USP39

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

65K、CGI-21、Inactive ubiquitin-specific peptidase 39

+ [7]

简介

Deubiquitinating enzyme that plays a role in many cellular processes including cellular antiviral response, epithelial morphogenesis, DNA repair or B-cell development (PubMed:33127822, PubMed:34614178). Plays a role in pre-mRNA splicing as a component of the U4/U6-U5 tri-snRNP, one of the building blocks of the precatalytic spliceosome (PubMed:11350945, PubMed:26912367). Specifically regulates immunoglobulin gene rearrangement in a spliceosome-dependent manner, which involves modulating chromatin interactions at the Igh locus and therefore plays an essential role in B-cell development (By similarity). Regulates AURKB mRNA levels, and thereby plays a role in cytokinesis and in the spindle checkpoint (PubMed:18728397). Regulates apoptosis and G2/M cell cycle checkpoint in response to DNA damage by deubiquitinating and stabilizing CHK2 (PubMed:30771428). Plays also an important role in DNA repair by controlling the recruitment of XRCC4/LIG4 to DNA double-strand breaks for non-homologous end-joining repair (PubMed:34614178). Participates in antiviral activity by affecting the type I IFN signaling by stabilizing STAT1 and decreasing its 'Lys-6'-linked ubiquitination (PubMed:33127822). Contributes to non-canonical Wnt signaling during epidermal differentiation (By similarity). Acts as a negative regulator NF-kappa-B activation through deubiquitination of 'Lys-48'-linked ubiquitination of NFKBIA (PubMed:36651806).

关联

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2024-10-01·Journal of Biological Chemistry

Deubiquitinating enzyme USP39 promotes the growth and metastasis of gastric cancer cells by modulating the degradation of RNA-binding protein RBM39

Article

作者: Li, Jia-Bin ; Wu, Shenglong ; Lu, Chengpiao ; Xu, Guoqiang ; Cai, Yunxin ; Ma, Jingjing ; Wang, Yuhong

It has been revealed recently that the RNA-binding motif protein RBM39 is highly expressed in several cancers, which results in poor patient survival. However, how RBM39 is regulated in gastric cancer cells is unknown. Here, affinity purification-mass spectrometry and a biochemical screening are employed to identify the RBM39-interacting proteins and the deubiquitinating enzymes that regulate the RBM39 protein level. Integration of the data obtained from these two approaches uncovers USP39 as the potential deubiquitinating enzyme that regulates RBM39 stability. Bioinformatic analysis discloses that USP39 is increased in gastric cancer tissues and its elevation shortens the duration of overall survival for gastric cancer patients. Biochemical experiments verify that USP39 and RBM39 interact with each other and highly colocalize in the nucleus. Expression of USP39 elevates while USP39 knockdown attenuates the RBM39 protein level and their interaction regulates this modulation and their colocalization. Mechanistic studies reveal that USP39 reduces the K48-linked polyubiquitin chains on RBM39, thus enhancing its stability and increasing the protein level by preventing its proteasomal degradation. USP39 overexpression promotes while its knockdown attenuates the growth, colony formation, migration, and invasion of gastric cancer cells. Interestingly, overexpression of RBM39 partially restores the impact of USP39 depletion, while RBM39 knockdown partially abolishes the effect of USP39 overexpression on the growth, colony formation, migration, and invasion of gastric cancer cells. Collectively, this work identifies the first DUB for RBM39 and elucidates the regulatory functions and the underlying mechanism, providing a possible alternative approach to suppressing RBM39 by inhibiting USP39 in cancer therapy.

2024-08-01·Advanced Science

Minor Spliceosomal 65K/RNPC3 Interacts with ANKRD11 and Mediates HDAC3‐Regulated Histone Deacetylation and Transcription

Article

作者: Zhou, Zhen-Zhen ; Jiang, Xi-Ping ; Li, Chen-Hui ; Li, Liang ; Fan, Yu-Jie ; Ding, Zhan ; Liang, Shao-Bo ; Wi, Kwang-Chon ; Huang, Qi-Wei ; Xu, Yong-Zhen ; Long, Ni

