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更新于：2025-05-07

LONP1

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

hLON、lon peptidase 1, mitochondrial、Lon protease homolog, mitochondrial

+ [8]

简介

ATP-dependent serine protease that mediates the selective degradation of misfolded, unassembled or oxidatively damaged polypeptides as well as certain short-lived regulatory proteins in the mitochondrial matrix (PubMed:12198491, PubMed:15870080, PubMed:17579211, PubMed:37327776, PubMed:8248235). Endogenous substrates include mitochondrial steroidogenic acute regulatory (StAR) protein, DELE1, helicase Twinkle (TWNK) and the large ribosomal subunit protein MRPL32/bL32m (PubMed:17579211, PubMed:28377575, PubMed:37327776). MRPL32/bL32m is protected from degradation by LONP1 when it is bound to a nucleic acid (RNA), but TWNK is not (PubMed:17579211, PubMed:28377575). May also have a chaperone function in the assembly of inner membrane protein complexes (By similarity). Participates in the regulation of mitochondrial gene expression and in the maintenance of the integrity of the mitochondrial genome (PubMed:17420247). Binds to mitochondrial promoters and RNA in a single-stranded, site-specific, and strand-specific manner (PubMed:17420247). May regulate mitochondrial DNA replication and/or gene expression using site-specific, single-stranded DNA binding to target the degradation of regulatory proteins binding to adjacent sites in mitochondrial promoters (PubMed:14739292, PubMed:17420247).

关联

项与 LONP1 相关的药物

WO2023107481

专利挖掘

靶点

LONP1

作用机制

LONP1 inhibitors

在研机构

Pretzel Therapeutics, Inc.

原研机构

Pretzel Therapeutics, Inc.

在研适应症

支气管癌 [+4]

非在研适应症-

最高研发阶段药物发现

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 LONP1 相关的临床结果

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100 项与 LONP1 相关的转化医学

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0 项与 LONP1 相关的专利（医药）

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282

项与 LONP1 相关的文献（医药）

2025-12-01·Molecular Biology Reports

The mitochondrial LONP1 protease: molecular targets and role in pathophysiology

Review

作者: Tang, Pei ; Wang, Jing ; Li, Yihao ; She, Meihua ; Zeng, Qun

Lon peptidase 1 (LONP1), a member of the AAA + family, is essential for maintaining mitochondrial function. Recent studies have revealed that LONP1 serves as a multifunctional enzyme, acting not only as a protease but also as a molecular chaperone, interacting with mitochondrial DNA (mtDNA), and playing roles in mitochondrial dynamics, oxidative stress, cellular respiration, and energy metabolism. LONP1 is evolutionarily highly conserved, and mutations or dysfunctions in LONP1 can lead to diseases. There is growing evidence linking LONP1 to various human diseases, such as tumors, neurodegenerative diseases, and heart diseases. This review discusses the discovery, molecular structure, subcellular localization, tissue distribution, and mitochondrial function of LONP1. Furthermore, it summarizes the associations between LONP1 and tumors, neurodegenerative diseases, and heart diseases, exploring its role in different diseases and potential molecular mechanisms. It also analyzes the regulatory effects of related inhibitors and agonists on LONP1. Considering the pleiotropic effects of LONP1, the study of LONP1 is crucial to understanding the relevant pathophysiological processes and developing strategies to modulate and control these related diseases.

2025-10-01·Biomaterials

Gel@CAT-L hydrogel mediates mitochondrial unfolded protein response to regulate reactive oxygen species and mitochondrial homeostasis in osteoarthritis

Article

作者: Lu, Jiajia ; Han, Tianyu ; Cai, Jiao ; Zhou, Zhibin ; Lu, Nan ; Ma, Jun ; Zhu, Lei

