OTUB2

当前许多共价药物发现方案，包括共价 EGFR 和 BTK 抑制剂的计划，都涉及向确定的配体添加反应性官能团。然而，新兴技术使得从亲电试剂的角度来发现共价配体成为可能，其中在基于结构的优化之前识别出针对感兴趣的蛋白质靶标的共价配体。在本文，我们将讨论共价药物发现的新兴技术的工具。 1. 共价化合物筛选平台总结 许多新兴的共价配体筛选平台涉及基于质谱的检测，通过化合物和蛋白质之间的共价键形成来实现。还使用了其他表型筛选、DNA 编码库或计算方法，然后将其与基于 MS 的验证、基于 ABPP 的实验相结合，为选择性和结构生物学提供信息，从而实现共价药物苗头。表1 总结了最重要的共价筛选方法。商业化的亲电子片段类化合物库的增长是促成这些亲电子优先发现策略兴起的关键因素。 表1 共价药物发现筛选方法比较 ２. 完整蛋白质 MS 最初，基于 MS 的化合物筛选源于“束缚(tetehering)”，这是一种自 2000 年以来采用的技术，它使用与二硫化物连接的化合物库来识别与半胱氨酸相邻口袋结合的片段。结合的分子（可以是内源的、或工程化的）与半胱氨酸进行二硫键交换，与蛋白质形成加合物，并通过 MS 检测进行混合(pooled)筛选可以识别结合的化合物。结合片段可以以基于片段的方法，以鉴定高亲和力配体。该策略最初旨在识别具有挑战性的靶标的可逆配体，可以通过用丙烯酰胺等亲电子试剂替换二硫键来维持共价结合，就像最初的共价 KRAS(G12C) 抑制剂(10.1038/nature12796)的情况一样。这种方法还用于发现调节蛋白质-蛋白质相互作用的化合物，最近的一项研究采用了类似的束缚策略，即使用醛与赖氨酸残基形成亚胺(10.1002/anie.202008585) 。 KRAS(G12C) 共价抑制剂 基于亚胺的束缚实现蛋白质-蛋白质相互作用的基于片段的稳定剂 最近，使用完整 MS 筛选了 993 种丙烯酰胺和氯乙酰胺的商业化文库，以鉴定去泛素酶 OTUB2 和焦磷酸酶NUDT7 的共价配体 10.1021/jacs.9b02822。作者使用 OTUB2 和 NUDT7 与命中化合物的共晶结构来片段延伸片段以增加效力。 使用完整 MS 筛选方法结合结构引导设计来识别针对蛋白质靶标的共价片段配体。 相同的化合物库还用于筛选肽基脯氨酸顺反异构酶-Pin1，该酶在多种肿瘤类型中过表达或激活，但选择性靶向具有挑战性 10.1038/s41589-021-00786-7 。在共价抑制剂靶点识别 (CITe-Id) 化学蛋白质组学实验中，所得共价抑制剂对 Pin1 具有选择性，并且可有效抑制小鼠神经母细胞瘤的生长。 Sulfopin 是 Pin1 的共价抑制剂。 共价配体筛选的另一个例子是筛选了一系列共价化合物，导致了第一个批准的 KRAS(G12C) 抑制剂 sotorasib。通过三种测定法筛选了 3,300 种丙烯酰胺化合物文库：硫醇反应性测定法、RAF 偶联核苷酸交换测定法和完整 MS 测定法 10.1021/acsmedchemlett.9b00258 。结合共结晶结构显示配体结合如何KRAS口袋，这项工作为快速发现 KRAS(G12C) 抑制剂提供了基础。 KRASG12C 共价抑制剂 3. 共价 DNA 编码文库 DNA 编码文库(DEL, DNA-encoded libraries) 提供了一种替代方法，可以筛选大型小分子文库。与 MS 或 ABPP 方法不同，共价在 DEL 筛选方面没有特殊优势，但 DEL 允许通过固定、富集、扩增和测序的工作流程筛选更大的共价文库。在过去的 5 年中，半胱氨酸靶向 DNA 编码或蛋白-核酸编码文库已被用于识别溴结构域分子（PCAF 和 BRD4），以及 JNK1、MEK2 和 HER2。进一步的工作探索了共价 DEL 筛选工作流程的富集步骤的改进，其不同之处在于共价接合阻止了 DNA 标记分子的洗脱。通过针对 DNA 编码蛋白库筛选，还鉴定出了 MAP2K6 的共价配体10.1021/jacs.7b04880。