VDR

维生素D是阳光对我们的馈赠，它可以由人皮下的7-脱氢胆固醇经紫外线照射而成；也可以从膳食和补充剂中获得。《中国居民膳食指南科学研究报告》指出了中国人维生素D的营养状况：2016~2017年6~17岁儿童青少年血清维生素D缺乏率为18.6%；2015年18岁及以上成年人维生素D缺乏率为21.4%。在过去的100年里，科学家们在维生素D相关研究中不断突破，并取得诸多重大发现。大量研究证实，维生素D具有广泛的生理作用，且维生素D在预防许多疾病和病症中或许都起着不可或缺的作用，维生素D已成为临床及基础研究的热点。近日，《自然》（Nature）子刊Nature Reviews Endocrinology发表重磅综述，总结并讨论了维生素D研究领域的一些最新发现。截图来源：Nature Reviews Endocrinology维生素D具有骨骼外的多效性作用维生素D的主要作用是调节钙磷代谢，从而确保骨骼健康和神经肌肉功能正常。此外，维生素D还具有骨骼外的“多效性”作用。人体内大多数细胞中都存在维生素D受体以及维生素D酶系统，这些受体以及系统可诱导几百个基因的转录。大量观察性研究的结果表明，维生素D缺乏除了损害肌肉骨骼系统外，还与多种疾病的发病风险升高有关，如急性呼吸道感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、心血管疾病、抑郁症、糖尿病等。由此许多专家认为，适当地补充维生素D可能还有益于预防非骨骼疾病的发作。这些发现开启了维生素D领域临床研究的新纪元。全球成人普遍存在维生素D缺乏或不足全球约30%~60%的儿童和成年人存在维生素D缺乏和不足。25-羟维生素D[25(OH)D]是血液中维生素D的主要循环形式，稳定性好，是公认的评价人体维生素D营养状况的可靠指标。2023年《维生素D营养状况评价及改善专家共识》指出，人体正常血清25(OH)D水平≥20 ng/mL；而12 ng/mL≤人体血清25（OH）D水平＜20 ng/mL为维生素D不足；人体血清25（OH）D水平<12 ng/mL为维生素D缺乏。按此标准，全球许多国家和地区的大部分人群血清维生素D均处于较低水平。论文强调，血清25(OH)D处于何种水平代表人体维生素D不足，目前尚存在争议。有部分专家认为，20 ng/mL≤人体血清25（OH）D水平＜30 ng/mL同样为维生素D不足。观察性流行病学研究发现，人体血清25（OH）D水平在这一范围内与特定类型自身免疫性疾病和癌症、糖耐量受损、2型糖尿病发病风险升高之间存在独立关联。这部分人群有必要接受维生素D水平筛查维生素D缺乏症患病风险较高的人群应考虑接受筛查，这些人群包括老年人（这部分人群产生内源性维生素D的能力降低），具有较高骨质疏松症风险的孕妇或绝经后女性，甲状旁腺、肾脏和肝脏疾病患者，肥胖症人群（尤其是接受减肥手术治疗的患者）。论文强调，血清25（OH）D水平受体重指数（BMI）、年龄、皮肤色素沉着、阳光照射限制性因素的影响，并且随季节变化明显。因此，在冬季或早春进行血清25（OH）D水平检测可能会导致维生素D缺乏症的检出率增加。通常临床上并不鼓励对无症状人群进行维生素D缺乏症筛查。不过由于维生素D缺乏症对骨骼和整体健康具有潜在的负面影响，因此筛查高风险人群在临床上具有非常重要的意义。对于血清25（OH）D水平较低（＜20 ng/mL）的人群而言，若其维生素D缺乏的高风险状态持续存在，则应开始并持续补充维生素D。值得一提的是，维生素D的充足与否与日晒程度密切相关。因此，生活在阳光充足的地区并经常暴露在阳光下的健康个体血清25（OH）D水平不太可能较低。通常而言，血清25（OH）D水平较低的最佳预测因素有：居住在高纬度地区、BMI较高、皮肤颜色较深以及日晒时间较短。在健康人群中，快速查询这些特征可能会有助于识别出存在维生素D缺乏症发病风险的个体。图片来源：123RF人体维生素D不足与总体死亡风险增加密切相关有大量证据表明，人体维生素D不足与健康状况不佳和总体死亡风险增加密切相关。对于可能缺乏维生素D的体弱或居家老年人群（>70岁），通过钙剂补充维生素D可以降低跌倒、骨折甚至是死亡的风险。对于年轻人和中年人群（18~60岁），维生素D中度缺乏和健康状况之间的关联并不那么明显，这可能与其他生理机制、遗传和环境因素的影响有关。然而，即使是中年健康人群，补充维生素D同样可在几年后显示出其在降低炎症水平、自身免疫性疾病和癌症死亡风险方面的益处。对于维生素D极度缺乏的患者而言，常见的治疗方法是口服大剂量的维生素D制剂，序贯每日维持治疗。