SLC30A10

引言细胞中的锌（Zn2+）平衡对人类健康至关重要，并受到严格的调控。人类锌转运蛋白1（hZnT1）是一种定位在细胞膜的锌离子转运蛋白，属于ZnT家族，其功能异常与多种疾病相关。2024年4月26日，中国科学技术大学孙林峰，刘欣及王兴兵共同通讯在Science Advances 发表题为“Structural insights into the calcium-coupled zinc export of human ZnT1”的研究论文，该研究展示了hZnT1作为锌（Zn2+）/钙（Ca2+）交换器的作用。该研究利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）单粒子分析确定了hZnT1的结构。hZnT1采用二聚体结构，每个亚单位包含一个由六个跨膜片段、一个细胞质域和一个细胞外域组成的跨膜结构域。跨膜区显示出一种向外呈现的构象。基于结构和功能分析，作者提出了一个关于hZnT1介导的锌（Zn2+）/钙（Ca2+）交换的模型。总的来说，这些结果有助于我们理解hZnT1的生物学功能，并为进一步研究ZnT家族转运蛋白提供了基础。作为人类体内的一种重要微量金属离子，锌对于许多基本的生命过程至关重要，通过在维持大量蛋白质的正常结构和功能或细胞信号调节中发挥作用。锌的稳态受到几个因素的严格调控，包括称为金属硫蛋白（MTs）的非特异性金属结合蛋白，它们充当细胞内缓冲剂，以及两个胞膜内锌转运蛋白家族，即Zrt-和Irt-like蛋白（ZIP）家族，它从细胞外间隙或亚细胞器向细胞质输送锌，以及锌转运蛋白（ZnT）家族，它将锌从细胞质转运到细胞外环境或亚细胞器。已经在人类ZnT家族中鉴定了十个成员，分别是ZnT1-ZnT10。在所有这些ZnTs中，人类锌转运蛋白1（hZnT1）是首先被发现的成员，主要功能在于细胞膜，因此在细胞锌平衡中起着关键作用。纯合子ZnT1基因敲除会导致小鼠胚胎致死，并且异常的hZnT1表达或功能已被发现参与多种病理生理过程，包括阿尔茨海默病（AD）、癌症、肥胖和糖尿病。据报道，hZnT1的表达水平在早期AD或晚期AD的易感脑区中显著升高，但在AD的临床前期或轻度认知障碍的个体中下降，这表明hZnT1与AD的发病密切相关。在几种癌症类型中，如前列腺癌以及肥胖症，hZnT1表达水平也被观察到显著上调。因此，针对hZnT1可能是相关疾病的诊断和治疗的一种有前途的方式。尽管普遍存在并且对锌稳态至关重要，但hZnT1的转运和能量耦合机制仍存在争议。细菌同源物如YiiP以及某些hZnT成员如hZnT5和hZnT8已被证明是Zn2+/H+交换蛋白，它们利用质子动力驱动力将Zn2+从细胞内外输送。早期的研究利用人类胚胎肾细胞293T（HEK293T）基于荧光成像和基于脂质体的耦合质子转运测定法，使用从酿酒酵母中纯化的C端截短的hZnT1蛋白，也提出了hZnT1作为Zn2+/H+交换蛋白的观点，并且该过程与钠无关但对钙敏感。值得注意的是，在细胞基础的试验中，当细胞外培养基中缺乏钙时，未观察到锌的外流，这被解释为Ca2+对hZnT1的转运活性具有促进作用。另一项使用神经元细胞基于荧光测量的研究表明，pH升高（从7.4升至8.0）对hZnT1介导的锌（Zn2+）外流几乎没有影响。相反，转运是与Ca2+有关的，Ca2+内流与Zn2+外流耦合，这表明在神经元细胞中hZnT1是一种Zn2+/Ca2+交换蛋白。因此，hZnT1的Zn2+外流的能量耦合机制有待进一步的表征，特别是通过体外分析，这样可以减少其他细胞因素的影响。hZnT1的整体结构（Credit: Science Advances）为了解决锌（Zn2+）外流的能量耦合器的争议，并揭示hZnT1的转运机制，本研究尝试纯化全长hZnT1，并使用基于细胞的体内和基于蛋白质脂质体的体外测定系统来确定其耦合机制。结果支持hZnT1作为Zn2+/Ca2+交换蛋白的功能。利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）单粒子分析确定了hZnT1的结构，为进一步理解其转运机制提供了结构基础。原文链接https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk5128责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