随着共价 DEL 文库规模的扩大和 DEL 商业可用性的增加，包含亲电分子的 DEL 将在共价配体发现中变得更加广泛，尽管必须牢记富集工作流程和化合物稳定性方面的独特考虑。 从 DNA 编码的小分子文库 × 蛋白质文库 筛选发现共价激酶抑制剂 4. 共价分子对接 大多数共价对接计算程序依赖于在小分子配体和相应氨基酸位点之间的预定义键的约束下进行对接。共价对接平台 GOLD 使用的一个例子是虚拟筛选 NEDD8 激活酶 (NAE) 的共价抑制剂，其中三个命中化合物被确认为新型 NAE 抑制剂10.1021/ci5002058。 针对共价配体的有效虚拟筛选策略：新型 NEDD8 激活酶抑制剂的鉴定 用于虚拟筛选的 DOCKovalent 方法的开发促进了硼酸 AmpC β-内酰胺酶抑制剂以及 JAK3 的氰基丙烯酰胺抑制剂的发现169。 筛选亲电性小分子大型虚拟库的通用方法（DOCKovalent） DOCKovalent 使用非共价对接方法预先生成亲电虚拟库的构象和状态，然后针对目标亲核试剂对每个状态进行采样。相同的方法已用于鉴定激酶 MKK7 的新共价抑制剂，以及结合 KRAS（G12C）以破坏蛋白质稳定性并加速核酸交换的化合物。 除了筛选之外，共价对接也是研究已知共价配体的结合模式的有用工具。例如，GOLD 已用于模拟含醛蛋白酶体抑制剂 MG132 的结合。AutoDock 使用灵活的侧链方法，将共价配体视为氨基酸侧链，并使用基于物理的评分函数对这种灵活的“侧链”的姿势进行评分，该评分函数评估配体-蛋白质相互作用的能量学，如蛋白质的其余部分保持刚性。另一种方法称为 CovDock，基于薛定谔GLIDE对接算法和 Prime 结构细化方法。CovDock 使用传统的非共价对接方法将配体与蛋白质靶标对接，然后对共价键连接进行建模并完善复合物。这种方法没有考虑亲电子试剂的反应性，这可能限制虚拟研究具有不同亲电官能团的对接配体差异的能力。 总的来说，当亲电子试剂的反应性和修饰位点已知时，共价对接软件可以提供有关配体-蛋白质相互作用的有用信息。 5. 化学蛋白质组学的发现 化学蛋白质组学平台能够直接在复杂的生物系统中鉴定共价化合物及其靶蛋白上相应的配位位点。化学蛋白质组学的进步促进了针对不可成药靶标的共价配体的药物发现，并能够对整个蛋白质组中的共价配体进行选择性分析，以识别这些配体的靶标和脱靶。接下来将讨论反应性配体热点的化学蛋白质组学分析、ABPP 筛选平台和靶点识别。 5.1 反应性配体热点的化学蛋白质组学 ABPP 有助于发现复杂生物样品中的共价配位位点和相应的配体。ABPP 是由 Cravatt 和 Bogyo 发明，使用活性位点定向化学探针，共价靶向各种酶类的催化残基，包括水解酶、蛋白酶和激酶。该技术通常使用基于凝胶的测定，用于获得生物环境中活性酶的功能读数。ABPP探针包含与亲核氨基酸（例如半胱氨酸）共价反应的弹头和用于监测探针结合的报告基团，例如用于后续点击化学应用的荧光团、生物素或炔部分（下图a ）。 同位素串联正交蛋白水解 - 基于活性的蛋白质分析。a|. 用于基于活性的蛋白质分析 (ABPP) 的反应探针。b|. 竞争性 isoTOP-ABPP（同位素串联正交蛋白水解 - 基于活性的蛋白质分析）方法的示意图。 最近的 ABPP 方法不再关注活性位点，而是使用 MS 和广泛反应的化学探针来绘制变构位点。在 isoTOP-ABPP（同位素串联正交蛋白水解 - 基于活性的蛋白质分析）方法中，使用带有炔烃的碘乙酰胺探针来识别蛋白质组中的高反应性半胱氨酸（图b） 。炔烃基团可用于将探针修饰的蛋白质连接到TEV 蛋白酶可切割标签，该标签包含由同位素轻或重缬氨酸分隔的叠氮基团和生物素部分。这些功能能够富集探针修饰的肽，并使用 MS 对轻质和重质样品进行串联分析，在控制运行间变异性后，可以在样品之间进行定量比较，包括共价化合物的竞争分析。使用这种方法，发现半胱氨酸的高反应性预测了它们在催化和翻译后修饰位点的功能。 