而对整体人群而言，预防维生素D缺乏的“理想”剂量取决于所想要达到的目标25（OH）D水平。对于成人而言，每天10 μg（400 IU）剂量的维生素D制剂通常足以将25（OH）D水平升高至10 ng/mL以上；想要使25（OH）D水平达到20 ng/mL，对应的剂量则为20~25 μg（800~1000 IU）；想要使25（OH）D水平达到30 ng/mL，对应的剂量则为40~50 μg（1600~2000 IU）。需要指出的是，过量维生素D是有毒的。因长期摄入大量维生素D补充剂所致过量或中毒时有发生。维生素D中毒最早出现的症状是食欲减退、厌食、烦躁、哭闹、多汗、恶心、呕吐、腹泻或便秘，逐渐出现烦渴、尿频、夜尿多，偶有脱水和酸中毒。严重病例可出现精神抑郁、肌张力低下、运动失调，甚至昏迷、惊厥等。论文强调，虽然补充维生素D对健康成年人来说是安全的，但即使是中等剂量的维生素D制剂也可能导致潜在维生素D过敏的个体出现高钙血症（25[OH]D水平高于50 ng/ml可能有害），因此，对于开始补充维生素D后数周或数月内出现不适症状的患者，临床医生在检测血清钙水平时应设定较低的阈值。小 结维生素D缺乏和不足是全球公共卫生问题之一。对于不同人群、不同的维生素D营养状况，应实施对应策略以改善。维生素D水平正常或不足人群，可通过保证日光照射、合理膳食、补充维生素D制剂等方式预防和应对维生素D缺乏。参考资料[1] Giustina, A., Lazaretti-Castro, M., Martineau, A.R. et al. A view on vitamin D: a pleiotropic factor?. Nat Rev Endocrinol (2024). https://doi.org/10.1038/s41574-023-00942-0撰文 | 医学新视点编辑 | 阿拉斯加宝版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

活性维生素D已有近50年的使用历史，在全球各个国家已被广泛应用于骨科疾病、内分泌疾病、皮肤类疾病等治疗领域，并在国内外多项临床研究中展现出积极可靠的疗效以及安全性。近年来，活性维生素D所靶向的维生素D受体（VDR）相关研发热度不断，多项分子研究和动物实验已证实活性维生素D在肿瘤、罕见病、心血管疾病治疗等方面具有巨大的发展潜力。弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，简称“沙利文”）于2024年1月29日正式发布《活性维生素D（骨化醇）产业现状与未来发展报告》（以下简称“《报告》”），对活性维生素D领域进行深入分析，从技术发展、应用领域、市场现状、临床进展、行业挑战、企业竞争格局和未来趋势等多维度进行系统阐述，追踪行业和技术发展脉络，挖掘行业增长潜力，揭示市场发展背后的驱动因素，展望活性维生素D的广阔市场前景。1活性维生素D概览 维生素D概览维生素D是一种脂溶性的开环固醇类物质，主要由维生素D3以及维生素D2构成。其中，维生素D3为人体能够经日照自然合成的自源性物质；而维生素D2通常只能从食物或补充剂中获取。维生素D在人体中经代谢后不仅参与骨骼神经肌肉系统正常功能的维持；近年来的大量研究证实维生素D还具有骨骼外健康效应，参与组织细胞的分化、增殖和活性调节，对机体免疫功能具有调节作用，对人体各项机能的正常运转都起着至关重要的作用。 来源：文献检索，沙利文分析由于维生素D合成及获取的渠道有限，许多因素都可能导致人体维生素D含量不足。其中，最为重要的便是饮食和日照。《报告》详细梳理了维生素D对人体的重要性、维生素D不足的风险因素和流行病学分析，更多详细内容可参见完整版报告。活性维生素D概览维生素D3本身不具备生理活性，需要在人体先后经过肝脏由25-羟化酶羟化生成25(OH)D，即骨化二醇, 再由肾脏中的1α-羟化酶羟化生成1,25-(OH)2D3，即骨化三醇，才能发挥生理调节功能。因此，骨化二醇以及骨化三醇被称为维生素D的活性形式，即：活性维生素D。维生素D2的代谢原理与此相同。相比起口服普通维生素D，活性维生素可到达肠壁细胞或其他组织的细胞直接起作用。来源：文献检索，沙利文分析目前全球共有约十款活性维生素D产品在不同国家或地区获批上市，主要被分为天然活性维生素D以及新型活性维生素D两类。其区别在于，天然活性维生素D为维生素D经人体代谢转化后能够天然生成的化学物质；而新型活性维生素D则为药物化学家通过对天然活性维生素D的化学结构进行修饰后所得的活性物质。