12月10日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：限制性饮食，甲硫氨酸，果糖，免疫，神经，膳食纤维，农药残留，食品政策，心血管代谢。 Nature子刊：想要延年益寿？特定氨基酸限制赶早不赶晚 Nature Communications——[16.6] ① 无论总氨基酸水平是否降低，蛋氨酸（Met）水平降低到对照组的10%使果蝇中位寿命增加了34.5%；② 果蝇成虫早期Met限制（MetR）饮食4周可延长寿命，且繁殖对于延长寿命必不可少；③ MetR使得果蝇腹部和肠道中蛋氨酸亚砜还原酶A（MsrA）显著上调，MsrA可以减少氧化损伤的Met，但在衰老过程中逐渐减弱；④ MetR以foxo依赖性方式诱导MsrA，并在停止MetR饮食后仍能持续诱导MsrA两周，MsrA的丧失降低了果蝇成年早期MetR引起的寿命延长。 【主编评语】 蛋氨酸（Met，又称甲硫氨酸）是一种必需氨基酸，已发现Met限制（MetR）可以延长实验动物寿命，但MetR如何重塑生物体生理学尚不完全清楚。此外，在物种成年早期，短期MetR是否会影响寿命尚未得到充分研究。近期发表于Nature Communications上的文章，发现果蝇成年早期MetR可以延长寿命，而晚年MetR则无效，且延长寿命是通过MetR特异性反应基因蛋氨酸亚砜还原酶A（MsrA）的持续诱导介导的。文章揭示了特定氨基酸限制实现寿命延长的关键时间窗口和机制。（@RZN） 【原文信息】 Early-adult methionine restriction reduces methionine sulfoxide and extends lifespan in Drosophila 2023-12-05, doi: 10.1038/s41467-023-43550-2 国内团队Nature子刊：限制果糖摄入或可改善高氨血症 Nature Communications——[16.6] ① 果糖过量摄入会降低雄性小鼠肝脏中锰（Mn）的含量及其Mn依赖性酶（精氨酸酶和Mn-SOD）的活性，并损害血氨清除；② 机制上，果糖以依赖转录因子ChREBP方式激活肝脏中Mn输出蛋白Slc30a10基因的转录；③ Slc30a10在肝脏中过度表达可模拟果糖对肝脏锰含量和氨处理的影响；④ 肝细胞特异性缺失Slc30a10或ChREBP会导致肝脏Mn含量和精氨酸酶活性增加，并消除果糖对肝脏锰的调节作用。 【主编评语】 精氨酸酶是一种锰依赖性酶，对于肝脏中尿素的生成和氨的处理不可或缺，然而果糖在锰和氨代谢中的潜在作用尚不清楚。近日，海军军医大学章卫平团队在Nature Communications上发表文章，发现果糖过量摄入通过ChREBP/Slc30a10途径损害肝脏锰稳态和氨处理。（@圆圈儿） 【原文信息】 Fructose overconsumption impairs hepatic manganese homeostasis and ammonia disposal 2023-12-01, doi: 10.1038/s41467-023-43609-0 饮食限制可优化免疫？特定肠菌或功不可没 PNAS——[11.1] ① 饮食限制 （DR）诱导的免疫记忆优化包括记忆T细胞、肠道菌群和骨髓细胞等复杂级联事件；② DR增强二次感染时记忆T细胞的招募并激活髓样细胞；③ 同时，DR促进大肠内产短链脂肪酸乙酸的共生双歧杆菌增殖；④ DR期间，乙酸对髓样细胞进行调节并增强对病原体的杀伤能力；⑤ 若双歧杆菌增殖受限，则DR期间增强的宿主保护作用会受到损害，表明菌群组成和功能在对饮食干预的免疫反应中发挥重要作用。 【主编评语】 轻度或短暂的饮食限制（DR）可改善健康和衰老的许多方面，如优化免疫反应的发展和质量，然而其所涉及的因素和机制尚不清楚。近日，发表在PNAS上的这篇文章，发现营养可促进多种免疫细胞和肠道菌群之间的适​应和合作，从而发挥协同作用以优化免疫力并保护集体代谢。（@圆圈儿） 【原文信息】 Microbiota configuration determines nutritional immune optimization 2023-11-27, doi: 10.1073/pnas.2304905120 5:2饮食或不影响成年海马体 EMBO Reports——[7.7] ① 对采用5:2饮食6周后的幼年和成年野生型及胃激素ghrelin受体缺陷小鼠的成人海马神经发生（AHN）进行定量；② 5:2饮食不会增加任何性别的幼年或成年小鼠的体重和AHN（包括海马体的细胞增殖、未成熟神经元和神经干细胞或星形胶质细胞的数量及新细胞或新神经元的生成）；③ 5:2 饮食不会增强小鼠海马体依赖性空间记忆性能，也不会影响任何年龄、性别或基因型小鼠的运动活动或焦虑行为。 【主编评语】 间歇性禁食（IF）是一种比传统热量限制（CR）更具灵活性的饮食策略，可促进成人海马神经发生（AHN）各个方面，5:2 饮食是IF的一种流行形式，然而其对AHN的影响尚不清楚。近日，发表在EMBO Reports上的这篇文章，评估5:2饮食对AHN及胃激素ghrelin信号传导的潜在影响。