总体而言，反应性分析生成了数千种蛋白质的大量信息，最终提供了亲核（通常是半胱氨酸）氨基酸反应性的图像。该信息可用于在药物发现计划中选择适当的蛋白质靶标，或识别先前可能被认为不可配体或不可成药的感兴趣蛋白质上的变构位点。 5.2 基于活性的蛋白质分析筛选平台 竞争性 isoTOP-ABPP 的使用扩展到通过将单个丙烯酰胺和氯乙酰胺片段与碘乙酰胺-炔探针竞争来识别小型共价片段库的蛋白质组中的靶标。在这项研究中，鉴定了 700 多个可配体半胱氨酸，并提供了有关文库中每个共价片段的蛋白质组选择性的信息。通过这种方法发现的共价配体及其相应的可结合位点被用来帮助阐明 caspase 8 和 caspase 10 在 T 细胞外源性细胞凋亡中的作用，表明这种方法可以快速识别靶向具有生物学意义的蛋白质的化合物。在此工作的基础上开展了多项研究，利用 isoTOP-ABPP 寻找新的共价配体。例如，在突变型  KEAP1 中绘制了半胱氨酸反应性和可配位位点，并与野生型 KEAP1 NSCLC 系中的进行比较。作者发现了与核受体 NR0B1 上可结合半胱氨酸结合的化合物，该受体受 NRF2（KEAP1 的底物）调节。 5.3 化学蛋白质组学平台的靶标识别 IsoTOP-ABPP 还可用于识别已知亲电子药物的蛋白质靶标。例如，这种方法应用于富马酸二甲酯，用于治疗自身免疫性疾病。尽管富马酸二甲酯用于治疗牛皮癣已有三十年的历史，并于 2013 年被 FDA 批准用于治疗多发性硬化症，但富马酸二甲酯的直接共价靶点直到最近仍不清楚。在一项研究中，化学蛋白质组学方法用于鉴定蛋白激酶 Cθ (PKCθ) 和 IRAK4 作为富马酸二甲酯的靶标。在这两种情况下，半胱氨酸残基的共价结合破坏了蛋白质-蛋白质相互作用以调节免疫细胞功能。破坏 PKCθ 与共刺激受体 CD28 的相互作用会减少 T 细胞活化，破坏 IRAK4-MYD88 相互作用会抑制浆细胞样树突状细胞中干扰素-α 的产生。 5.4 邻近诱导的共价配体发现 共价配体不仅可用作功能抑制剂，而且在新兴的邻近诱导中也具有重要作用。共价药物发现平台通过发现针对 E3 泛素连接酶的共价招募剂，促进了靶向蛋白质降解方法的扩展。尽管大多数双功能降解分子（蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)）会招募 E3 连接酶 cereblon (CRBN) 或 von Hippel–Lindau (VHL) 蛋白来降解靶蛋白，但仍有超过 600 种具有不同底物范围的 E3 连接酶。自 2019 年以来，共价招募已被用于验证大部分用于靶向蛋白质降解的 E3 连接酶，包括 RNF114、RNF4、DDB1 和 DCAF16、DCAF11、 KEAP1 以FEM1B。在一项研究中，使用双功能 FKBP12 和 BRD4 降解剂，作者将 DCAF16 确定为负责降解的目标 E3 连接酶 。这些发现导致了现在可用的各种共价 E3 募集分子。 除了降解之外，非抑制性共价配体的鉴定还有可能有助于发现新的接近诱导分子。例如，使用共价去泛素酶招募剂开发了一种称为去泛素酶靶向嵌合体（DUBTAC）的靶向蛋白质稳定平台。一般来说，通过共价配体筛选鉴定非抑制性变构配体有可能促进其他酶（例如激酶和脱乙酰酶）的招募以靶向蛋白质并将蛋白质功能引导至新底物以获得治疗益处。 5. 亲核共价配体 大多数蛋白质反应性共价药物往往是亲电子的，以便能够与亲核氨基酸发生反应。相比之下，亲核药物可以与亲电辅因子和翻译后修饰发生反应。几种含肼化合物充当单胺氧化酶 (MAO) A 和 B 的基于机制的抑制剂，通过 MAO 的激活能够使黄素辅助因子烷基化，从而抑制该酶。ABPP 原理和“反极性”探针已用于研究亲电翻译后修饰，例如可与含肼化合物发生反应的 N 末端丙酮酰基和乙醛酰基修饰。基于肼的探针也被用来帮助鉴定和表征具有亲电辅因子或翻译后修饰的蛋白质的配体。 6. 