《报告》详细梳理了活性维生素D发展历史、代谢机制、天然和新型活性维生素D产品以及其应用领域，更多详细内容可参见完整版报告。2活性维生素D市场发展现状与未来以销售量的口径来看，虽然全球活性维生素D制剂的销量在近五年间受到COVID-19的影响略有波动，整体表现较为稳定。2022年全球活性维生素D的销售仍集中在日本、中国以及美国市场，合计占据超过56%的市场份额。在全球其他国家中，活性维生素D制剂的销量分布较为分散。来源：IMS医药数据库，沙利文分析目前中国处于销售状态的活性维生素D产品有骨化三醇、阿法骨化醇、卡泊三醇、他卡西醇、帕立骨化醇以及艾地骨化醇共6个品种。虽然2020年和2022年受到COVID-19的影响，活性维生素D的市场在这两年略有波动，整体中国活性维生素D的市场在2018至2022年间总体呈现增长的趋势，2022年中国活性维生素D市场规模超过60亿元。来源：沙利文分析《报告》对全球、日本和中国活性维生素D市场概况、中国的上市产品和市场规模、维生素D受体临床在研管线、未来发展趋势进行了分析，更多详细内容可参考完整版报告。3活性维生素D临床使用场景分析应用场景一——佝偻病维生素D缺乏性佝偻病，又称营养性佝偻病，主要由于患儿体内维生素D不足因而引起全身性钙、磷代谢失常以致钙盐不能正常沉着在骨骼的生长部分，最终发生骨骼畸形。维生素D缺乏性佝偻病的病因主要有日照不足，维生素D或钙摄入不足，生长过速，疾病和药物带来的影响。来源：文献检索，沙利文分析根据《营养性佝偻病预防和管理的全球共识建议》，维生素D缺乏性佝偻病的主要治疗方案包括以下口服维生素D或活性维生素D、增加钙的摄入和改善生活方式三种，其中口服活性维生素D是目前最常用的治疗手段及治疗基础。来源：文献检索，沙利文分析应用场景二——骨质疏松症骨质疏松症是一种随着患者骨骼中含有的钙和无机物的流失，致使骨组织显微结构破坏或骨强度下降所导致骨脆性增加的慢性代谢性疾病。患病人数较多，最新数据表明，全球骨质疏松症患病人数已达2亿人，患病率高达18.3%。来源：文献检索，沙利文分析目前全球共有三种能够用于治疗骨质疏松症的活性维生素D产品上市，包括：骨化三醇、阿法骨化醇以及艾地骨化醇。这三种产品的原研药目前皆已进入中国，且已有对应仿制药上市并销售。在这三类活性维生素D中，骨化三醇以及阿法骨化醇已在中国有了悠长的使用历史；尽管艾地骨化醇于10余年前就在日本上市，但并没有在全球（尤其是欧美）广泛上市，中国是第二个上市应用的国家。 注：终端价格指的是该药物在2023年的最小制剂单位于中国中标或挂网价格来源：文献检索，沙利文分析应用场景三——继发性甲状旁腺功能亢进继发性甲状旁腺功能亢进症 (SHPT) 是指慢性肾脏病患者在各种因素引起的高血磷或低血钙长期刺激下，甲状旁腺细胞分泌过多的甲状旁腺激素（PTH）所引起的疾病，超过85%的终末期慢性肾脏病患者患有该疾病，并发症较多，营养状况较差，一旦发生心脑血管意外、脓毒症等不良事件时，预后较差。来源：文献检索，沙利文分析目前全球共有七款适应症获批用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进的活性维生素D及其衍生物的药物，其中仅有骨化三醇、阿法骨化醇以及帕立骨化醇这三种药物在中国上市，其余在中国皆处于临床试验阶段或临床前阶段。骨化三醇是最经典的用于治疗SHPT的药物。此外，由于新型活性维生素D药物的安全性更高，在国内外都有着广泛的患者使用群体。应用场景四——银屑病银屑病，俗称“牛皮癣”，是一种慢性炎症性皮肤病，会导致皮肤出现片状斑块并形成鳞屑，最常见于膝盖、肘部、躯干和头皮，多在冬季加重。目前全球已有超过1.25亿人正受扰于银屑病。我国银屑病患病率稳定在0.86%~3.29%之间。来源：文献检索，沙利文分析局部应用活性维生素D及其衍生物制剂后能够促进表皮的增殖或分化，是目前银屑病患者的一线治疗方式。现在全球主要获批用于治疗银屑病的活性维生素D衍生物包括他卡西醇、卡泊三醇以及马沙骨化醇三款。注：终端价格指的是该药物在2023年的最小制剂单位于中国中标或挂网价格来源：文献检索，沙利文分析《报告》详细梳理了活性维生素D的四个应用场景，并对每个应采用场景的致病因素、疾病分类、疾病分期、流行病学、疾病负担、治疗方式和活性维生素D药物应用对比进行了分析，更多详细内容可参考完整版报告。4活性维生素D行业壁垒分析虽然活性维生素D已在中国使用多年，但是由于其原料药合成难度大、使用剂量低以及化学结构不稳定，给原料药的生产、制剂以及质量控制方面皆带来诸多挑战，因此国内少有公司能够同时自主生产活性维生素D的原料药及制剂，且口服制剂以软胶囊和胶丸这类较为容易实现大规模生产的剂型为主。