（@圆圈儿） 【原文信息】 The 5:2 diet does not increase adult hippocampal neurogenesis or enhance spatial memory in mice 2023-11-21, doi: 10.15252/embr.202357269 间歇性禁食不能增加成体神经发生 EMBO Reports——[7.7] ① 小鼠在出生后第65天随机分为对照组和间歇性禁食（IF）组，对照组小鼠可以自由获取食物，IF组小鼠隔日禁食；② 夜间的IF诱导了小鼠IF的特征，如总热量摄入较低、体重比初始降低约7%以及脂肪组织的褐变；③ 然而，IF不影响神经干细胞（NSC）的激活或维持，且与之前的一些报道相反，IF并不增加神经发生；④ 无论品系、性别、饮食长度、他莫昔芬给药或新生神经元鉴定方法如何，均获得上述相同的结果。 【主编评语】 既往有研究提示间歇性禁食（IF）是一种有前途的对抗衰老的策略，其可以增加小鼠齿状回成体神经元的数量。然而，很少有研究调查禁食对成体神经干细胞（NSCs）和其他成体干细胞群体的具体影响。研究此问题很重要，不仅因为成体干细胞功能受损被认为是衰老的标志之一，而且因为成体干细胞群的改变将对组织稳态产生长期的影响。近期发表于EMBO Reports的一项研究发现，NSCs在IF作用下维持稳态，这种干预并不是增加成体神经发生的可靠策略。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Adult neural stem Cells and neurogenesis are resilient to intermittent fasting 2023-11-21, doi: 10.15252/embr.202357268 膳食纤维摄入降低全因和心血管、癌症相关死亡率（荟萃分析） Clinical Nutrition——[6.3] ① 纳入64项前瞻性队列研究进行系统综述，总样本量为3512828人，研究膳食纤维摄入与全因、心血管疾病（CVD）和癌症死亡率之间的关系；② 总膳食纤维摄入量越高，全因死亡率、心血管病相关死亡率和癌症相关死亡率的风险显著降低23%、26%和22%；③ 在降低全因和CVD、癌症导致的死亡率方面，摄入不溶性纤维比可溶性纤维更有效；④ 全谷物、谷物和蔬菜的膳食纤维可降低全因死亡率，而坚果和种子的膳食纤维则可将心血管疾病相关死亡风险降低43。 【主编评语】 越来越多的证据支持膳食纤维对非传染性疾病风险的有益影响。Clinical Nutrition近期发表的文章，对64项前瞻性队列研究进行系统综述和荟萃分析，发现纤维摄入与全因死亡率和特定原因死亡率具有保护性关联。（@章台柳） 【原文信息】 Dietary fiber intake and all-cause and cause-specific mortality: An updated systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies 2023-11-14, doi: 10.1016/j.clnu.2023.11.005 膳食纤维或可降低死亡风险（荟萃分析） Food and Function——[6.1] ① 纳入28项研究1613885名参与者，进行膳食纤维总量/亚型与全因死亡率、心血管（CVD）和癌症死亡率之间关系的前瞻性队列研究；② 膳食纤维总量和亚型（包括谷物、蔬菜、豆类、可溶性和不溶性纤维，但不包括水果纤维）摄入量较高与较低的全因、CVD死亡率风险相关；③ 较高的总纤维、谷物、蔬菜和不溶性纤维摄入量与较低的癌症死亡率风险相关，而水果、豆类和可溶性纤维摄入量与癌症死亡率无关；④ 总纤维摄入量与全因、CVD和癌症死亡率负相关。 【主编评语】 近日，发表在Food and Function上的这篇对前瞻性队列研究的荟萃分析，在PubMed、Scopus和Web of Science上进行截至2022年11月的系统检索，以研究膳食纤维与死亡风险之间的关联，发现食用多种膳食纤维亚型对于降低全因、心血管和癌症死亡率具有潜在优势。（@圆圈儿） 【原文信息】 Total and different dietary fiber subtypes and the risk of all-cause, cardiovascular, and cancer mortality: a dose–response meta-analysis of prospective cohort studies 2023-11-04, doi: 10.1039/D2FO04024G 15年大队列研究：食品中农药残留或与死亡率无关 Environment International——[11.8] ① 纳入68844名参与者并进行为期15年的随访；② 基线食品样品中总共检测到225种农药，农药残留风险指数比最高的食品是葡萄和甜椒，而膳食农药危害指数较高的为苹果和梨；③ 膳食农药危害指数最高人平均每天消耗7份水果和蔬菜，而最低的人每天消耗2份；④ 随访期间，共有16527人死亡，主要死因是心血管疾病或癌症；⑤ 在低膳食农药危害指数下观察到与总死亡率和心血管死亡率存在显著负相关；⑥ 然而在高膳食农药危害指数下并未观察到显著负相关性。 