OBJECTIVEThis study investigates the role of Gelatin-Catalase (Gel@CAT)-L hydrogel in mediating reactive oxygen species (ROS) production and maintaining mitochondrial homeostasis through SIRT3-mediated unfolded protein response (UPR^mt), while exploring its involvement in the molecular mechanism of osteoarthritis (OA).METHODSSelf-assembled Gel@CAT-L hydrogels were fabricated and characterized using transmission electron microscopy, mechanical testing, external release property evaluation, and oxygen production measurement. Biocompatibility was assessed via live/dead cell staining and CCK8 assays. An OA mouse model was established using destabilization of the medial meniscus (DMM) surgery. X-ray and micro-CT imaging were employed to evaluate the structural integrity of the mouse knee joints, while histological staining was used to assess cartilage degeneration. Immunohistochemistry was performed to analyze the expression of proteins including Col2a1, Aggrecan, MMP13, ADAMTS5, SIRT3, PINK1, and Parkin. Multi-omics analyses-encompassing high-throughput sequencing, proteomics, and metabolomics-were conducted to identify key genes and metabolic pathways targeted by Gel@CAT-L hydrogel intervention in OA. Immunofluorescence techniques were utilized to measure ROS levels, mitochondrial membrane potential, and the expression of SIRT3, PINK1, Parkin, LYSO, LC3B, Col2a1, and MMP13 in primary mouse chondrocytes and mouse knee joints. Flow cytometry was applied to quantify ROS-positive cells. RT-qPCR analysis was conducted to determine mRNA levels of Aggrecan, Col2a1, ADAMTS5, MMP13, SIRT3, mtDNA, HSP60, LONP1, CLPP, and Atf5 in primary mouse chondrocytes, mouse knee joints, and human knee joints. Western blotting was performed to measure protein expression levels of SIRT3, HSP60, LONP1, CLPP, and Atf5 in both primary mouse chondrocytes and mouse knee joints. Additionally, 20 samples each from the control (CON) and OA groups were collected for analysis. Hematoxylin and eosin staining was used to evaluate cartilage degeneration in human knee joints. The Mankin histological scoring system quantified the degree of cartilage degradation, while immunofluorescence analyzed SIRT3 protein expression in human knee joints.RESULTSIn vitro experiments demonstrated that self-assembled Gel@CAT-L hydrogels exhibited excellent biodegradability and oxygen-releasing capabilities, providing a stable three-dimensional environment conducive to cell viability and proliferation while reducing ROS levels. Multi-omics analysis identified SIRT3 as a key regulatory gene in mitigating OA and revealed its central role in the UPR^mt pathway. Furthermore, Gel@CAT-L was confirmed to regulate mitochondrial homeostasis. Both in vitro experiments and in vivo mouse model studies confirmed that Gel@CAT-L significantly reduced ROS levels and regulated mitochondrial autophagy by activating the SIRT3-mediated UPR^mt pathway, thereby improving the pathological state of OA. Clinical trials indicated downregulation of SIRT3 and UPRmt-related proteins in OA patients.CONCLUSIONGel@CAT-L hydrogel activates SIRT3-mediated UPR^mt to regulate ROS and mitochondrial homeostasis, providing potential therapeutic benefits for OA.

2025-08-01·Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease

Consecutive skeletal muscle PGC-1α overexpression: A double-edged sword for mitochondrial health in the aging brain

Article

作者: Koltai, Erika ; Radák, Zsolt ; Kolonics, Attila ; Giannopoulou, Smaragda ; Mozaffaritabar, Soroosh ; Gu, Yaodong ; Zhou, Lei ; Pinho, Ricardo A ; Boldogh, Istvan ; Miklossy, Ildiko

Mitochondrial dysfunction is a critical contributor to age-related functional declines in skeletal muscle and brain. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC-1α) is essential for mitochondrial biogenesis and function during aging. While skeletal muscle-specific overexpression of PGC-1α is known to mimic exercise-induced benefits in young animals, its chronic systemic effects on aging tissues remain unclear. This study aimed to determine the lifelong impact of skeletal muscle-specific PGC-1α overexpression on mitochondrial health, oxidative stress, inflammation, and cognitive function in aged mice. We established three experimental groups: young wild-type mice (3-4 months old), aged wild-type mice (25-27 months old), and aged mice with skeletal muscle-specific PGC-1α overexpression (24-27 months old). In skeletal muscle, aging led to significant reductions in mitochondrial biogenesis markers, including PGC-1α, FNDC5, and mtDNA content. PGC-1α overexpression reversed this decline, elevating the expression of PGC-1α, SIRT1, LONP1, SDHA, CS, TFAM, eNOS, and mtDNA levels, suggesting preserved mitochondrial biogenesis. However, FNDC5 and SIRT3 were paradoxically suppressed, indicating potential compensatory feedback mechanisms. PGC-1α overexpression also enhanced anabolic signaling, as evidenced by increased phosphorylation of mTOR and S6, and reduced FOXO1 expression, favoring a muscle growth-promoting environment. Moreover, aging impaired mitochondrial dynamics by downregulating MFN1, MFN2, OPA1, FIS1, and PINK1. While PGC-1α overexpression did not restore fusion-related proteins, it further reduced fission-related protein and enhanced mitophagy proteins, as evidenced by increased PINK1 phosphorylation. In contrast, in the hippocampus, muscle-specific PGC-1α overexpression exacerbated age-associated mitochondrial biogenesis decline. Expression levels of key mitochondrial markers, including PGC-1α, SIRT1, CS, FNDC5, Cytochrome C, and TFAM, were further reduced compared to aged wild-type controls. mTOR phosphorylation was also significantly suppressed, whereas cognition-related proteins (BDNF, VEGF, eNOS) and performance in behavioral tests remained unchanged. Importantly, skeletal muscle-specific PGC-1α overexpression triggered pronounced oxidative stress and inflammatory responses in both skeletal muscle and the hippocampus. In skeletal muscle, elevated levels of protein carbonyls, IκB-α, NF-κB, TNF-α, SOD2, and NRF2 were observed, accompanied by a reduction in the DNA repair enzyme OGG1. Notably, similar patterns were detected in the hippocampus, including increased expression of protein carbonyls, iNOS, NF-κB, TNF-α, SOD2, GPX1, and NRF2, alongside decreased OGG1 levels. These findings suggest that the overexpression of PGC-1α in skeletal muscle may have contributed to systemic oxidative stress and inflammation. In conclusion, skeletal muscle-specific PGC-1α overexpression preserves mitochondrial biogenesis and enhances anabolic signaling in aging muscle but concurrently induces oxidative stress and inflammatory responses, which may adversely affect mitochondrial health in the brain. These results emphasize the complex role of the skeletal muscle PGC-1α during aging.