目前活性维生素D行业中，能够实现自研、自产活性维生素D原料药及其相关制剂的厂商主要包括：海融制药、正大制药青岛（中国生物制药）以及国为医药等。行业壁垒一——原料药合成由于活性维生素D及其衍生物的甾醇骨架中含有共轭双烯结构，该结构在光、热、氧条件下结构不稳定，容易发生化学变化生成杂质，给提纯带来难度，因此在工业生产活性维生素D的上游合成以及下游纯化分离环节皆有较大的难度。《报告》详细梳理了活性维生素D上游合成壁垒、下游纯化分离难点与SFC超临界流体色谱优势，更多详细内容可参考完整版报告。行业壁垒二——制剂生产目前活性维生素D已上市的剂型包括口服固体制剂、注射剂和半固体外用制剂等剂型均有相应产品上市。然而，这些制剂在生产工艺上都有相应的难点。其中，低剂量的口服固体制剂制备尤为值得关注，由于活性维生素D容易引发高钙血症等副反应，因此单剂量产品中活性维生素D的含量通常不超过1mg或载药量＜0.01% (w/w)，相对于常规口服剂型而言，低剂量制剂往往会由于原料药与药用辅料混合不均匀导致低效力以及稳定性不佳等问题。《报告》详细梳理了低剂量口服固体制剂制备难点、工艺、专利和双螺杆湿法制粒工艺优势，更多详细内容可参考完整版报告。行业壁垒三——质量控制对于活性维生素D制剂而言，鉴于其低剂量药物制剂属性，因此除了其处方研究、工艺开发及放大生产以外，其制剂的质量控制与分析方法的建立也较常规制剂相比难度更高，也更具有挑战性。对于活性维生素D制剂而言，最主要的质量控制检查项目包括反映其均匀性的含量均匀度、表征其稳定性的有关物质（杂质）和含量、反映其晶型等可能变化的溶出度试验等，这些关键质量属性皆会直接影响药物的安全性、有效性和质量可控性。《报告》详细梳理了活性维生素D制剂质量控制的三大难点，更多详细内容可参考完整版报告。5活性维生素D公司介绍海融医药海融医药（NQ：870070），是一家坚持创新驱动和研发产品差异化竞争的制药企业，最早于2013年成立。公司拥有全球领先的活性维生素D衍生物类药物研发技术，并基于该技术已开发多条活性维生素D制剂产品管线，覆盖艾地骨化醇、度骨化醇等新型及天然活性维生素D，是目前我国覆盖活性维生素D最广的生产厂商。截至最新，海融医药在活性维生素D领域已申请专利24项；授权14件，其中发明专利10件，实用新型专利2件，外观设计专利2件。海融医药在活性维生素D产业做到上、下游全链条覆盖，是目前国内唯一一家开展全系列活性维生素D衍生物类原料药及制剂的医药企业。帝人制药帝人制药株式会社（简称：帝人制药，英文名：Teijin Pharma）于1970年代由帝人集团（TSE: 3401）的高分子化学业务发展而来，是帝人集团的核心子公司之一。此后经过半个世纪持续培育研究开发能力，融合了集团的材料、IT业务的不同的技术能力，不断深化预防/增进健康、治疗、康复/护理，为整个医疗服务周期做出贡献的综合性健康医疗解决方案，其拥有2款原研活性维生素D产品，分别是阿法骨化醇片剂和他卡西醇软膏。利奥制药利奥制药（英文名：LEO Pharma）是一家成立于1908年，总部坐落于丹麦的全球首屈一指的制药公司，产品销售覆盖全球100多个国家。利奥中国在中国专攻与皮肤领域疾病，目前已拥有银屑病、特异性皮炎和痤疮等治疗领域的共7个外用药物产品组。其开发的三款活性维生素D制剂分别为针对银屑病的单方及复方制剂。罗氏制药罗氏集团（英文名：Roche）成立于1896年，总部位于瑞士巴塞尔，拥有125年的历史, 是全球领先的生物技术、体外诊断公司和工业化生产原研药的企业之一。目前，罗氏制药在华共计25款产品，覆盖抗感染、抗肿瘤、血友病、风湿免疫、移植、骨质疏松、神经科学和贫血8大治疗领域。罗氏集团及其联盟企业分别推出了骨化三醇软胶囊、艾地骨化醇软胶囊以及艾地骨化醇片剂。四川国为成都国为生物医药有限公司（简称：国为医药）成立于2005年，总部位于成都高新区，是一家集研发、生产、销售于一体的综合性医药企业。公司产品主要集中在心脑血管、消化系统、抗感染、泌尿系统等领域，已获得28个药品生产批件，3个保健品生产批件，拥有授权专利41项，注册商标176项。国为医药目前拥有包括艾地骨化醇软胶囊、骨化三醇软胶囊以及帕立骨化醇注射液三款上市产品。正大天晴正大天晴药业集团股份有限公司（简称：正大天晴）是一家从事医药创新和高品质药品的研发、生产与销售的创新型医药集团，为中国生物制药（01177.HK）的核心子公司之一，致力于为患者提供更佳的健康解决方案和优质可负担的医药资源，是国内知名的抗肿瘤、肝病药物研发和生产基地。