AbstractRNA splicing is crucial in the multilayer regulatory networks for gene expression, making functional interactions with DNA‐ and other RNA‐processing machineries in the nucleus. However, these established couplings are all major spliceosome‐related; whether the minor spliceosome is involved remains unclear. Here, through affinity purification using Drosophila lysates, an interaction is identified between the minor spliceosomal 65K/RNPC3 and ANKRD11, a cofactor of histone deacetylase 3 (HDAC3). Using a CRISPR/Cas9 system, Deletion strains are constructed and found that both Dm65KΔ/Δ and Dmankrd11Δ/Δ mutants have reduced histone deacetylation at Lys9 of histone H3 (H3K9) and Lys5 of histone H4 (H4K5) in their heads, exhibiting various neural‐related defects. The 65K‐ANKRD11 interaction is also conserved in human cells, and the HsANKRD11 middle‐uncharacterized domain mediates Hs65K association with HDAC3. Cleavage under targets and tagmentation (CUT&Tag) assays revealed that HsANKRD11 is a bridging factor, which facilitates the synergistic common chromatin‐binding of HDAC3 and Hs65K. Knockdown (KD) of HsANKRD11 simultaneously decreased their common binding, resulting in reduced deacetylation of nearby H3K9. Ultimately, this study demonstrates that expression changes of many genes caused by HsANKRD11‐KD are due to the decreased common chromatin‐binding of HDAC3 and Hs65K and subsequently reduced deacetylation of H3K9, illustrating a novel and conserved coupling mechanism that links the histone deacetylation with minor spliceosome for the regulation of gene expression.

2024-07-01·The Clinical Respiratory Journal

MRPL35 Induces Proliferation, Invasion, and Glutamine Metabolism in NSCLC Cells by Upregulating SLC7A5 Expression

Article

作者: Chen, Juan ; Wang, Yaoyuan ; Hou, Wei

ABSTRACTBackgroundMitochondrial ribosomal protein L35 (MRPL35) has been reported to contribute to the growth of non–small cell lung cancer (NSCLC) cells. However, the functions and mechanisms of MRPL35 on glutamine metabolism in NSCLC remain unclear.MethodsThe detection of mRNA and protein of MRPL35, ubiquitin‐specific protease 39 (USP39), and solute carrier family 7 member 5 (SLC7A5) was conducted using qRT‐PCR and western blotting. Cell proliferation, apoptosis, and invasion were evaluated using the MTT assay, EdU assay, flow cytometry, and transwell assay, respectively. Glutamine metabolism was analyzed by detecting glutamine consumption, α‐ketoglutarate level, and glutamate production. Cellular ubiquitination analyzed the deubiquitination effect of USP39 on MRPL35. An animal experiment was conducted for in vivo analysis.ResultsMRPL35 was highly expressed in NSCLC tissues and cell lines, and high MRPL35 expression predicted poor outcome in NSCLC patients. In vitro analyses suggested that MRPL35 knockdown suppressed NSCLC cell proliferation, invasion, and glutamine metabolism. Moreover, MRPL35 silencing hindered tumor growth in vivo. Mechanistically, USP39 stabilized MRPL35 expression by deubiquitination and then promoted NSCLC cell proliferation, invasion, and glutamine metabolism. In addition, MRPL35 positively affected SLC7A5 expression in NSCLC cells in vitro and in vivo. Moreover, the anticancer effects of MRPL35 silencing could be rescued by SLC7A5 overexpression in NSCLC cells.ConclusionMRPL35 expression was stabilized by USP39‐induced deubiquitination in NSCLC cells, and knockdown of MRPL35 suppressed NSCLC cell proliferation, invasion, and glutamine metabolism in vitro and impeded tumor growth in vivo by upregulating SLC7A5, providing a promising therapeutic target for NSCLC.