【主编评语】 “食品中经常检测到的农药残留是否会给消费者带来健康风险？”关于这一问题缺乏流行病学数据来回答。Environment International最新一项来自瑞典为期15年的大队列研究，评估了饮食中接触农药残留混合物与死亡率之间的关联，数据中并未观察到饮食中接触农药残留混合物与死亡率增加有关。（@RZN） 【原文信息】 Associations between dietary pesticide residue mixture exposure and mortality in a population-based prospective cohort of men and women 2023-11-25, doi: 10.1016/j.envint.2023.108346 JAMA：“食物即药物”项目的限制性和替代方案（观点） JAMA——[120.7] ① 在一个防病资金相对匮乏的美国，需要考虑将公共资源投向何处；② 虽然“食物就是药物”计划可能会填补一些患者治疗的空白，但它们并不是预防饮食相关疾病的最佳选择；③ 相反，我们需要把重点放在改变食品工业的行为上，以确保不健康的食品不会无处不在，不会那么便宜和被大量销售，同时确保现有的营养援助计划（如全国学校早餐/午餐计划）是可获得的和促进健康的；④ 因为投资于这些干预措施已证实可以为人们的生活带来真正和持续的改变。 【主编评语】 在过去的5年里，“食物就是药物”——通过卫生保健系统提供免费的、有营养的食物——得到了惊人的科学关注和财政投资。食物就是药物是美国2022年《饥饿、营养和健康的国家战略》中的一项关键举措，两个州已经启动了联盟，为这些项目提供可持续资金。众所周知，向有需要的人免费提供食物是有价值的，但是医学界和公共卫生界对食物是药物的过高热情似乎与它可能带来的好处不相称。近期发表于JAMA的一篇观点论文的作者明确指出“我们需要把重点放在改变食品工业的行为上，以确保不健康食品不会无处不在……同时确保我们现有的营养援助计划能够获得并促进健康”。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 A “Food Is Medicine” Approach to Disease Prevention - Limitations and Alternatives 2023-11-30, doi: 10.1001/jama.2023.24472 Nature子刊：将人类活动整合到食物环境中，预测心血管代谢疾病 Nature Communications——[16.6] ① 心脏代谢疾病在美国的流行与促进不健康饮食习惯的致肥性零售食品环境有关，但两者间关联仍未证实；② 以全球定位系统GPS追踪数据为基础开发出食品零售活动指数（RFAI），通过将人类活动整合到食品环境中探究两者间关联；③ RFAI与广泛使用的基于位置的食品环境指数相关性较弱，在与许多其他重要社会人口统计学关联方面表现出显著差异；④ RFAI可更好预测多种心脏代谢疾病患病率，调整各种社会人口因素和使用不同模型后，RFAI稳健性仍较好。 【主编评语】 心脏代谢疾病在美国的流行与促进不健康饮食习惯的致肥性零售食品环境有关，但两者间关联仍未证实。近日，康涅狄格大学研究人员在Nature Communications发表最新研究，开发出食品零售活动指数（RFAI），通过将人类活动整合到食品环境中探究两者间关联。结果证明RFAI可更好预测多种心脏代谢疾病患病率，特别是在以肥胖饮食行为为特征的社区，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Integrating human activity into food environments can better predict cardiometabolic diseases in the United States 2023-11-13, doi: 10.1038/s41467-023-42667-8 感谢本期日报的创作者：RZN，Leo，DM，圆圈儿，注册营养师陈彬林，章台柳，danny，鹿刺刺 点击阅读过去10天的日报： 12-09 | 黄秀娟等Lancet子刊突破：微生态干预可改善长新冠 12-08 | Cell连发3文，大肠癌基础和转化研究成焦点 12-07 | Nature重磅：用反向代谢组学方法，挖掘IBD中的微生物新分子 12-06 | 刘瑞欣、陈鹏等各取新突破，30分Cell子刊2文聚焦肠菌代谢与宿主健康 12-05 | 3篇Immunity重磅研究，聚焦肠道与免疫 12-04 | 菌群与癌症治疗，100分综述一文讲透 12-03 | 认知功能/情绪障碍/渐冻症，多文聚焦饮食与脑健康 12-02 | 战肠癌：聚焦筛查和治疗方法新进展 12-01 | 11月，最值得看的30篇肠道健康文献！ 11-30 | 《自然·综述》年度回顾：肠神经系统研究的三大进展