公司共有三款产品处临床阶段，分别为艾地骨化醇软胶囊、度骨化醇注射液以及度骨化醇软胶囊。正大青岛正大制药（青岛）有限公司（简称：正大青岛）是由正大制药集团投资设立的外商独资新型高新技术制药企业，公司产品分为海洋药物、中药、化学药和保健食品四大门类。公司自主研发上市的国家级新药——盖三醇（骨化三醇软胶囊）填补了国内空白，获山东省轻工业科技进步一等奖。公司目前拥有四款活性维生素D领域的上市产品，包括骨化三醇软胶囊和口服液、阿法骨化醇胶囊以及帕立骨化醇注射液。更多详细内容请扫描以下二维码获取完整报告↓↓长按扫描下方二维码获取↓↓撰写团队李诗嘉沙利文大中华区生命科学事业部项目经理、scarlett.li@frostchina.com程叶馨沙利文大中华区生命科学事业部咨询顾问vanni.cheng@frostchina.com沙利文生命科学事业部联系方式：李谦 咨询总监 18917935734（同微信）李诗嘉 项目经理 15821373719（同微信）联系邮箱：hcknowledgecenter@frostchina.com“关于沙利文生命科学事业部沙利文生命科学事业部在生命科学领域拥有专业的分析能力和丰富的项目经验。依托沙利文全球智库资源和大中华区跨行业业务发展平台，沙利文生命科学事业部在生命科学产业投融资服务有着独特核心优势。沙利文生命科学事业部在中国拥有广泛的企业客户，并在过去20年里建立了庞大的客户网络，积累大量生命科学各细分领域的项目经验。项目类型包括知识中心项目（深度内容、宣传活动），Pre-IPO项目（DCF估值、商业计划书服务），IPO上市项目（行业顾问、临床稽查、募投撰写），市场调研，市值管理及战略咨询等，并与国内外知名的资讯平台及投融资机构合作，为企业提供医药及医疗器械等专业细分领域行业一站式解决方案，受到投资者的广泛关注。”点击获取完整报告！

12月26日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：IBD，治疗反应，临床研究，药物研发，纳米医学，菌群代谢物，肥胖。 ​​ Nature Reviews：IBD治疗临床研究新进展（年度回顾） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 一项概念验证的2期临床试验表明，对于中重度溃疡性结肠炎患者，IL-23抑制剂古塞库单抗与TNF抑制剂戈利木单抗联合用药可能比单独用药更有效；② 三项安慰剂对照的3期临床试验证明了乌帕替尼作为中重度克罗恩病患者的诱导和维持治疗的有效性和安全性，使其于2023年获批；③ 丹麦一项大型回顾性研究显示，在新诊断的回肠或回盲肠克罗恩病患者中，与抗TNF治疗相比，回盲肠切除术可将复合不良结局率降低33%，有必要对这种方法进行前瞻性研究。 【主编评语】 Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的这篇年度回顾文章，聚焦炎症性肠病治疗干预的临床研究进展，重点介绍了3项涉及生物制剂和手术治疗的临床研究。（@mildbreeze） 【原文信息】 Upgrading therapeutic ambitions and treatment outcomes 2023-12-07, doi: 10.1038/s41575-023-00885-x 用粪便菌群特征改善IBD生物治疗反应预测 Gastroenterology——[29.4] ① 招募炎症性肠病(IBD)(包括克罗恩病203例和溃疡性结肠炎93例)患者296例，研究菌群与生物治疗结果间的潜在关联；② 微生物组变异与生物治疗的选择有关，而与治疗结果无关；③ 只有α-TNF治疗导致菌群远离Bact2，同时微生物负荷和丁原丰度增加，潜在机会致病菌减少；④ 基线时携带Bact2的患者，α-TNF治疗的缓解率明显高于VDZ(65.1% vs 35.2%)；⑤ 基于微生物负荷、水分含量、钙保护蛋白浓度和肠道分型的粪便特征或有助于IBD生物治疗的治疗选择。 【主编评语】 菌群紊乱被认为是炎症性肠病的关键病因之一。Gastroenterology近期发表的文章，发现基于微生物负荷、水分含量、钙卫蛋白浓度和肠道分型的粪便菌群特征可能有助于IBD生物治疗的治疗选择。