项与 USP39 相关的新闻（医药）

2024-12-08

·药明康德

开发“first-in-class”药物的关键——11月哪些靶点值得关注？（附PDF下载）

▎药明康德内容团队编辑药明康德内容团队盘点了2024年11月发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，供各位医药界的朋友们参考。它们有的是在减少热量摄入的同时还能增加能量消耗的新型肥胖症靶点，有的为包括色素性视网膜炎在内的剪接体相关疾病提供了新的治疗思路，有的解析了酒精在大脑中作用的分子机制，为酒精使用障碍提供了新靶点。这些潜力靶点涵盖中枢神经系统疾病、代谢类疾病、癌症、传染病、罕见病等多个方向，都具有潜在转化价值。在这篇文章中，我们优选5个值得关注的靶点做详细报道。点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整靶点列表。 ▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年11月潜在可转化创新靶点》分析报告靶点：NK2R 应用：降低食物摄入并增加能量消耗的肥胖症靶点期刊 / PMID：《自然》/ 39537932 发现：体重受热量摄入与消耗之间平衡的影响。摄入热量超过消耗会导致体重增加；反之则会导致减重。因此，同时结合减少食物摄入与增加能量消耗是对抗肥胖症、2型糖尿病等代谢疾病的有效策略。但目前的药物干预措施需要使用多种受体的激动剂才能实现上述两种效果，并且已上市的减肥药物如GLP-1受体激动剂只涉及减少食物摄入，尚无安全的促进能量消耗的药物进入临床。在这项研究中，研究人员发现激活神经激肽2受体（NK2R）就足以在抑制食欲的同时增加能量消耗。然而，NK2R的内源性配体neurokinin A半衰期短且缺乏受体特异性，给利用NK2R信号通路开发疗法带来挑战。因此，研究人员尝试开发了长效的选择性NK2R激动剂。在小鼠中，这些激动剂通过诱导能量消耗和非厌恶性的食欲抑制引发体重下降。灵长类动物模型中的后续研究发现在肥胖的糖尿病猕猴中，激活NK2R显著降低体重、血糖、甘油三酯和胆固醇，改善胰岛素抵抗。这些数据确定了一个能同时调节能量消耗和抑制食欲的受体靶点，有潜力为肥胖症以及其它代谢疾病带来全新的治疗方案。 ▲NK2R激动剂可安全地改善患有糖尿病肥胖猕猴的心脏代谢疾病（图片来源：参考资料[1]）靶点：USP39 应用：剪接体相关疾病的潜在靶点期刊 / PMID：《科学》/ 39541449 发现：RNA剪接使细胞能够根据环境变化实现功能适应，但突变或调控因子失衡导致的剪接失调可能引发包括色素性视网膜炎在内的剪接体相关疾病。然而，隐蔽剪接如何在何种机制和条件下导致细胞病变仍然未知。本研究中，作者发现在人类细胞系、斑马鱼和小鼠中，一种泛素特异性蛋白酶USP39的缺失会导致剪接体组装受损，并引发一种以使用隐蔽5′剪接位点为特征的细胞毒性剪接模式。具有破坏性的隐蔽剪接变异能够逃避mRNA监视途径，翻译出错误折叠的蛋白质，后者能引起毒性蛋白聚集、ER应激，最终导致细胞死亡。通过上调泛素-蛋白酶体系统和选择性自噬，可缓解由剪接诱导的毒性蛋白带来的有害后果。这项研究为剪接体相关疾病的分子病理机制提供了新见解，同时显示调控蛋白质降解途径或许能成为治疗包括色素性视网膜炎在内的剪接体相关疾病的可行策略。靶点：TMEM132B 应用：酒精使用障碍的潜在靶点期刊 / PMID：《细胞》/ 39357522 发现：酒精是全球消费和滥用最多的精神活性药物，据估计，全球约1.4%的人患有酒精使用障碍（AUD），表现为尽管知道存在负面后果仍无法控制饮酒的病理状态。尽管AUD造成了巨大的社会经济负担，酒精作用及其抗焦虑和镇静/催眠效应的分子机制仍未完全明了。因此，鉴定、分析在酒精精神活性功能中起关键作用的分子或分子复合物，对理解酒精在大脑中的药理作用，以及开发治疗AUD的有效策略至关重要。在本研究中，研究人员发现了一种跨膜蛋白，GABAA受体（GABAAR）的辅助亚单位TMEM132B。它能促进了GABAAR在细胞表面的表达，减缓受体失活速度，并增强酒精对受体的变构效应。在TMEM132B敲除小鼠或TMEM132B I499A敲入小鼠中，TMEM132B-GABAAR相互作用被特异性破坏，海马体神经元中酒精诱导的GABAAR介导的电流增强出现显著减弱。在行为层面，这导致酒精的抗焦虑及镇静/催眠效应显著降低，而强迫性和暴饮式的酒精消费显著增加。综上，本研究发现了一个GABAAR的辅助亚单位，明确了TMEM132B-GABAAR复合体是酒精在大脑中的主要作用靶点，为酒精相关行提供了机制性见解，也为开发治疗酒精使用障碍的疗法提供了新思路。 ▲TMEM132B是GABAA受体的辅助亚单位（图片来源：参考资料[3]）靶点：NIT2 应用：增强胃癌化疗敏感性的靶点期刊 / PMID：Science Translational Medicine / 39565874 发现：晚期胃癌患者进行肿瘤切除前常会用5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗来缩小肿瘤。然而，5-FU耐药显著降低了胃癌的治疗效果和预后，而目前针对这种化疗耐药仍缺乏有效的应对策略。在本研究中，作者通过CRISPR-Cas9系统发现硝化酶家族成员2（NIT2）能逆转化疗耐药性，并且该作用独立于NIT2的代谢作用。研究人员发现在胃癌细胞系、患者来源的类器官和异种移植肿瘤中，NIT2的缺失或低表达都能导致5-FU耐药。机制上NIT2与BRD1的相互作用抑制了HBO1介导的组蛋白H3第14位赖氨酸乙酰化（H3K14ac）以及RELA靶向的氧化磷酸化（OXPHOS）基因表达。在5-FU刺激下，Src激酶磷酸化NIT2的Y49位点，促进后者与BRD1解离，导致NIT2的自噬性降解。NIT2蛋白减少则导致BRD1出现相分离（phase separation）并结合到组蛋白H3上，同时增强RELA稳定性。胃癌患者中NIT2表达水平与H3K14ac和OXPHOS呈负相关，与患者的化疗应答和预后呈正相关。这些结果揭示了NIT2在化疗耐药中的新功能，显示通过阻断OXPHOS有望改善5-FU化疗效果，为应对胃癌化疗耐药提供了新策略。图片来源：123RF 靶点：STK40 应用：影响辅助T细胞分化的自身免疫疾病靶点期刊 / PMID：Science Advances / 39565845 发现：CD4辅助T细胞（TH）的分化异常会导致炎症和自身免疫性疾病的进展，其中产生干扰素-γ（IFN-γ）的TH1细胞和产生白介素-17A（IL-17A）的TH17细胞尤为重要。这两类细胞的分化受到多种调控因子的精确调节，比如FOXO转录因子家族。但控制TH细胞分化转录因子的稳定性和活性的调控机制尚不清楚。这篇论文中，作者阐述了假激酶丝氨酸苏氨酸激酶40（STK40）在病理条件下如何促进TH1/TH17细胞的分化。STK40在T细胞中对于静息小鼠的免疫稳态并不重要。然而，特异性敲除T细胞的STK40后，实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和结肠炎小鼠模型症状减轻，同时伴有TH1和TH17细胞分化的减少。机制上，STK40通过促进FOXO1/4与E3泛素连接酶COP1的相互作用，促进FOXO1/4的降解。分别抑制FOXO4或FOXO1可恢复STK40缺失的TH1/TH17细胞的分化潜能。这些结果表明STK40在TH1和TH17细胞分化中具有关键作用，也为治疗自身免疫性疾病提供了潜在新靶点。 ▲T细胞中的STK40缺乏可改善EAE（图片来源：参考资料[5]）潜在靶点众多，限于篇幅，本文不一一进行介绍。请点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整靶点列表。 ▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年11月潜在可转化创新靶点》分析报告 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料： [1] Sass F, Ma T, Ekberg JH, Kirigiti M, Ureña MG, Dollet L, Brown JM, Basse AL, Yacawych WT, Burm HB, Andersen MK, Nielsen TS, Tomlinson AJ, Dmytiyeva O, Christensen DP, Bader L, Vo CT, Wang Y, Rausch DM, Kristensen CK, Gestal-Mato M, In Het Panhuis W, Sjøberg KA, Kernodle S, Petersen JE, Pavlovskyi A, Sandhu M, Moltke I, Jørgensen ME, Albrechtsen A, Grarup N, Babu MM, Rensen PCN, Kooijman S, Seeley RJ, Worthmann A, Heeren J, Pers TH, Hansen T, Gustafsson MBF, Tang-Christensen M, Kilpeläinen TO, Myers MG Jr, Kievit P, Schwartz TW, Hansen JB, Gerhart-Hines Z. NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases. Nature. 