▎药明康德内容团队编辑在这个世界上，有超过1亿患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患者，然而这项最终导致死亡的严重肝病，目前仍没有批准的疗法可使用。近日，再生元（Regeneron）公布了一项由其所主导，共分析了超过54万人基因测序与遗传数据的研究，发现CIDEB基因的变异有助于保护肝细胞健康，这项发表于《新英格兰医学》杂志的重磅论文，揭示了未来NASH治疗的新兴靶点！NASH是一项严重、渐进式的肝病。其成因为在肝脏内因为过多的脂肪堆积而引起慢性炎症，进而造成肝渐进式地纤维化（瘢痕形成），最终导致肝硬化，甚至是肝衰竭、肝癌与死亡。对于NASH病患，晚期纤维化与产生肝脏相关疾病与死亡的高度风险相关。在这项论文当中，科学家们进行了许多阶段的外显子组测序与遗传联结分析，试图识别那些与肝脏疾病相关联的罕见蛋白编码变异。研究人员发现，在APOB、ABCB4、SLC30A10与TM6SF2基因的罕见编码变异与体内氨基转移酶（aminotransferase）水平的上升以及罹患肝脏疾病的风险增加相关。此外，负责编码肝脏脂滴结构蛋白的CIDEB基因变异也被发现具有保护肝脏的功能。CIDEB基因的罕见预测功能失去变异加上其错义变异（总和携带频率，0.7%）与谷丙转氨酶（ALT）水平下降有关联，也与33%较低机率得到因任何原因所引起的肝脏疾病有关。CIDEB基因的罕见编码突变与肝硬化风险降低50%相关。在3599位曾经进行减重手术的病患当中，在CIDEB基因的罕见编码突变亦被发现与较低的非酒精性脂肪肝疾病活性分数（NAS）相关。NAS是一种基于组织病理学，用以评估非酒精脂肪肝疾病严重程度的评分方式，分数越高表示疾病愈发严重。关键的是，这种保护作用在避免个体获得NASH上更为明显。当个体在其中一个CIDEB等位基因发生功能失去突变时，其患有NASH的风险只有53%，患有非酒精性肝硬化的风险只有54%。不过值得注意的是，此论文中有96%的基因测序检体是来自具有欧系先祖的自愿者。此外，当研究团队以油酸脂（oleate，为一种脂肪酸）刺激人类肝细胞癌细胞株时，以干扰小RNA对CIDEB进行基因敲低可以避免大型脂滴的积累。这些数据显示，CIDEB基因的罕见生殖系突变可以保护个体肝脏疾病的产生。再生元与RNAi先驱公司Alnylam已有两项针对NASH开发的在研基因沉默疗法，分别靶向PNPLA3与HSD17B13基因。其中HSD17B13项目已经进入早期人类临床试验阶段。“借由催化许多针对不同肝病遗传机制的疗法开发，再生元遗传中心（RGC）的洞见将帮助公司开发多元、经遗传学验证的NASH靶点，其中包含了PNPLA3与HSD17B13基因，现在则轮到CIDEB了。”再生元的副总裁兼心脏代谢与肌肉骨骼遗传疾病负责人Luca A. Lotta博士说道。药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息参考资料：[1] Verweij N. et al. (2022) Germline Mutations in CIDEB and Protection against Liver Disease. The New England journal of medicine 387:332-344 DOI: 10.1056/NEJMoa2117872[2] As pharma's NASH failures pile up, Regeneron thinks it found the target that matters. Retrieved August 3, 2022 from https://www.fiercebiotech.com/biotech/potential-new-nash-target-identified-other-pharmas-clinical-dreams-are-dashed[3] Rare Mutations in CIDEB Gene Protect against Liver Disease. Retrieved August 3, 2022 from https://www.genengnews.com/topics/omics/rare-mutations-in-cideb-gene-protect-against-liver-disease/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新