（@章台柳） 【原文信息】 Dysbiosis and associated stool features improve prediction of response to biological therapy in inflammatory bowel disease 2023-12-12, doi: 10.1053/j.gastro.2023.11.304 国内团队：乌司奴vs维得利珠，对克罗恩病的疗效谁更好？ EClinicalMedicine——[15.1] ① 纳入386例克罗恩患者接受乌司奴单抗治疗（UST），150例接受维得利珠单抗（ VDZ），两组的不良事件发生率相似；② 经校正后，UST在第26周和第52周的患者临床缓解率、无类固醇缓解率、客观反应率和52周的客观缓解率均显著高于VDZ；③ 亚组分析表明，UST在初用肿瘤坏死因子-α抑制剂（TNFi）患者的短期和长期疗效可能优于VDZ，而在曾用过TNFi患者仅长期治疗阶段优于VDZ；④ 从0到第52周，UST组接受剂量递增的患者极显著多于VDZ组。 【主编评语】 乌司奴单抗（UST）和维得利珠单抗（VDZ）都对治疗克罗恩病（CD）有效。然而，到目前为止，还没有进行头对头的试验来比较两者的效果。中山大学附属第六医院的高翔、晁康和Jian Tang与团队在EClinicalMedicine发表文章，通过多中心队列研究发现，与VDZ相比，UST显示出更好的临床和客观结果，两者具有相似的安全性结果。（@章台柳） 【原文信息】 Comparative effectiveness of ustekinumab vs. vedolizumab for anti-TNF-naïve or anti-TNF-exposed Crohn's disease: a multicenter cohort study 2023-12-01, doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102337 Nature子刊：皮下注射的免疫生态位，治疗溃疡性结肠炎 Nature Biomedical Engineering——[28.1] ① 开发了一种用于治疗溃疡性结肠炎的可注射皮下结肠特异性免疫生态位；② 三种不同的溃疡性结肠炎小鼠模型中，发现该治疗可诱发小鼠肠道的免疫耐受性，减少小鼠下消化道的炎症，证明免疫生态位的抗结肠炎作用；③ 该疗法通过多种免疫抑制途径触发自身反应性T细胞无能和极化促炎巨噬细胞，并阻止免疫细胞渗透到结肠固有层，促进上皮损伤的恢复；④ 该疗法还预防结肠炎相关的癌症，并消除由激酶抑制剂和免疫检查点阻断触发的免疫相关结肠炎。 【主编评语】 溃疡性结肠炎是一种慢性自身炎症性疾病，通常通过全身免疫抑制剂治疗。Nature Biomedical Engineering近期发表的文章，利用结肠上皮细胞、脱细胞的结肠细胞外基质和PD-L1、CD86、TGFβ1的肽模拟物和免疫抑制小分子来氟米特功能化的纳米纤维组成可上皮注射的免疫生态位，能有效改善溃疡性结肠炎小鼠的炎症。（@章台柳） 【原文信息】 An injectable subcutaneous colon-specific immune niche for the treatment of ulcerative colitis 2023-12-04, doi: 10.1038/s41551-023-01136-9 国内团队：光疗辅助口服纳米药物治疗结肠炎 Advanced Materials——[29.4] ① 构建负载姜黄素的高性能pluronic F127-改性金外壳-聚合物内核纳米治疗剂（P127-AuS@CURs）；② 在近红外辐射下P127-AuS@CURs可产生短暂的轻度光热，促进其自身穿过结肠粘液，并有利于细胞内化、溶酶体逃逸和控制CUR释放等多种细胞过程；③ 通过将促炎M1型巨噬细胞极化为抗炎M2型，可缓解细胞内氧化应激，改善伤口愈合，降低免疫反应；④ 口服水凝胶包封的P127-AuS@CURs，发现其对急性和慢性UC的治疗效果优于广泛使用的临床药物地塞米松。 【主编评语】 长期以来，口服药物治疗溃疡性结肠炎的疗效一直颇受诟病。这主要是由结肠炎粘膜中的药物积累效果较低造成的，会直接造成疗效低下的不良后果。