2024 Nov;635(8040):987-1000. doi: 10.1038/s41586-024-08207-0. Epub 2024 Nov 13. PMID: 39537932; PMCID: PMC11602716. [2] Prieto-Garcia C, Matkovic V, Mosler T, Li C, Liang J, Oo JA, Haidle F, Mačinković I, Cabrera-Orefice A, Berkane R, Giuliani G, Xu F, Jacomin AC, Tomaskovic I, Basoglu M, Hoffmann ME, Rathore R, Cetin R, Boutguetait D, Bozkurt S, Hernández Cañás MC, Keller M, Busam J, Shah VJ, Wittig I, Kaulich M, Beli P, Galej WP, Ebersberger I, Wang L, Münch C, Stolz A, Brandes RP, Tse WKF, Eimer S, Stainier DYR, Legewie S, Zarnack K, Müller-McNicoll M, Dikic I. Pathogenic proteotoxicity of cryptic splicing is alleviated by ubiquitination and ER-phagy. Science. 2024 Nov 15;386(6723):768-776. doi: 10.1126/science.adi5295. Epub 2024 Nov 14. PMID: 39541449. [3] Wang G, Peng S, Reyes Mendez M, Keramidas A, Castellano D, Wu K, Han W, Tian Q, Dong L, Li Y, Lu W. The TMEM132B-GABAA receptor complex controls alcohol actions in the brain. Cell. 2024 Nov 14;187(23):6649-6668.e35. doi: 10.1016/j.cell.2024.09.006. Epub 2024 Oct 1. PMID: 39357522. [4] Wang Z, Di Y, Wen X, Liu Y, Ye L, Zhang X, Qin J, Wang Y, Chu H, Li G, Zhang W, Wang X, He W. NIT2 dampens BRD1 phase separation and restrains oxidative phosphorylation to enhance chemosensitivity in gastric cancer. Sci Transl Med. 2024 Nov 20;16(774):eado8333. doi: 10.1126/scitranslmed.ado8333. Epub 2024 Nov 20. PMID: 39565874. [5] Tao Y, Jiang Z, Wang H, Li J, Li X, Ni J, Liu J, Xiang H, Guan C, Cao W, Li D, He K, Wang L, Hu J, Jin Y, Liao B, Zhang T, Wu X. Pseudokinase STK40 promotes TH1 and TH17 cell differentiation by targeting FOXO transcription factors. Sci Adv. 2024 Nov 22;10(47):eadp2919. doi: 10.1126/sciadv.adp2919. Epub 2024 Nov 20. PMID: 39565845; PMCID: PMC11578171. 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

