TIMM8A

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 膀胱癌（BC）是最常见的肿瘤之一，其特征是复发率高且缺乏靶向治疗。 近日，中山大学武远众及康铁邦共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeting the KAT8/YEATS4 Axis Represses Tumor Growth and Increases Cisplatin Sensitivity in Bladder Cancer”的研究论文， 我们的研究表明，YEATS4 翻译后修饰的失调可能是 BC 中 YEATS4 上调的主要原因。因此，通过靶向 KAT8/YEATS4 轴来抑制 YEATS4 乙酰化可能是 BC 患者的一种有前途的治疗干预措施。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202310146 研究背景 01 膀胱癌（BC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。膀胱癌的发病率和死亡率逐年增加。尽管 BC 标本中基因突变（如 FGFR3 和 p53）的鉴定以及染色体改变揭示了 BC 的发展，但仍缺乏特异性的靶向治疗。基于顺铂 （DDP） 的联合化疗已成为侵袭性或转移性 BC 患者的重要辅助疗法。然而， 大多数 BC 患者会逐渐出现 DDP 耐药。因此，亟需确定BC的新治疗靶点。 含有 YEATS 结构域的蛋白质具有保守的 YEATS 结构域，具有重要的生物学意义，因为它们最近被确定为组蛋白乙酰化的新读者。在人类中，有 4 种含有 YEATS 结构域的蛋白质，包括 AF9、ENL、YEATS4 和 YEATS2。特别是，ENL与对急性白血病发展至关重要的癌基因的反式激活有关。 诱导 ENL 蛋白降解或靶向 ENL YEATS 结构域导致致癌基因的抑制和癌细胞活力的降低，表明 YEATS 蛋白可能是癌症治疗的潜在治疗靶点。 YEATS4，也称为 GAS41，最初被发现在胶质母细胞瘤中扩增。新兴研究表明，YEATS4 对细胞存活、细胞生长和 p53 通路调节至关重要。尽管意识到 YEATS4 在癌症中的关键作用， 但由于对 YEATS4 在癌症中如何调节知之甚少，这种蛋白质的靶向策略仍然不可用。 研究结果 02 本研究，我们使用 CRISPR-Cas9 文库筛选报告了含 YEATS 结构域的蛋白 4 （YEATS4） 是 BC 细胞活力的重要基因，并且 HUWE1 是一种 E3 连接酶，负责 YEATS4 泛素化和蛋白酶体降解通过蛋白质稳定性调节剂筛选测定。 KAT8介导的YEATS4乙酰化损害了其与HUWE1的相互作用，从而阻止了其泛素化和降解。YEATS4 和 KAT8 的蛋白水平呈正相关，这两种蛋白的高水平与 BC 患者的总生存期较差有关。重要的是，用 KAT8 抑制剂 MG149 抑制 YEATS4 乙酰化可降低 YEATS4 乙酰化，降低细胞活力，并使 BC 细胞对顺铂治疗敏感。 研究结果揭示了 KAT8/YEATS4 轴在 BC 细胞肿瘤生长和顺铂敏感性中的关键作用，有可能为 BC 患者提供一种新的治疗策略。 研究结论 03 在这项研究中，我们发现 KAT8/YEATS4 轴对 BC 至关重要。具体来说，在 BC 细胞中，KAT8 介导的 YEATS4 乙酰化位点 K64、65 和 69 通过阻断其 HUWE1 依赖性降解来促进 YEATS4 的稳定，这反过来又有助于 DNA 修复和肿瘤生长，从而导致 DDP 耐药性。MG149 抑制 KAT8 抑制 YEATS4 乙酰化，导致 HUWE1 与 YEATS4 结合增加，从而促进 HUWE1 介导的 YEATS4 泛素化和蛋白酶体降解，从而减少 DNA 修复和肿瘤生长并增强 DDP 敏感性（图 8）。 BC中KAT8/YEATS4轴功能的拟议模型。 KAT8 药物的 YEATS4 乙酰化位点 K64、65 和 69 阻断 HUWE1 与 YEATS4 的结合，从而促进 YEATS4 稳定，从而促进 DNA 修复和肿瘤生长。MG149 抑制 KAT8 抑制 YEATS4 乙酰化，导致 HUWE1 与 YEATS4 结合增加和蛋白酶体降解，从而增强基因组不稳定性并抑制 BC 细胞生长。MG149 阻断 YEATS4 乙酰化可增加 DDP 敏感性并加速 BC 细胞死亡。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202310146 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