靶向赖氨酸的共价配体 半胱氨酸的低丰度可以实现选择性，但限制了共价靶向特定目标蛋白质的机会。这个问题促使科学家们研究其他亲核氨基酸的靶向，特别是赖氨酸。由于赖氨酸的ε-氨基在生理条件下亲核性较低，发现有效的赖氨酸靶向共价配体需要鉴定异常反应性的赖氨酸。使用多种赖氨酸导向探针的 IsoTOP-ABPP 实验已证明在分析整个蛋白质组的赖氨酸反应性方面非常有效。通过 isoTOP-ABPP 实验，鉴定出超过 9,000 个可配位的赖氨酸，并且更精细的含五氟苯酚或含N-羟基琥珀酰亚胺酯的化合物可以选择性地标记感兴趣的特定蛋白质。在这些实验的基础上，合成了大约 180 个亲电子试剂的文库，然后进行 isoTOP-ABPP 实验以评估不同化学型的选择性并鉴定可与小分子配位的赖氨酸。这项研究产生了更广泛的反应性亲电子试剂，例如二醛，可用于进一步的赖氨酸分析实验，但也鉴定了反应性较低的亲电子试剂，包括N-酰基-N-烷基磺酰胺，其以前曾被用作生物共轭的工具。 人类蛋白质组中亲氨基化合物-赖氨酸相互作用的全局图。 大多数赖氨酸靶向配体都是使用基于结构的方法从现有配体设计的，通常是通过将亲电子磺酰氟、氟硫酸盐或乙烯基砜合理地放置在适当的方向与邻近已建立的结合位点的赖氨酸的ε-氨基反应。此类配体包括动力学运甲状腺素蛋白稳定剂 、异构体选择性PI3Kδ抑制剂以及细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2) 和Hsp90的抑制剂。结合全面的亲电子分析、赖氨酸导向的化学蛋白质组学和结构引导的方法将使科学家能够利用配体结合位点附近丰富的赖氨酸残基来增强共价药物的发现。 参考: doi.org/10.1038/s41573-022-00542-z 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

本文将近期药物研发新兴靶标进行汇总，涵盖肿瘤、代谢、呼吸系统等领域，这些靶标一般是近期报道的具有一定治疗潜力的新型靶标，以期为科研人员提供参考。新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期在国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总（表1），并参考数据库对不同靶标的候选药物研发进展进行阐述。表1：近期报道的新型药物靶标列举Pin1蛋白的SUMOylation（SUMO化修饰）是近年来备受关注的一类蛋白翻译后修饰，高度的蛋白SUMO化促进了结直肠癌、乳腺癌和脑癌等多种肿瘤发展。近期，在Nature Communications上发表了题为“Stabilization of Pin1 by USP34 promotes Ubc9 isomerization and protein sumoylation in glioma stem cells”的文章（Ref 1），其发现Pin1蛋白在胶质瘤干细胞（GSC）中被去泛素化酶USP34稳定而高表达，且Pin1通过催化已知唯一的SUMO E2酶Ubc9来促进GSC中的全局蛋白SUMO化，并揭示了调控Pin1/USP34、Pin1/Ubc9结合的多个激酶，为靶向Pin1蛋白和全局蛋白SUMO化治疗包括胶质瘤在内的癌症提供了多个潜在药物靶标，具有十分重要的基础与转化意义。在该研究中，使用Pin1抑制剂Sulfopin和CDK1抑制剂RO3306联合治疗荷瘤小鼠，有效抑制了GSC中的SUMO1型蛋白SUMO化修饰，减缓了小鼠颅内胶质母细胞瘤（GBM）的生长，极大延长了小鼠生存期。总之，该研究阐明了肿瘤中调控Pin1蛋白稳定性的上游机制，剖析了Pin1上调SUMO1型蛋白SUMO化的下游机制，有助于发展针对GBM和其它受Pin1驱动的恶性肿瘤的治疗新策略。OTUB2肿瘤免疫逃逸给肿瘤的治疗带来了极大障碍。PD-1/PD-L1通路是肿瘤细胞进行免疫逃逸的关键通路。