项与 LONP1 相关的新闻（医药）

2024-08-24

·生物探索

Cell Stem Cell | 孙欣实验室揭示线粒体调控肺上皮细胞发育与稳态机制

引言作为细胞进行有氧呼吸和能量生产的主要场所，线粒体（mitochondria）是一种几乎存在于所有真核细胞中的细胞器，被称作细胞的“动力工厂”。近年来研究发现除了为细胞基本生命活动提供能量，线粒体还在细胞信号转导、代谢产物合成、基因转录调控和细胞凋亡等过程中扮演重要角色【1,2】。以上线粒体功能的研究主要在单细胞真核生物（例如酵母）或体外培养细胞系中完成，对于其在高等生物体内细胞增殖、分化和命运决定过程中的功能性研究还十分有限。此外，在多细胞构成的组织与器官水平下，线粒体损伤导致的细胞胁迫对于不同类型细胞生命活动的影响是否具有偏好性仍是一个有待解决的问题。 2024年8月23日，加州大学圣地亚哥分校孙欣实验室在Cell Stem Cell杂志在线发表了题为“Context-dependent roles of mitochondrial LONP1 in orchestrating the balance between airway progenitor versus progeny cells”的研究论文。该研究揭示了线粒体在呼吸道上皮组织发育、稳态维持以及损伤修复中的功能，并且发现线粒体在同一组织中以细胞特异性的方式调控细胞增殖分化、凋亡或者长距离迁移。在静止状态下，成人每分钟呼吸的空气体积有大约12升，而在运动时每分钟会消耗多达100升的空气。作为体内与吸入空气初次接触的部位和运输气体的唯一通道，呼吸道上覆盖着一层上皮组织，主要由三种不同类型的细胞构成：棒状细胞（club cell）分泌富含水解蛋白酶的粘液，负责湿润和净化吸入的空气；纤毛细胞（ciliated cell）通过纤毛韵律摆动不断将气道中的灰尘和病菌混合黏液排送到咽喉，进而通过咳出或者咽下食道来排出体外；基底细胞（basal cell）是位于呼吸道基底膜上的干细胞，可以不断自我更新和分化为上述两种细胞，及时修复受损的呼吸道。近期研究发现在肺部受到严重病毒侵染后（例如流感或新冠病毒），基底细胞会被激活并迁移到远离呼吸道的肺间质受损区域，在那里进行异位分化和组织修复【3-5】。除此之外，呼吸道上皮组织还包括一些数量较少的肺神经内分泌细胞（PNEC）、杯状细胞（goblet cell）、簇细胞（tuft cell）、离子转运细胞（ionocytes）和小丘基底细胞（hillock cell）。从胎儿出生时的第一口呼吸开始，多细胞精密分工的呼吸道上皮组织就时时暴露在充满污染和病菌的空气中，导致呼吸道相关疾病（慢性阻塞性肺病，COPD）已经跃升为世界第三致死病因【6】。而线粒体异常经常发现于呼吸道疾病中【7】，暗示其在呼吸道上皮组织中具有重要功能。为了系统研究线粒体在肺呼吸道上皮组织形态建成和稳态维持中的功能，本文研究人员在小鼠呼吸道上皮组织中特异性敲除了一个名为Lonp1的基因，此基因编码一个定位于线粒体基质中的蛋白酶，对维持线粒体正常功能至关重要【8】。在胚胎发育时期，研究人员发现线粒体受损的呼吸道上皮组织无法分化出棒状细胞和纤毛细胞，而基底细胞表现出增生和异常分化；在呼吸道细胞已经完全分化的成体小鼠中，线粒体受损后导致上皮组织在短时间内重塑，棒状和纤毛细胞数量显著减少，基底细胞不仅在气管上皮组织中增生，而且在肺部支气管上皮组织（正常状态下小鼠肺部不存在基底细胞）中出现成片状的异位增生。与此同时，杯状细胞（goblet cell）大量的在支气管近端分化。上述在线粒体受损肺部的细胞组成变化与COPD病人肺部病理特征惊人相似。进一步，研究人员通过在COPD病人肺组织中分析单细胞测序数据以及免疫荧光染色证实Lonp1的蛋白表达水平，而非RNA转录本水平，在病变的呼吸道上皮细胞中显著减少，表明Lonp1的转录后调控亦或是COPD的致病机制之一。为了研究线粒体调控呼吸道上皮组织的细胞特异性，研究人员分别在棒状、纤毛和基底细胞中敲除Lonp1，并在萘诱导气道上皮急性损伤修复模型中研究细胞增殖与分化。研究人员意外地发现线粒体受损特异性导致纤毛细胞凋亡，而对于棒状细胞和基底细胞的存活、增殖与分化并没有显著影响。进一步实验证实在呼吸道上皮组织中纤毛细胞的持续凋亡会直接导致与COPD呼吸道病理相似的细胞表型。通过普通转录组和单细胞转录组测序分析，研究人员发现缺失Lonp1引起的线粒体受损选择性地在纤毛细胞中激活下游整合应激反应（integrated stress response, ISR）通路。体内药物靶点抑制和遗传互补实验证实是ISR通路的激活导致了纤毛细胞凋亡，以及由此产生的一系列细胞重塑反应。为了探索线粒体在基底细胞迁移中的功能，研究人员使用甲型流感病毒（Influenza A virus）侵染Lonp1敲除和对照小鼠。实验结果表明Lonp1敲除后的基底细胞驻留在呼吸道上皮组织，不能迁移到远端肺部受损的部位进行修复。进一步实验证实ISR通路在这些驻留的基底细胞中被激活，并且导致细胞周期阻滞。遗传互补实验证实ISR通路的激活是导致这些基底细胞驻留的直接原因。综上所述，该项研究发现在呼吸道上皮组织中由LONP1介导的线粒体稳态通过抑制ISR通路促进：1）胚胎发育中原始干细胞的增殖与分化；2）成体稳态下纤毛细胞的存活；3）肺损伤修复中基底细胞的迁移。上述研究的发现伴随着一个有趣的问题：细胞对于线粒体损伤反应的特异性是如何决定的？通过在成体稳态和病毒侵染下呼吸道上皮组织单细胞测序分析，研究人员发现促细胞凋亡因子Bok特异性地在纤毛细胞和病毒激活的基底细胞中表达。在Lonp1突变体中进一步敲除Bok可以有效的抑制ISR通路在纤毛细胞和驻留基底细胞中的激活，并在一定程度上回补了Lonp1单独敲除的细胞表型。已经发表的工作表明BOK蛋白高度富集在线粒体-内质网膜偶联处【9】。因此，细胞特异性表达的BOK起到桥梁的作用，对线粒体损伤信号的传导不可或缺。