人脑堪称世界上最为精密且复杂的计算机，而患上神经退行性疾病，意味着这台计算机的控制和反应元件发生了故障。科学上来讲，神经退行性疾病（NDDs）是指由神经元结构或功能逐渐丧失引起的一类疾病的总称，包括阿尔茨海默症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病等等。NDDs的发病机制非常复杂。一直以来，科学界公认的观点是，大脑中病理性蛋白聚集是阿尔茨海默症等NDDs的主要病理特征——这些蛋白质聚集物可能会杀死脑细胞，进而损害神经系统的正常功能。2023年2月，Cell上刊登了一篇题为Hallmarks of neurodegenerative diseases的研究，更是系统地总结了NDDs的八大标志，分别是：①病理性蛋白聚集、②突触和神经元网络功能障碍、③异常的蛋白质稳态、④细胞骨架系统异常、⑤能量稳态改变、⑥DNA和RNA缺陷、⑦炎症和⑧神经元细胞死亡。NDDs的八大标志但最近，Nature上刊登的重磅研究却提出了新观点！来自美国加州大学伯克利分校的研究团队惊讶地发现：大脑中蛋白斑块的沉积并非杀死脑细胞的直接原因；相反，长时间的应激反应才是导致脑细胞死亡的罪魁祸首。具体来说，在多种NDD的发病过程中，研究者找到了关键一环——综合应激反应的沉默因子（SIFI）。非疾病情况下，这种蛋白复合物能够有效地清理脑部蛋白斑块聚集，并关闭蛋白斑块聚集引发的应激反应。但疾病发病过程中，病理性聚集的蛋白斑块阻碍了SIFI发挥其应有的作用，导致脑细胞经历了持续的应激反应并最终死亡，进而诱发NDDs的发生。基于上述发现，研究者在早发性痴呆症小鼠模型中再次证实，如果药物能够“关闭”应激反应，那么甚至无需清除脑内的蛋白质聚集物，就能够挽救“濒临退行”的脑细胞并使其存活下来。https://doi.org/10.1038/s41586-023-06985-7首先需要了解一个概念“应激反应”。人体内的所有细胞都生活在动态环境中，自然会接触到毒物、温度波动或营养限制等一系列的不利环境。要想在这些不利环境中存活下来，这时候就需要启动被称为“应激反应”的保守信号通路了。应激反应通路能够调节细胞分裂、mRNA翻译和新陈代谢等基础过程，给细胞提供时间和资源来修复损伤。也就是说，应激反应通路能检测和缓解体内的不利条件，以保护细胞和组织的稳态。但凡事物极必反。当细胞处于衰老或疾病的过程时，则会面临持续的应激，而长时间激活应激反应通路可能会诱导不必要的细胞死亡，损害组织完整性，反过来破坏机体的健康。那么，如果能够在恰当的时间和位置“关闭”应激反应，岂不是能最大化健康效应并防止疾病的发生？基于此，研究者定位到了“综合应激反应的沉默因子（SIFI）”——超大分子蛋白复合物E3连接酶。UBR4是E3连接酶的一种。研究者发现，UBR4的突变会导致共济失调和早发性痴呆症的发生，而UBR4保障特定通路的质量控制功能则能够确保细胞的稳态。当线粒体功能受损导致应激反应发生时，UBR4便显得尤为重要。UBR4的大多数基因交互因子控制着线粒体蛋白质的导入或电子传递链的生物生成和功能，而后者是将核编码的新生多肽转运到线粒体所必需的。其中，基因交互因子的突变，比如TIMM8A、PMPCB、NDUFAF3、NDUFA11、NDUFC2或NDUFS6，则会导致Mohr–Tranebjærg综合征、儿童共济失调和Leigh综合征等神经退行性疾病。当然，UBR4只是SIFI复合物的一部分。UBR4、KCMF1和钙调素共同构成了E3连接酶复合物，又被称为SIFI，能够维持线粒体诱导应激反应下的细胞存活。E3连接酶能够保护处于应激反应下的细胞SIFI复合物的核心底物为DELE1和HRI。cDELE1是线粒体诱导应激的传感器，而HRI是参与整合应激反应（ISR）的激酶，两者均是SIFI的重要组成部分。具体来说，当细胞感知到线粒体输入的“压力/应激”时，DELE1的延迟易位会导致其在蛋白酶OMA1的作用下发生裂解，并释放出DELE1片段（cDELE1）进入细胞质中。当cDELE1进入细胞质后，它会进一步激活HRI，从而磷酸化eIF2α和抑制翻译起始因子eIF2，即开启应激反应，关闭大多数新蛋白质合成，为细胞进行运输和降解等过程争取了时间。SIFI两大核心底物DELE1和HRI事实上，SIFI复合物同时具有“清理和关闭”两大作用。第一个情况下，当脑细胞中出现蛋白斑块的异常聚集时，SIFI会开启脑内的应激反应，来将病理性斑块清楚出去。而在第二个情况下，当蛋白斑块被从脑内清理干净后，SIFI会关闭脑细胞的应激反应，防止其过度激活。一切正常时，SIFI就依照上述过程进行运转，经历自己的每日“routine”。