近期，在Nature Communications上发表了题为“Pharmaceutical targeting of OTUB2 sensitizes tumors to cytotoxic T cells via degradation of PD-L1”的文章（Ref 2），确定了肿瘤细胞表达的Otubain-2（OTUB2）是抗肿瘤免疫的负调控因子，通过PD-1/PD-L1信号通路在各种人类癌症中发挥作用，并表明OTUB2具有成为肿瘤诊断和治疗靶标的潜力。在该研究中，通过对TCGA数据分析，发现OTUB2与T细胞活化基因表达呈负相关。随后，通过免疫沉淀质谱等方法，发现了OTUB2和PD-L1存在相互作用，其中PD-L1的ICD结构域以及OTUB2酶活部位的第51位半胱氨酸对OTUB2与PD-L1的相互作用至关重要。在机制方面，OTUB2与PD-L1相互作用，并通过干预内质网蛋白降解（ERAD）通路使PD-L1蛋白去泛素化和稳定。总之，该研究揭示了去泛素化酶OTUB2通过去泛素化作用稳定PD-L1从而促进肿瘤免疫逃逸的机制，并提出了利用靶向OTUB2的功能抑制剂来降低肿瘤细胞PD-L1表达水平，增强细胞毒性T细胞抗肿瘤免疫应答的肿瘤治疗策略。STK24丝氨酸/苏氨酸激酶STK24属于Ste20家族的生发中心激酶（GCK）Ⅲ亚家族，主要涉及激活调控多种细胞功能（包括细胞凋亡和细胞迁移）的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应。近期，在Advanced Science上发表了题为“Protein Kinase STK24 Promotes Tumor Immune Evasion via the AKT-PD-L1 Axis”的文章（Ref 3），其揭示了STK24在通过磷酸化AKT和促进PD-L1表达来协调肿瘤免疫逃逸反应中的关键作用，并且通过STK24抑制有效克服了肿瘤对抗PD-1疗法的内在抵抗。研究发现STK24通过削弱肿瘤免疫力来促进肿瘤发生。在免疫缺陷小鼠中，STK24缺陷对肿瘤形成没有明显影响，但在免疫正常的小鼠中显著阻碍肿瘤生长，并伴随着细胞毒性CD8+T细胞和自然杀伤（NK）细胞在肿瘤组织中的增加浸润。进一步发现，STK24通过磷酸化AKT的一个先前未被发现的Thr21位点来增强肿瘤细胞中PD-L1的表达。STK24缺陷显著提高了抗PD-1免疫治疗的疗效。STK24的表达水平与AKT Thr21磷酸化和PD-L1的表达呈正相关，与CD8+T细胞的浸润和患者的生存结果呈负相关。总之，该研究表明STK24可能是开发更有效的免疫治疗干预措施的潜在靶标。PAK4化疗是治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要方法，使用顺铂的化疗是一线治疗的主要方法。顺铂通过诱导凋亡直接杀死癌细胞，但长期使用顺铂常常导致耐药。p21活化激酶（PAKs）是一个丝氨酸/苏氨酸（Thr）蛋白激酶家族，与许多致癌信号通路密切相关。PAKs在基因转录、细胞骨架重组、致癌转化、细胞增殖和细胞侵袭等方面发挥调控作用。近期，在Cell Death Discovery上发表了题为“Targeting PAK4 reverses cisplatin resistance in NSCLC by modulating ER stress”的文章（Ref 4），其揭示PAK4可能是NSCLC化疗耐药性的一个有价值的治疗靶标。研究数据表明，通过抑制GRP78表达，PAK4敲低可通过调节内质网应激来促进NSCLC对顺铂的敏感性。这为顺铂耐药的机制研究提供新见解。【参考资料】1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2024年1月23日.2. 生物世界、转化医学网、BioArt、医药观澜、iNature、学术经纬等公开网络资源.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