模式图（Credit: Cell Stem Cell）参考文献 1. Monzel, A.S., Enriquez, J.A., and Picard, M. (2023). Multifaceted mitochondria: moving mitochondrial science beyond function and dysfunction. Nat Metab 5, 546-562. 10.1038/s42255-023-00783-1. 2. McBride, H.M., Neuspiel, M., and Wasiak, S. (2006). Mitochondria: More than just a powerhouse. Current Biology 16, R551-R560. 10.1016/j.cub.2006.06.054. 3. Ray, S., Chiba, N., Yao, C., Guan, X., McConnell, A.M., Brockway, B., Que, L., McQualter, J.L., and Stripp, B.R. (2016). Rare SOX2(+) Airway Progenitor Cells Generate KRT5(+) Cells that Repopulate Damaged Alveolar Parenchyma following Influenza Virus Infection. Stem Cell Reports 7, 817-825. 10.1016/j.stemcr.2016.09.010. 4. Vaughan, A.E., Brumwell, A.N., Xi, Y., Gotts, J.E., Brownfield, D.G., Treutlein, B., Tan, K., Tan, V., Liu, F.C., Looney, M.R., et al. (2015). Lineage-negative progenitors mobilize to regenerate lung epithelium after major injury. Nature 517, 621-625. 10.1038/nature14112. 5. Kumar, P.A., Hu, Y., Yamamoto, Y., Hoe, N.B., Wei, T.S., Mu, D., Sun, Y., Joo, L.S., Dagher, R., Zielonka, E.M., et al. (2011). Distal airway stem cells yield alveoli in vitro and during lung regeneration following H1N1 influenza infection. Cell 147, 525-538. 10.1016/j.cell.2011.10.001. 6. Chen, S., Kuhn, M., Prettner, K., Yu, F., Yang, T., Barnighausen, T., Bloom, D.E., and Wang, C. (2023). The global economic burden of chronic obstructive pulmonary disease for 204 countries and territories in 2020-50: a health-augmented macroeconomic modelling study. Lancet Glob Health 11, e1183-e1193. 10.1016/S2214-109X(23)00217-6. 7. Aghapour, M., Remels, A.H.V., Pouwels, S.D., Bruder, D., Hiemstra, P.S., Cloonan, S.M., and Heijink, I.H. (2020). Mitochondria: at the crossroads of regulating lung epithelial cell function in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Physiol-Lung C 318, L149-L164. 10.1152/ajplung.00329.2019. 8. Gibellini, L., De Gaetano, A., Mandrioli, M., Van Tongeren, E., Bortolotti, C.A., Cossarizza, A., and Pinti, M. (2020). The biology of Lonp1: More than a mitochondrial protease. Int Rev Cel Mol Bio 354, 1-61. 10.1016/bs.ircmb.2020.02.005. 9. Carpio, M.A., Means, R.E., Brill, A.L., Sainz, A., Ehrlich, B.E., and Katz, S.G. (2021). BOK controls apoptosis by Ca(2+) transfer through ER-mitochondrial contact sites. Cell Rep 34, 108827. 10.1016/j.celrep.2021.108827. https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.08.001 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