但在神经退行性疾病中，SIFI的某些部分发生了突变，导致其无法正常工作。在这种疾病情况下，大量聚集的蛋白斑块就会干扰SIFI调控的脑细胞应激反应沉默机制，SIFI没办法发挥“清理和关闭”的作用，导致脑细胞处于持续的应激反应中，最终发展为死亡并损害了大脑功能。举例来说，SIFI复合物中UBR4的突变会导致共济失调和早期痴呆症，而EIF2B亚基的突变恐诱发脑白质病。SIFI能够沉默线粒体应激反应既然“持续的应激反应”才是罪魁祸首，就要从“根本”出发，将更多的关注投入到对该过程的抑制上，或能有效地治疗神经退行性疾病。研究者发现了一款小分子化合物ISRIB，它能使HRI下游的ISR失活。该药物能跳过“清除聚集蛋白斑块”的过程，直接通过药理来沉默应激反应，从而挽救下“脆弱”的神经细胞。目前，ISRIB的衍生物已经进入临床试验阶段，为神经退行性疾病的治疗带去新曙光！综上，这项新研究给出了个“颠覆性”的观点，长期的应激反应而非病理性蛋白斑块是“杀死”脑细胞的直接原因，并找到了其中关键一环——E3连接酶SIFI。因此，想要拯救神经退行性疾病患者，或许可以从沉默应激反应的角度来努努力了！参考资料：[1] Wilson DM 3rd, Cookson MR, Van Den Bosch L, Zetterberg H, Holtzman DM, Dewachter I. Hallmarks of neurodegenerative diseases. Cell. 2023 Feb 16;186(4):693-714. doi: 10.1016/j.cell.2022.12.032. PMID: 36803602.[2]Haakonsen DL, Heider M, Ingersoll AJ, Vodehnal K, Witus SR, Uenaka T, Wernig M, Rapé M. Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration. Nature. 2024 Feb;626(8000):874-880. doi: 10.1038/s41586-023-06985-7. Epub 2024 Jan 31. PMID: 38297121; PMCID: PMC10881396.撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp● 震撼！211毕业小伙辞去医院工作卖烧饼，生意爆火！自述医院太安稳，自己爱折腾！网友：你这名校白读了，多年苦心教育就为了这？● 事态又严重！韩国近万名医生罢工后，有患者被7家医院拒绝而死亡！韩政府将吊销执照、强迫服兵役！彻底决裂信号明显，最终可如何收场？● 接种217针新冠疫苗，身体会发生什么？柳叶刀：全球接种最多的“狂人”，免疫系统竟一切正常！版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

精彩内容第九批集采结果出炉，海思科注射用醋酸卡泊芬净中选。今年以来海思科研发进展不断：4款创新药申报NDA，8款1类新药申报IND，6个品种过评……今年前三季度公司研发费用3.42亿元，同比增长23.19%。目前公司有16款创新药处于申报临床及以上阶段，麻醉新药美国Ⅲ期临床推进中，3款1类新药上市可期。麻醉新药半年暴涨270%！4款创新药申报NDA海思科成立于2000年，拥有覆盖麻醉产品、肠外营养系、肿瘤止吐、肝胆消化、抗生素、心脑血管等多个细分领域的产品布局。近年来公司以“创新”为内核，不断加大研发投入力度，2022年研发投入9.58亿元，同比增长17.57%；2023年前三季度研发费用3.42亿元，同比增长23.19%。首款1类新药环泊酚注射液于2020年12月获批上市，为中国首个具有自主知识产权的1类静脉麻醉药。目前，环泊酚注射液已有3项适应症“非气管插管手术/操作中的镇静和麻醉”、“全身麻醉诱导和维持”、“重症监护期间的镇静”在中国获批上市，全麻诱导适应症正在美国开展Ⅲ期临床试验，预计2024年递交NDA申请。随着医保目录常态化调整，环泊酚注射液于2021年11月通过谈判进入国家医保目录。借助医保放量机会，环泊酚注射液2022年以4.35亿元的销售收入创造了国内创新药上市阶段的业绩新高。米内网数据显示，2023年上半年重点省市公立医院终端环泊酚注射液市场增速达270.11%，已超过2022年全年。重点省市公立医院终端环泊酚注射液销售情况（单位：万元）来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局今年以来，海思科已有3款1类新药提交上市申请。