2024-11-28

·生物谷

Science：剪接体对RNA转录本的编辑延迟会导致细胞死亡

在这项新的研究中，这些作者如今发现了一种以更微妙的方式干扰剪接过程的机制。它与剪接体的一个由三种亚基U4、U5 和 U6组成的特定部分有关。在一项新的研究中，来自法兰克福大学等研究机构的研究人员发现了一种对细胞蛋白生产至关重要的新机制。当这一机制被破坏时，细胞用于生产蛋白的蓝图就会通过一种叫做剪接的过程被不准确地编辑。他们还揭示了特定突变如何导致称为视网膜色素变性的视网膜疾病。重要的是，这些发现可能为一系列其他疾病（包括某些癌症、帕金森病和阿尔茨海默病）的新诊断测试和治疗打开大门。相关研究结果发表在2024年11月15日的Science期刊上，论文标题为“Pathogenic proteotoxicity of cryptic splicing is alleviated by ubiquitination and ER-phagy”。基因包含生命的基本构建指令，指导细胞以何种顺序排列哪些氨基酸以产生特定的蛋白。人类基因组编码了大约 2 万条这样的指令。论文通讯作者、法兰克福大学第二生物化学研究所的 Ivan Đikić 教授解释说，“然而，我们的细胞可以产生几十万种不同的蛋白。” 这种多样性得益于一种称为“剪接”的过程。当细胞需要一种蛋白时，它会在细胞核中生成相关指令的副本。在剪接过程中，由一个基因经过转录而产生的RNA转录本会发生改变：一种称为剪接体（spliceosome）的细胞编辑复合物会剔除某些片段。结果会因剪切的部分不同而不同，从而产生不同的蛋白蓝图。提高剪接精度这一过程对细胞的生命至关重要。Đikić解释说，“剪接体由多种组分组成，确保产生控制细胞生命的功能性蛋白。如果这种复合物受到破坏，就会导致受影响细胞的死亡。因此，剪接体抑制剂被认为是潜在的抗癌药物。”然而，缺点是完全阻断这种复合物也会影响健康细胞，从而导致迄今为止开发的任何剪接体抑制剂都会产生明显的副作用。在这项新的研究中，这些作者如今发现了一种以更微妙的方式干扰剪接过程的机制。它与剪接体的一个由三种亚基U4、U5 和 U6组成的特定部分有关。论文第一作者、法兰克福大学第二生物化学研究所的Cristian Prieto-Garcia博士说，“我们已经知道，这些亚基的某些突变与视网膜色素变性有关。我们还不了解这些突变的确切影响。” 斑马鱼实验与数学计算相结合通过对斑马鱼的实验，这些作者成功填补了这一知识空白。他们的研究结果表明，剪接体亚基 U4、U5 和 U6 通常由一种名为 USP39 的蛋白稳定为一种复合物：U4/U6.U5。然而，当这些亚基发生突变或USP39缺失时，复合物U4/U6.U5的稳定性就会受到影响，导致剪接体失去精确性。在剪接过程中，U4/U6.U5通常会确保RNA转录本被剪切后，松散末端能立即正确地重新连接。如果没有USP39，或者当这些亚基发生突变时，这种重新连接就会延迟。 Prieto-Garcia解释说，“这增加了错误连接的可能性，我们在计算机模拟中证实了这一点。” USP39的损耗会破坏复合物U4/U6.U5的稳定性这就导致了错误编辑的转录本，细胞在此基础上产生功能失调的蛋白。这些蛋白会在细胞内积累并形成聚集物。细胞有一种废物处理系统来清除有缺陷的分子，这种保护机制在缺乏 USP39 的细胞中被激活。然而，随着时间的推移，这种“垃圾处理”系统会被蛋白聚集物淹没，导致斑马鱼视网膜中的细胞死亡。出人意料的发现 Đikić教授强调说，“这一机制的发现出乎意料，我们猜测这也可能解释视网膜色素变性患者视网膜细胞死亡的原因。缺陷的剪接变体也可能在阿尔茨海默病或帕金森病等神经退行性疾病的发病过程中发挥作用。另一方面，对于高度依赖剪接体正确功能的癌症类型，新的治疗方法可能会靶向这一机制。” 一些侵袭性很强的肿瘤会产生大量 USP39 和相关剪接因子，这可能是由于它们的分裂率很高。为了保持稳定的蛋白生产，它们需要高度精确的剪接，而 USP39 提供了这一功能。 Đikić解释说，“阻断这些癌细胞中的USP39可以选择性地杀死它们。健康细胞的分裂活性要低得多，因此可以幸免于难。我们目前正在研究这种方法。”（生物谷Bioon.com）参考资料： Cristian Prieto-Garcia et al. Pathogenic proteotoxicity of cryptic splicing is alleviated by ubiquitination and ER-phagy. Science, 2024, doi:10.1126/science.adi5295.