细胞疗法

2024-07-07

·医药观澜

开发“first-in-class”药物的关键！6月哪些前沿靶点值得关注？

▎药明康德内容团队编辑药明康德内容团队盘点了2024年6月发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，供各位医药界的朋友们参考。它们有的是肿瘤中的生物力学检查点，有的是视网膜色素上皮中的关键免疫调节因子，有的在多囊卵巢综合征发生过程中具有重要作用。这些潜力靶点涵盖癌症、代谢类疾病、中枢神经系统疾病、传染病等多个方向，都具有潜在转化价值。在这篇文章中，我们优选5个值得关注的靶点做详细报道。点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整靶点列表。 ▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年6月潜在可转化创新靶点》分析报告靶点：LONP1 应用：治疗多囊卵巢综合征的靶点期刊/ PMID：《科学》 / 38870290 发现：多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女常见的内分泌疾病，表现包括雄激素过多和其他激素变化、月经周期改变、不孕和代谢异常。尽管发病率很高，但由于PCOS的复杂性，研发有效的药物极具挑战。这项研究发现青蒿素衍生物可以通过抑制卵巢雄激素合成来控制高雄激素血症，缓解啮齿动物模型和人类患者的PCOS症状。进一步的机制探索发现青蒿素促进P450家族成员CYP11A1蛋白的降解，从而阻止雄激素的过度生成。而青蒿素直接靶向LONP1，通过增强LONP1与CYP11A1的相互作用，促进LONP1催化的CYP11A1降解。过表达LONP1复制了青蒿素的降雄激素效果。这表明LONP1-CYP11A1相互作用在控制高雄激素血症和PCOS的发生中有关键作用。靶向LONP1-CYP11A1相互作用可能为PCOS治疗开辟新途径。 ▲青蒿素可抑制卵巢雄激素合成并缓解多囊卵巢综合征（图片来源：参考资料[1]）靶点：Osr2 应用：加剧T细胞耗竭的生物力学检查点期刊/ PMID：《细胞》/ 38744281 发现：细胞外基质（ECM）的结构和刚性改变是癌症的标志性特征之一。但ECM的生物力学特性是否影响抗肿瘤CD8+ T细胞的功能仍然未知。这项研究发现Osr2可以整合生物力学信号，促进肿瘤CD8+ T细胞的终末耗竭。通过T细胞受体信号和由Piezo1/钙/CREB轴介导的生物力学应力，Osr2在终末耗竭的肿瘤特异性CD8+ T细胞亚群中被选择性诱导。敲除Osr2可以减轻肿瘤特异性CD8+ T细胞或CAR-T细胞的耗竭，过表达Osr2则在实体瘤模型中加剧了它们的耗竭。机制上，Osr2招募HDAC3重塑表观遗传程序，以抑制细胞毒性基因的表达，促进CD8+ T细胞的耗竭。这揭示Osr2是生物力学检查点，功能上加剧CD8+ T细胞耗竭，有潜力成为增强癌症免疫治疗疗效的靶点。 ▲Osr2作为生物力学检查点，加剧肿瘤中的CD8+T细胞耗竭（图片来源：参考资料[2]）靶点：NAT8L 应用：增强抗癌药物疗效的潜在靶点期刊/ PMID：Cancer Cell / 38821061 发现：肿瘤细胞有多种逃避免疫监视的策略。中枢神经系统（CNS）也有限制免疫反应的特征。但尚不清楚肿瘤和CNS是否共享相似的免疫抑制程序。这项研究通过分析肿瘤多组学数据，发现CNS富集的N-乙酰基转移酶8样物质（NAT8L），而其代谢产物N-乙酰天冬氨酸（NAA）在耐药肿瘤中也有高表达。在CNS中，NAA在脑部发生炎症期间释放。NAT8L通过NAA抑制NK细胞和CD8+ T细胞的细胞毒性，这既能减轻脑部炎症，也可以削弱抗肿瘤免疫反应。在机制上，NAA通过促进PCAF诱导的核纤层蛋白A-K542的乙酰化，破坏免疫突触的形成，破坏胞溶性颗粒的极化。该研究成果意味着肿瘤细胞存在模仿CNS抗炎机制的免疫逃逸策略，而NAT8L是一个增强抗癌药物疗效的潜在靶点。 ▲NAT8L通过NAA抑制NK细胞和CD8+ T细胞的细胞毒性（图片来源：参考资料[3]）靶点：IRAK-M 应用：减轻视网膜变性的潜在靶点期刊/ PMID：Science Translational Medicine / 38838135 发现：年龄相关性黄斑变性（AMD）的进展与慢性炎症有关，但AMD中，TLR和IL-1R炎症信号通路中必要的Myddosome复合物的作用尚未阐明。这项研究发现抑制性Myddosome的成分IRAK-M是视网膜色素上皮（RPE）的关键免疫调节因子。研究人员发现编码IRAK-M的IRAK3基因中的罕见变异与晚期AMD风险增加有关。