近日，西南大学肖波、国家纳米科学中心聂广军、四川大学柯博文及团队在Advanced Materials发表最新研究，构建出纳米治疗剂可有效缓解慢性和急性溃疡性结肠炎，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Transient Mild Photothermia Improves Therapeutic Performance of Oral Nanomedicines with Enhanced Accumulation in The Colitis Mucosa 2023-12-12, doi: 10.1002/adma.202309516 口服型靶向炎症结肠纳米疗法或可治疗IBD ACS Nano——[17.1] ① 开发由介孔二氧化硅纳米粒子、表面附着ROS清除的二氧化铈纳米粒子及聚丙烯酸涂层组成的靶向炎症结肠的抗氧化剂纳米疗法（ICAN）；② ICAN通过静电相互作用粘附到炎症结肠组织；③ 通过优化分子量和聚丙烯酸涂层pH值，实现高ROS清除性能且在人工胃肠液孵育后仍有效；④ DSS诱导的IBD小鼠模型中，口服ICAN表现出对发炎结肠组织的粘附增强；⑤ ICAN通过调节氧化还原平衡和减少炎症细胞浸润以调节肠道微环境，从而抑制结肠炎相关的免疫反应。 【主编评语】 炎症性肠病（IBD）具有不良且持续的炎症免疫反应且伴有过量的活性氧（ROS）产生。为了有效治疗IBD，目前可口服给药具有安全且靶向的治疗需求。近日，发表在ACS Nano上的这篇文章，成功开发非侵入性口服型靶向炎症结肠的纳米疗法ICAN，通过调节结肠炎氧化应激水平来治疗IBD。（@圆圈儿） 【原文信息】 Orally Administrated Inflamed Colon-Targeted Nanotherapeutics for Inflammatory Bowel Disease Treatment by Oxidative Stress Level Modulation in Colitis 2023-12-01, doi: 10.1021/acsnano.3c11089 发炎人肠道组织和免疫细胞选择性摄取的纳米药物 Small——[13.3] ① 使用丙烯酸丁酯和聚环氧乙烷合成囊泡、球形和蠕虫状胶束三种不同的纳米结构颗粒；② 采用离体结肠进行Ussing室实验显示，囊泡型和球形纳米颗粒可同时进入健康结肠和IBD患者发炎的结肠组织中，而蠕虫状胶束纳米颗粒仅被IBD患者发炎的结肠组织摄取；③ 定量图像分析显示，与球形纳米颗粒相比，结肠组织对蠕虫状胶束纳米颗粒的摄取有所延迟，但绝大部分的蠕虫状胶束纳米颗粒（72%）被免疫细胞靶向摄取，促进特异性靶向。 【主编评语】 使用靶向药物递送系统将药物选择性地递送到胃肠道炎症区域（例如在炎症性肠病（IBD）的治疗中），可减少严重的药物相关副作用。Small近期发表的文章，发现使用丙烯酸丁酯和聚环氧乙烷合成的蠕虫状胶束状纳米结构颗粒，可选择性地靶向发炎的人类粘膜，还可以靶向关键的促炎细胞。文章同时揭示出聚合物纳米结构的形状是靶向发炎结肠组织的关键。（@章台柳） 【原文信息】 Selective Uptake Into Inflamed Human Intestinal Tissue and Immune Cell Targeting by Wormlike Polymer Micelles 2023-12-18, doi: 10.1002/smll.202306482 国内团队：斯钙素-1或通过促进细胞死亡加剧结肠炎 Advanced Science——[15.1] ① 克罗恩病患者和化学诱导的小鼠结肠炎模型结肠的上皮细胞中斯钙素-1（STC1）表达上调；② Stc1缺乏改善小鼠急性结肠炎中聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）依赖的细胞死亡（Parthanatos），缓解结肠炎；③ STC1与PARP1相互作用并上调PARP1，进一步通过PARP1-JNK相互作用激活JNK通路，加剧Parthanatos并加重炎症；④ 抑制PARP1和JNK能减轻Parthanatos和氧化应激诱导的炎症；⑤ 在肠道特异性敲除Stc1小鼠中回补Stc1和Parp1会加重DSS诱导的结肠炎。 【主编评语】 遗传、环境与肠道菌群的互作可能会引发过度活跃的粘膜免疫反应和胃肠道上皮屏障损伤。斯钙素-1（STC1）是一种糖蛋白，影响血管生成、肿瘤发生和女性生殖等多个过程。据报道，STC1在炎症过程中显著上调，并且具有调节细胞凋亡的潜在作用。中山大学附属第一医院张盛洪团队在Advanced Science发表最新研究工作，表明STC1在结肠炎中通过STC1-PARP1-JNK相互作用诱发细胞死亡加重疾病。