2024-11-27

·奇点网

逆转“老破少”，抗癌才更好

“抗癌网红XX去世”这样的热搜，奇点糕近期看到过好几回了，加上最近又有朋友的朋友四十出头就确诊了急性白血病，不得不感叹一下生命的脆弱。但从传播学规律来说，抗癌网红们一开始会受到关注，往往是因为确诊时还算年轻，与传统认知有反差，那传统认知是什么？不就是“人老了患癌不稀奇”呗，听起来虽然合情合理，但背后的原因有哪些呢？今天在Nature Aging期刊上，中国科学院上海营养与健康研究所肖意传研究组，中国科学院上海药物研究所郑明月研究组与河北工程大学倪志宇、上海交通大学附属胸科医院罗清泉等研究者合作发表的研究成果，就揭示了衰老与癌症之间的又一层关系：衰老导致的组织驻留CD8+记忆T细胞（TRM）减少，对抗肿瘤免疫应答非常不利[1]！该研究发现，衰老会导致双功能凋亡调节因子（BFAR）在CD8+T细胞中高度富集，而BFAR作为一种E3泛素连接酶，可导致JAK2激酶的去泛素化，从而抑制细胞因子诱导的JAK-STAT信号通路激活，使CD8+TRM细胞无法发生重编程，最终损害它们的抗肿瘤活性，而靶向BFAR则有望恢复衰老CD8+T细胞的抗肿瘤活性。一图总结论文核心内容近年来越来越多的研究都显示，CD8+TRM细胞在人体内的职能远不限于既往被阐明的抗感染，它们甚至可能是免疫系统就地抗击癌细胞的第一道防线[2-3]，所以在本次研究中，研究者们首先就对比了衰老和年轻小鼠非淋巴器官的TRM细胞分布情况，发现衰老会特异性导致肺、肝等器官内的CD8+TRM细胞减少，但不影响效应记忆/中央记忆型T细胞。研究者们又分别将年轻和衰老小鼠体内的CD8+T细胞过继转移到免疫缺陷小鼠（Rag1-/-）体内，发现衰老小鼠CD8+T细胞的抑癌能力较弱，但这并不是因为它们产生干扰素γ（IFNγ）的能力变弱了，而是它们向CD8+TRM细胞的分化能力明显减弱；虽然衰老也不会直接削弱CD8+TRM细胞本身的增殖能力，但总体数量减少还是狠狠削弱了这抗癌“第一道防线”。衰老会显著减少非淋巴器官内的CD8+TRM细胞数量虽说向衰老小鼠体内补充来自年轻小鼠的CD8+TRM细胞，就能恢复抗肿瘤免疫应答强度，但临床实践中这么做的难度肯定比较大，还是重新激活衰老个体的CD8+TRM细胞生成能力比较好。研究者们通过单细胞RNA测序确认，CD8+T细胞向CD8+TRM细胞分化的能力确实被一种此前未知的机制阻碍，且与肿瘤抗原等外因无关。摸清“未知机制”倒也不难，对比衰老和年轻小鼠肿瘤浸润CD8+T细胞的差异表达基因（DEGs），再加上几个限定条件（如在衰老CD8+T细胞和对免疫治疗不应答患者中表达上调）后，编码BFAR的Bfar就出列了；特异性敲除CD8+T细胞Bfar的效果也立竿见影，之前衰老小鼠体内显著减少的CD8+TRM细胞数量，以及免疫系统抑癌能力都回升了。敲除Bfar可有效恢复CD8+TRM细胞数量，激活抗肿瘤免疫应答BFAR能帮衰老小鼠在CD8+TRM细胞数量上“回春”的调控机制，则是表观遗传层面的：BFAR能与去泛素化酶USP39结合并介导其泛素化，以此来活化USP39，促进USP39对JAK2的去泛素化，而这会抑制白介素-2/6/12及IFN-α/β等细胞因子诱导的JAK-STAT信号通路激活，其中能与Cd103启动子部位结合的STAT1无法激活，就会直接限制CD8+T细胞向CD8+TRM细胞的分化，最终导致肿瘤微环境中CD8+TRM细胞的数量不足。综合以上发现来看，BFAR也可以被视为影响抗肿瘤免疫应答的重要干预靶点了，于是研究者们利用基于测序结果的深度学习药物筛选平台，找到了一种可特异性靶向BFAR的小分子抑制剂（iBFAR2），并在实验中证实它可有效恢复CD8+T细胞向CD8+TRM细胞的分化，由此增强CD8+T细胞整体的抗肿瘤免疫功能，改善衰老小鼠乃至免疫治疗耐药模型小鼠（CD8+T细胞衰老也与免疫治疗耐药有关）的抑癌能力，它的未来应用也非常可期。筛选iBFAR2的过程（蹭一下AI热度）参考文献：[1] Pei S, Deng X, Yang R, et al. Age-related decline in CD8+ tissue resident memory T cells compromises antitumor immunity[J]. Nature Aging, 2024.[2]Wang T, Shen Y, Luyten S, et al. Tissue-resident memory CD8+ T cells in cancer immunology and immunotherapy[J]. Pharmacological Research, 2020, 159: 104876.[3]Reina-Campos M, Heeg M, Kennewick K, et al. Metabolic programs of T cell tissue residency empower tumour immunity[J]. Nature, 2023, 621(7977): 179-187.本文作者丨谭硕

蛋白降解靶向嵌合体细胞疗法