人体样本和小鼠模型中，RPE的IRAK-M随着年龄增长或氧化应激减少，在AMD中进一步降低。Irak3基因敲除小鼠在较早年龄就表现出更高的外视网膜变性发病率，氧化应激使这种情况进一步恶化。缺乏IRAK-M导致RPE细胞稳态被破坏，表现为线粒体功能受损、细胞衰老和异常的细胞因子生产。过表达IRAK-M能保护RPE细胞免受氧化或免疫应激的损害。通过AAV在野生型小鼠视网膜下递送人IRAK3基因挽救了光诱导的外视网膜变性，并减轻Irak3基因敲除小鼠的年龄相关自发性视网膜变性。这些数据表明，在RPE中补充IRAK-M可以纠正AMD中失调的炎症反应，是视网膜变性的潜在治疗方法。图片来源：123RF 靶点：OTUD5 应用：糖尿病肾病的潜在治疗靶点期刊/ PMID：Nature Communications / 38937512 发现：足细胞损伤在糖尿病肾病（DKD）发展中起着至关重要的作用。这项研究探索了一种去泛素化酶OTUD5在足细胞损伤和DKD中的作用及其调控机制。研究人员通过RNA-seq分析，发现在高糖高脂刺激的足细胞中，OTUD5表达显著降低。特异性敲除足细胞中的Otud5基因会加重1型和2型糖尿病小鼠的足细胞损伤和DKD。在足细胞中过表达OTUD5则对DKD显示出治疗效果。质谱和共免疫沉淀实验揭示在足细胞中，炎症调节蛋白TAK1是OTUD5的底物。OTUD5通过其活性位点C224对K63连接的TAK1的K158位点去泛素化，阻止TAK1磷酸化，进而减少下游炎症反应。该研究发现OTUD5-TAK1通路在足细胞炎症和损伤中起关键作用，揭示了OTUD5作为DKD治疗靶点的潜力。 ▲OTUD5足细胞特异性过表达可减轻2型糖尿病小鼠的足细胞损伤和DKD（图片来源：参考资料[5]）潜在靶点众多，限于篇幅，本文不一一进行介绍。请点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整靶点列表。 ▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年6月潜在可转化创新靶点》分析报告参考资料： [1] Liu, Yang et al. “Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction.” Science (New York, N.Y.) vol. 384,6701 (2024): eadk5382. doi:10.1126/science.adk5382 [2] Zhang, Jinjia et al. “Osr2 functions as a biomechanical checkpoint to aggravate CD8+ T cell exhaustion in tumor.” Cell vol. 187,13 (2024): 3409-3426.e24. doi:10.1016/j.cell.2024.04.023 [3] Li, Yihong et al. “Tumor cells impair immunological synapse formation via central nervous system-enriched metabolite.” Cancer cell vol. 42,6 (2024): 985-1002.e18. doi:10.1016/j.ccell.2024.05.006 [4] Liu, Jian et al. “Replenishing IRAK-M expression in retinal pigment epithelium attenuates outer retinal degeneration.” Science translational medicine vol. 16,750 (2024): eadi4125. doi:10.1126/scitranslmed.adi4125 [5] Zhao, Ying et al. “Podocyte OTUD5 alleviates diabetic kidney disease through deubiquitinating TAK1 and reducing podocyte inflammation and injury.” Nature communications vol. 15,1 5441. 27 Jun. 2024, doi:10.1038/s41467-024-49854-1 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