（@RZN） 【原文信息】 Stanniocalcin-1 Promotes PARP1-Dependent Cell Death via JNK Activation in Colitis 2023-12-13, doi: 10.1002/advs.202304123 国内团队：肠菌代谢物12-酮基石胆酸可防止UC加重？ Gut Microbes——[12.2] ① 重度UC患者肠菌结构与轻度和中度患者显著不同，多种次级胆汁酸产生菌与UC病情加重相关；② UC患者胆酸和鹅脱氧胆酸丰度显著增加，脱氧胆酸和12-酮基石胆酸丰度降低，基于鉴定的物种和代谢物可有效区分重度UC患者；③ 移植重度UC患者粪菌使受体小鼠出现炎症表型，抑制次级胆汁酸产生菌增殖及12-酮基石胆酸产生，降低结肠ILC3比例及胆汁酸受体VDR表达；④ 12-酮基石胆酸可通过促进VDR表达而抑制ILC3分泌促炎因子IL-17A，抑制小鼠结肠炎加重。 【主编评语】 溃疡性结肠炎以其临床发病率逐年升高、易复发、癌变风险大等特点已成为消化内科常见难治病之一。肠道菌群失调及其代谢异常被公认为是UC的重要诱因，但介导UC不同严重程度进展的指示性物种及菌源性代谢标志物仍不清楚。近日，北京中医药大学彭桂英、东方医院李军祥及团队在Gut Microbes发表最新研究，通过人群和动物试验，揭示出一种新的菌群代谢物即12-酮基石胆酸可防止溃疡性结肠炎急性加重，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Gut microbiota-derived 12-ketolithocholic acid suppresses the IL-17A secretion from colonic group 3 innate lymphoid cells to prevent the acute exacerbation of ulcerative colitis 2023-12-08, doi: 10.1080/19490976.2023.2290315 脂肪负担可能会影响IBD患者药物剂量的选择？ American Journal of Gastroenterology——[9.8] ① 纳入142名克罗恩病（n=87）和溃疡性结肠炎（n=55）成人患者接受英夫利西单抗维持治疗，内脏脂肪组织（VAT）负担与实现缓解所需的英夫利西单抗谷水平间存在明显的相关性；② 相比最低的两个四分位数的患者，最高两个VAT四分位数的患者需要更高的英夫利西单抗水平（第三和第四四分位数的最佳截止值分别为15.3和13.6μg/mL）；③ 在多变量分析中，与无类固醇深度缓解独立相关的唯一因素是VAT负担和英夫利西单抗谷水平。 【主编评语】 英夫利西单抗治疗IBD的有效性已得到证实，但有相当一部分患者未能达到缓解。研究表明，近三分之一的患者初始治疗无应答，多达一半初始临床获益的患者可能继发性失应答。近日，加利福尼亚州洛杉矶Cedars-Sinai医疗中心研究人员在American Journal of Gastroenterology发表最新研究，发现脂肪负担可能影响IBD患者药物剂量的选择，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Patients With Inflammatory Bowel Diseases and Higher Visceral Adipose Tissue Burden May Benefit From Higher Infliximab Concentrations to Achieve Remission 2023-06-19, doi: 10.14309/ajg.0000000000002330 感谢本期日报的创作者：orchid，Zzz，湖人总冠军，九卿臣，圆圈儿，鹿刺刺，Jadon 点击阅读过去10天的日报： 12-25 | 口腔健康莫忽视！12页综述解析牙周炎与癌症的复杂关系 12-24 | 发酵食品如何促进胃肠健康？65分综述一文读懂 12-23 | 肠脑轴前沿：10文一览肠道与脑健康的紧密关系 12-22 | 《自然·综述》领衔，10文聚焦微生态干预 12-21 | 今日Nature：线粒体如何影响肠道脂代谢？ 12-20 | Nature重磅：从微生物暗物质中挖掘40万个新基因家族 12-19 | 周文/贺艳娟/贾伟/陈翔Cell子刊：从肠菌入手，改善多发性骨髓瘤治疗 12-18 | 《自然·综述》年度回顾：晚期大肠癌治疗的新选择 12-17 | Lancet子刊双文齐发：维生素D对心血管病和骨折的预防效果存疑 12-16 | 肠道细胞知多少？多文聚焦小细胞中的大学问