其中，HSK16149胶囊是一款口服γ-氨基丁酸（GABA）类似物，已报产适应症包括糖尿病周围神经痛、带状疱疹后神经痛；HSK7653片是一款长效DPP-4抑制剂，用于治疗2型糖尿病；HSK21542注射液是一款强效外周kappa阿片受体选择性激动剂，用于腹部手术术后镇痛。此外，公司引进的5.1类新药利鲁唑口溶膜已于2023年5月提交上市申请，用于治疗肌萎缩侧索硬化症。海思科待批创新药15款1类新药在研，猛攻3大千亿市场除了4款创新药申报NDA，今年以来海思科还有8款1类新药申报IND，其中6款1类新药HSK40118片、HSK37251片、HSK38008干混悬剂、HSK31679片、HSK34890片、HSK21542片的临床试验申请已获得批准。目前海思科累计有15类1类新药处于申报临床及以上阶段，均为小分子化学创新药。公司创新管线注重差异化布局，聚焦于围手术期、肿瘤、代谢、呼吸等疾病领域，覆盖了GABAA、kappa、DPP-4、THR-β、BTK、EGFR、DDP1等疾病靶点。海思科主要在研1类新药米内网数据显示，2022年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端抗肿瘤和免疫调节剂、消化系统及代谢药销售额均超过1500亿元，神经系统药物销售额接近1000亿元。神经系统领域中，海思科已公开的1类新药有5款。其中，环泊酚注射液已在中国获批上市，美国Ⅲ期临床推进中；HSK16149胶囊、HSK21542注射液NDA在审中，有望于2024年获批上市；HSK21542片处于Ⅰ期临床阶段，HSK36357胶囊已申报IND。消化代谢领域中，HSK7653片是首款每两周服用1次的口服DPP-4抑制剂，有望于2024年获批上市；HSK31679片、HSK34890片临床试验推进中。肿瘤领域中，3款Protac新药HSK29116散（治疗难治性B细胞淋巴瘤）、HSK40118片（治疗晚期非小细胞肺癌）、HSK38008干混悬剂（治疗前列腺癌）均处于Ⅰ期临床阶段；HSK37251片（拟用于恶性实体瘤）已获批临床。随着创新管线快速推进，海思科创新药将逐步迎来上市收获期，不断扩充公司产品线。仿制药管线收缩！中标23亿注射剂国采仿制药方面，今年以来海思科已有一个品种利丙双卡因乳膏获批上市，为国产第2家+首家过评；5个品种富马酸卢帕他定片、磺达肝癸钠注射液、复方氨基酸注射液（18AA-Ⅶ）、注射用醋酸卡泊芬净、复方氨基酸注射液(18AA-IX)通过仿制药一致性评价。截至目前，海思科已有28个品种通过/视同通过一致性评价。其中，15个品种为国内首家过评，精氨酸谷氨酸注射液、聚普瑞锌颗粒、复方氨基酸(18AA)/葡萄糖(15%)电解质注射液、复方氨基酸注射液(18AA-Ⅸ)等4个品种为独家过评。11月16日，国家组织药品联合采购办公室发布公告，正式公布第九批国家组织药品集采中选的41种药品和价格，中选结果将于2024年3月实施。此次海思科有一个品种注射用醋酸卡泊芬净获得中选资格，价格为132元（50mg*1瓶/盒），供应省份为北京、河北、浙江、宁夏、新疆（含兵团）。中国公立医疗机构终端注射用醋酸卡泊芬净销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局注射用醋酸卡泊芬净是第一个新一代棘白菌素类广谱抗真菌药物，海思科该产品于2023年2月过评。米内网数据显示，2022年中国公立医疗机构终端注射用醋酸卡泊芬净销售额超过23亿元，海思科市场份额为1.21%。借助国采放量机会，公司该产品有望提高市场占有率。不难发现，海思科仿制药管线明显收缩。2023年至今，公司只提交了注射用水溶性维生素一款仿制药的上市申请。目前，海思科仅有4个仿制药复方维生素注射液(3)、格列齐特缓释片、地奈德乳膏、注射用水溶性维生素上市申请在审中，获批生产后将视同通过一致性评价。公司持续聚焦创新药物研发，除商业化阶段产品及临床研究项目外，海思科约有30个项目处于筛选阶段，涉及肿瘤、自免、呼吸和眼科等治疗领域，未来将有多个项目申报IND。数据来源：米内网数据库注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；米内网重点省市公立医院化学药终端竞争格局数据库是以20+省市，近700家样本省市公立医院的化学药采购数据为基础，对化学药全品类进行连续监测的样本省市样本医院数据库；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092●温馨提示●因为微信公众号修改了推送规则，最近很多读者反映没有及时看到推文。把米内网设为“星标”，就能每天与我们不见不散啦，具体操作如下：【分享、点赞、在看】点一点不失联哦