2024-07-04

·药时代

青蒿素新功效，有望治疗这种常见病

2015年，屠呦呦团队因从中药中分离出青蒿素并将其应用于疟疾治疗，摘取了诺贝尔生理学或医学奖。 2021年，世界卫生组织宣布中国通过消除疟疾认证，中国成为世卫组织西太平洋区域三十多年来第一个获得无疟疾认证的国家。被誉为“中国神草”的青蒿素，每年都在挽救全球无数疟疾患者。转眼三年之后，复旦大学团队在Science杂志发论文，揭示了青蒿素在治疗多囊卵巢综合征方面的潜力。 2024年6月13日，复旦大学基础医学院团队联合复旦大学附属中山医院团队，合作在《科学》（Science）杂志上在线发表了关于青蒿素研究的最新成果——《青蒿素类衍生物可通过增强LONP1-CYP11A1互作治疗多囊卵巢综合征》（Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction），研究团队发现青蒿素类衍生物能够显著改善多囊卵巢综合征的疾病表型。论文发表页面丨图源Science 站在巨人的肩膀上多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是最常见的生殖内分泌紊乱疾病之一，也是育龄期女性不孕的罪魁祸首，全球发病率约为10%-13%。根据2003年鹿特丹发布的诊断标准，满足以下三种特征的其中两项，即可确诊为PCOS：一是不排卵或偶发性排卵，即无月经或月经周期紊乱；二是高雄激素血症或高雄激素的临床表现；三是卵巢呈现多囊样改变。其中雄激素升高是最典型的症状之一，也是导致患者卵泡发育受损、排卵异常的直接诱因，降低PCOS患者的雄激素水平是目前治疗PCOS的主要方式。此外，PCOS患者往往伴有肥胖、胰岛素抵抗及糖尿病代谢异常，随着疾病的发展，还会引起心脑血管疾病、生殖系统肿瘤以及精神性障碍等疾病，对女性生殖生育和生命健康带来了严重威胁。然而，学界尚未理清PCOS发病诱导机制，临床上只能对症下药，多使用联合口服避孕药以降低高雄激素血症，但并不能改善不孕症以及多囊卵巢的形态。总而言之，治疗效果并不理想。青蒿素是来源于黄花蒿的倍半萜内酯化合物，由于其疗效稳定且副作用小，临床上一直将其作为一线抗疟疾药物使用。疟疾是一种经按蚊叮咬而感染疟原虫所引起的虫媒传染病，而PCOS是诱因机制尚不明确的生殖内分泌紊乱疾病，乍一看，疟疾和PCOS两者是八竿子打不着的关系，研究人员是如何发挥奇思妙想，将青蒿素与PCOS联系在一起的呢？ “这主要得益于站在巨人的肩膀上。”该项研究的第一作者复旦大学基础医学院副教授刘洋告诉《返朴》。大概从2016年开始萌生了启动这项研究的想法，彼时他正在复旦大学读博后，挂靠在复旦大学附属妇产科医院，研究脂肪细胞的发育及代谢调控相关方向。在个人研究领域与临床常见女性生殖疾病之间找到结合点进而解决临床问题，是刘洋的初心所在。刘洋的博士生导师——汤其群教授，一直深耕于脂肪细胞的研究。学界将脂肪组织分为三种类型，白色脂肪负责储存能量，棕色和米色脂肪可以将营养物质代谢产生的能量转化成热能，用于维持体温。人体内经典的棕色脂肪只出现在婴幼儿时期，而米色脂肪主要分布于成年人体内，棕色脂肪的激活和白色脂肪的米色化，可以促进机体能量消耗，一直被视为抵抗肥胖的有效策略。由此，如何激活白色脂肪的米色化进而改善代谢，成为领域内的前沿问题。 2015年，屠呦呦教授获得诺贝尔生理学或医学奖，青蒿素一时间成为学界研究的香饽饽。2016年，汤其群教授团队在Cell Research发表论文，通过系统筛选了促进白色脂肪米色化的小分子化合物，发现青蒿素类衍生物——青蒿素甲醚（ATM）能够促进白色脂肪米色化，同时增强棕色脂肪的功能，对肥胖诱导的代谢综合征发挥了很好的预防和治疗作用。同年，PNAS期刊上发表了棕色脂肪移植能够治疗多囊卵巢综合征的重要工作，发现通过在PCOS模型大鼠体内移植外源性棕色脂肪组织（BAT）之后，内源性BAT被显著激活，胰岛素抵抗明显改善，规律性排卵恢复，受孕率提高。需要补充说明的是，此前已有研究表明PCOS患者体内棕色脂肪功能异常，进而出现胰岛素抵抗等代谢紊乱症状。换句话说，棕色脂肪组织对PCOS治疗举足轻重。这两篇文章给研究团队指引了一个方向，青蒿素是否能够影响PCOS的发生发展呢？抽丝剥茧，乘胜追击青蒿素类衍生物抑制PCOS发生的分子机制丨图源：论文为了研究青蒿素对PCOS是否有治疗作用，研究团队采用了外源雄激素——脱氢表雄酮（DHEA）构建了PCOS样小鼠及大鼠模型，同时团队也采用了胰岛素和人绒毛膜促性腺激素hCG构建了另一种PCOS样大鼠模型，并使用青蒿素类衍生物蒿甲醚（ATM）处理上述模型。实验结果让研究团队非常兴奋，无论是腹腔注射还是口服，ATM都能够显著抑制血清雄激素水平，改善PCOS样动物模型的发情周期，降低卵巢中囊状卵泡的数量，并且能够提高PCOS样大鼠的生育能力。