到2035年，美国的心血管疾病患病率预计将增加到45.1%（超过1.3亿人），而经济成本预计将在未来20年增加超过1.31亿美元，达到惊人的1.1万亿美元。论文通讯作者、休斯顿大学药理学教授Bradley McConnell博士研究了心脏再生中另一种未被探索的细胞类型：心脏浦肯野细胞（cardiac Purkinje cell），它们是来自心脏传导系统（cardiac conduction system, CCS）的特殊细胞，负责传导让心脏能够同步收缩和放松的电信号。他们的研究结果表明心脏浦肯野细胞可能恢复电信号传导的效率，导致心脏功能的改善。McConnell和论文第一作者Nicole Prodan都报告说，“我们首次证明了使用一种独特的小分子混合物将人类心肌细胞系（AC16-CMs和iPSC-CMs）成功直接重编程为心脏浦肯野样细胞（cardiac Purkinje-like cell，类似于心脏浦肯野细胞的细胞）。直接重编程是一种在细胞上产生表观遗传上不稳定的‘可塑’状态的技术，以促进完全分化和成熟的细胞转化为不同的新细胞类型。”他们所使用的小分子混合物为2μM咯利普兰（Rolipram）、10 μM佛司可林（Forskolin）、4 μM CHIR99021（一种有效抑制GSK3的氨基嘧啶衍生物）、2 μM SB431542（SB431542是一种有效的选择性ALK5抑制剂）、2 μM丙戊酸（Valproic acid）、2 μM RG108（一种非核苷的DNA甲基转移酶抑制剂）、2 μM反苯环丙胺（Parnate）、10 μM白藜芦醇（Resveratrol）、1 μM视黄酸（Retinoic Acid）、10 ng/mL 神经调节蛋白（Neuregulin）和10 μM肾上腺素（Epinephrine）。虽然目前有几种药物治疗心力衰竭的方法，但它们不能预防、治疗或改善心肌细胞死亡和纤维化瘢痕的形成，而这是引发心力衰竭的主要因素。McConnell说，“唯一的治疗方法是心脏移植，但不幸的是，可供移植的心脏很稀缺。”图片来自iScience, 2022, doi:10.1016/j.isci.2022.105402。用于心脏再生的细胞疗法已被提出作为药物治疗的替代疗法。不幸的是，到目前为止，重点一直放在替换受损心脏中的心肌细胞上，这还不足以改善症状或解决问题。McConnell说，“这是因为植入的心肌细胞往往不能被受者的心脏同步电激活，会以与心脏其他部分不同的速度收缩，从而诱发心律失常。”Prodan说，“我们对人类心肌细胞的小分子处理导致它们分化为心脏浦肯野样细胞，导致关键的心脏浦肯野细胞基因表达和快速电信号的传导；所产生的心脏浦肯野细胞可与天然的心脏浦肯野细胞相媲美。”在此之前，日本研究人员利用6种转录因子---Baf60c、Gata4、Gata6、Klf15、Mef2a和Myocd---高效地将脂肪来源的再生细胞（adipose-derived regenerative cells）直接重编程为心肌细胞（iScience, 2022, doi:10.1016/j.isci.2022.104651）。这些研究结果不仅可能有助于推动寻找优化心脏再生的细胞疗法，而且有可能用于开发和研究新的用于治疗心脏疾病的药物疗法。参考资料：1. Nicole Prodan et al. Direct reprogramming of cardiomyocytes into cardiac Purkinje-like cells, iScience, 2022, doi:10.1016/j.isci.2022.105402.2. Discovery May Advance Treatment of Cardiovascular Diseasehttps://uh.edu/news-events/stories/2022-news-articles/november-2022/11212022-mcconnell-heart-cells-reprogram.php