▎药明康德内容团队编辑肿瘤免疫逃逸给肿瘤的治疗带来了极大障碍。PD-1/PD-L1通路是肿瘤细胞进行免疫逃逸的关键通路，肿瘤细胞上的PD-L1与其在T细胞上的受体PD-1的结合导致T细胞的肿瘤杀伤活性受到抑制。因此，了解癌症中调节PD-L1蛋白水平的机制，以开发更为有效的癌症治疗手段非常重要。近日，厦门大学夏宁邵院士团队在Nature Communications上发表研究成果，确定了肿瘤细胞表达的otubain-2（OTUB2）是抗肿瘤免疫的负调控因子，通过PD-1/PD-L1信号通路在各种人类癌症中发挥作用。在此基础上，他们还筛选并验证了一款针对该靶点的潜在治疗药物。这项研究表明OTUB2具有成为肿瘤诊断和治疗靶点的潜力。OTUB2是一种去泛素酶（DUB），属于卵巢肿瘤（OTU）蛋白超家族。OTUB2在人类恶性肿瘤中高表达，在全身器官中低表达。其基因激活可诱导某些类型的癌症转移，促进肝癌细胞生长，抑制细胞抗病毒反应，微调DNA修复通路的选择，并影响成骨分化。尽管已经对这种蛋白质的分子生物学进行了广泛的研究，但还没有关于OTUB2在T细胞中发挥免疫调节作用潜力的实质性文献。根据这篇论文，目前尚无特定的临床相关OTUB2抑制剂。在该研究中，夏宁邵团队首先通过对TCGA数据分析，发现OTUB2与T细胞活化基因表达呈负相关。而后，通过免疫沉淀质谱等方法，他们首次发现了OTUB2和PD-L1存在相互作用，其中PD-L1的ICD结构域以及OTUB2酶活部位的第51位半胱氨酸对OTUB2与PD-L1的相互作用至关重要。机制研究揭示，OTUB2与PD-L1相互作用，并通过干预内质网蛋白降解（ERAD）通路使 PD-L1蛋白去泛素化和稳定。OTUB2的基因缺失能显著降低肿瘤细胞表面PD-L1蛋白的表达，导致肿瘤细胞对CD8 T细胞介导的细胞毒性的敏感性增强。OTUB2调控内质网上PD-L1稳定性的示意图（图片来源：Nature Communications [1] 补充材料）研究人员进一步探索了该机制在人体中的表现，他们观察到在人类非小细胞肺癌中OTUB2表达和PD-L1丰度之间的显著相关性。为开发针对OTUB2的功能抑制剂，研究人员利用虚拟筛选结合多种功能评估手段，发现一款全新的抑制剂OTUB2-IN-1。结合体内外实验，证实OTUB2-IN-1主要通过降低肿瘤组织中PD-L1的表达水平，增强肿瘤微环境中T细胞的浸润和肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的杀伤能力来发挥抗肿瘤作用。并在不同模型的荷瘤小鼠中证实这一结果，提示OTUB2-IN-1是一种具有潜力的治疗药物。图片来源：Nature Communications [1]总之，这项研究首次揭示了去泛素化酶OTUB2通过去泛素化作用稳定PD-L1从而促进肿瘤免疫逃逸的机制，并提出了利用靶向OTUB2的功能抑制剂来降低肿瘤细胞PD-L1表达水平，增强细胞毒性T细胞抗肿瘤免疫应答的肿瘤治疗策略。该研究成果将为开发更有效的肿瘤治疗手段提供有力支持，也为肿瘤治疗带来新的希望。参考资料：[1] Ren, W., Xu, Z., Chang, Y. et al. (2024) Pharmaceutical targeting of OTUB2 sensitizes tumors to cytotoxic T cells via degradation of PD-L1. Nat Commun. https://doi.org/10.1038/s41467-023-44466-7[2] 我院夏宁邵团队首次揭示去泛素化酶OTUB2促进肿瘤免疫逃逸的机制. Retrieved Jan 4 2023, from https://sph.xmu.edu.cn/info/1881/49984.htm 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。