那么，蒿甲醚是通过何种机制降低雄激素水平的呢？团队带着这些问题进一步研究。下丘脑-垂体-卵巢轴在类固醇激素生成中发挥着重要的神经内分泌作用，卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）是控制类固醇激素合成的上游激素。以此为切入点，研究团队探究了ATM是否直接参与控制雄激素合成的上游激素。然而在PCOS样模型中，无论是腹腔给药还是口服给药，ATM对FSH和LH均无影响，这表明ATM不是通过改变促性腺激素的生成进而调控雄激素。团队进一步假设ATM可能直接通过靶向卵巢来调节睾酮水平。为了验证这一想法，研究团队测定了卵巢卵泡膜间质细胞上清液中的类固醇激素。实验表明，青蒿素类衍生物抑制了卵巢卵泡膜间质细胞的类固醇生成过程和随后的雄激素合成。为了进一步探究青蒿素衍生物诱导雄激素合成减少的细胞途径，团队对ATM处理前后分离得到的卵泡膜间质细胞进行了基于质谱的相对定量蛋白质组学分析，发现CYP11A1是ATM诱导下调最显著的蛋白。CYP11A1能够催化胆固醇转化为孕烯醇酮，是雄性激素合成的限速酶。为了验证蛋白质组学数据，研究团队检测了小鼠和大鼠卵泡膜间质细胞中类固醇激素合成酶的表达，结果发现青蒿素类衍生物能够剂量依赖性地下调CYP11A1蛋白。而在CYP11A1缺失的细胞中，青蒿素类衍生物无法进一步抑制雄激素合成，表明其通过下调CYP11A1蛋白进而抑制雄激素合成。青蒿素衍生物对CYP11A1的调控机制又是如何呢？研究团队使用了免疫共沉淀结合质谱技术（IP-MS）鉴定了ATM处理下CYP11A1的相互作用蛋白，基于IP-MS数据发现了青蒿素类衍生物能够促进LONP1与CYP11A1蛋白相互作用。LONP1是AAA+的线粒体蛋白酶，通过利用ATP水解来降解错误折叠或氧化的蛋白质，在线粒体中蛋白质质量控制中至关重要。研究团队发现LONP1能够响应青蒿素类衍生物进而降解CYP11A1，从而抑制卵巢雄激素的合成。推广大规模临床实验在啮齿类动物上的实验揭示了青蒿素衍生物具有治疗PCOS症状的功效，随后研究团队招募了19名PCOS患者，开展临床研究。参与受试的患者口服双氢青蒿素（40mg,每日3次）持续治疗12周。实验前，所有患者在均有高雄激素血症、月经稀发或闭经、多囊卵巢表现。实验后，所有参与者均未观察到任何副作用。双氢青蒿素治疗显著降低了PCOS患者的血清睾酮水平。抗苗勒氏管激素（anti-Müllerianhormone，AMH）主要由卵巢中窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞产生，PCOS患者AMH通常较高，而双氢青蒿素处理显著降低了血清AMH。此外，12名PCOS患者在治疗后恢复了规律的月经周期。总之，双氢青蒿素有效地改善了高雄激素血症，改善了多囊卵巢形态，并有助于PCOS患者月经的正常化。 Science同期发表了瑞典卡罗林斯卡学院Elisabet Stener-Victorin教授题为“Remedy hope for polycystic ovary syndrome”的专评，认为该研究为PCOS治疗提供了新的希望。 “虽然使用外源雄激素造模是业内惯用的操作办法，但这些模型都不能完全复制女性PCOS的复杂情况。本研究使用了围青春期DHEA模型，可以使PCOS样小鼠表现出血清睾酮水平升高，发情周期不规律和多囊卵巢形态。然而，该模型也表现出包括高泌乳素血症在内的其他内分泌疾病，因此它不能完全反映女性PCOS的特征。”尽管团队顶刊上岸，刘洋心中对研究的局限仍然“耿耿于怀”，发展更好地反映人体PCOS发病的动物模型也是领域内亟待解决的问题。 “团队目前正在进一步优化双氢青蒿素的使用剂量和用药时间，后续计划开展更大规模的临床研究。”刘洋表示，“在改善PCOS女性临床症状的基础上，团队未来也将进一步关注PCOS患者的生育能力，以期为育龄期女性解决生育难题提供解决办法。” 参考文献 [1] https://www.eurekalert.org/news-releases/1047601 [2] https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk5382 [3] https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq0328 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 吉利德：Trodelvy的一线生机诺华浙江海盐生产基地启建！扩增放射配体疗法产能阻止司美格鲁肽停药反弹？GLP-1基因疗法来袭点击这里，发现价值信息！

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