ALPPL2 x MSLN

同写意主办的首届"大国新药"全球会议将于2026年7月22日-24日在国家会展中心（上海）举办。会议对标J.P.摩根大会，构建"中国创新—全球合作—上海交易"模式，彰显中国新药大国地位，推动中国创新引领全球健康产业发展。 卵巢癌（Ovarian Cancer）每年约有29–31万新发病例、19–20万死亡，是全球妇科肿瘤中死亡率最高的疾病之一。 在很长一段时间里，卵巢癌的标准治疗几乎没什么悬念：最大限度通过手术清除肿瘤细胞，使用铂类 + 紫杉类化疗（如Carboplatin + Paclitaxel），复发了就再手术 + 再化疗。 这种治疗对一部分患者确实有效，尤其是铂敏感人群。但70%以上患者会复发，而且一旦进入铂耐药，疗效迅速崩塌。 现在的卵巢癌治疗，已经开始分层、分阶段、分机制。一线治疗变成了“手术 + 化疗 → HRD/BRCA 分层 → PARP ± 抗血管维持”。 复发的卵巢癌现在大致分两类：铂敏感复发，还能再用铂类 ± PARP ± 抗血管；铂耐药复发：传统化疗ORR只有10–15%，这是目前创新药最集中的战场。 尽管卵巢癌有大量免疫细胞浸润（看起来像“热肿瘤”），但这些免疫细胞几乎全部是抑制性免疫细胞。因此I/O及TCE治疗卵巢癌效果非常有限，如 PD‑1/PD‑L1单药客观缓解率（ORR）通常只有约8–15%，中位PFS多在2–3个月左右。 2022年11月获FDA加速批准的FRα-ADC（Elahere）在铂耐药、FRα高表达卵巢癌的患者中，ORR达32.4%，最终随访的中位OS为15.0个月（1–2线既往治疗者可达18.7个月），成为一款改变游戏规则的新药。 因此，卵巢癌是一个从“传统化疗市场”快速转向“靶向 + ADC + 精准诊断”的高速增长赛道。2034年市场规模可达313亿美元，其中ADC将成为未来最重要的结构性增量来源。 TONACEA 01 FRα/NaPi2b/ALPPL2 卵巢癌并非单一疾病，而是由多种亚型组成（如HGSOC、低级别浆液性、透明细胞、黏液性等），每种亚型都有独特的分子图谱与免疫微环境，这使得靶点表达呈现高度分散与动态变化。 卵巢癌在分子、细胞、组织学层面均存在显著的“跨患者、患者内、肿瘤内”异质性，且这种异质性会随疾病进展与治疗而动态变化。 在HGSOC中约29%患者为FRα高表达，且表达呈高度异质性：不同病灶、腹水与实体瘤表达不一致，这限制了Elahere的可及人群。 在FRα这个靶点上，微管抑制剂Payload类ADC已经被Elahere做成了“成熟但封顶”的路线；想要更深的杀伤、更广的人群、更大的组合空间，在 Payload维度——Topo‑1正好是那条最成熟、也是最有想象力的迭代方案。Genmab收购普方获得的FRα-ADC（Rinatabart Sesutecan）及礼来收购Mablink获得的FRα-ADC（Sofetabart Mipitecan）目前正在治疗卵巢癌的临床3期试验。 而从另一个角度，选择与FRα互补的卵巢癌特异性靶点，是下一代ADC开发的重点方向。而NaPi2b（如TUB-040、YL205、ZW220）及ALPPL2（如HLX85、AT2604）是目前行业关注的热门靶点。 从ADC靶点选择的角度来看，FRα/NaPi2b/ALPPL2三者之间呈现“部分重叠 + 明显互补”的关系，尤其是FRα与ALPPL2的重叠最少，是最强的互补靶点（表1）。 表1. FRα/NaPi2b/ALPPL2三靶点比较 在卵巢癌中，FRα高表达约占30–40%，NaPi2b高表达约占50–70%（但异质性大），ALPPL2高表达约占40–60%。三者合并覆盖（去重后）：约70–80%卵巢癌患者至少高表达其中一个靶点。 TONACEA 02 MUC16/CLDN6/MSLN/L1CAM 有20–30%的卵巢癌患者是FRα阴性/NaPi2b阴性/ALPPL2阴性或低表达。对于这一群患者，仍有一些靶点可供选择。 MUC16在几乎所有卵巢癌都有一定表达，但问题是其剪切、脱落导致血液中高背景，因此适合与其它靶点搭配做成双抗ADC。CLDN6（胚胎型紧密连接蛋白），在部分卵巢癌、睾丸癌、子宫内膜癌中高表达，而在正常成人组织表达极低，已有多款CLDN6-ADC处于临床开发阶段，如TORL‑1‑23、QLS5132、PLB‑002等等。Mesothelin（MSLN）在部分卵巢癌、胰腺癌、间皮瘤中高表达，而在正常组织低表达，目前最值得关注的MSLN-ADC是辉瑞自诺纳引进的PF‑08052666（MesoC2），全人源IgG1抗MSLN抗体 + 可切割三肽linker + Topo‑1抑制剂Payload（DAR 8）。L1CAM/AXL/cMET等“侵袭性/EMT靶点”多见于高侵袭性、复发、化疗耐药的卵巢癌患者，与预后差、迁移、EMT相关。但在正常组织（尤其神经/血管/间质）也有表达，存在一定安全性挑战，属于“高风险高回报”的小盘精准靶点池。 TONACEA 03 下一代ADC 靶点层面：双靶点甚至三靶点组合已成为必然趋势，用多个靶点ADC拼出更大覆盖面。靶点本身要满足几个条件：在HGSOC中有稳定表达亚群（不是偶发），在腹水 + 实体灶中表达相对一致，可溶性抗原有限，免疫组化可行，便于做伴随诊断和分层。 Payload层面：微管抑制剂类Payload的局限已经被Elahere证明了，其杀伤深度不足、毒性窗口较窄、组合空间有限。而Topo‑1（DXd / Exatecan / Camptothecin类）更适配卵巢癌，卵巢癌本身DNA修复缺陷多、增殖快，对DNA损伤更敏感。Topo‑1 Payload具有强穿膜性，局部bystander效应更强，更适合高DAR（8），在异质性病灶里能打出“深度覆盖”。 Linker层面：高血浆稳定性，不在血液循环中脱落；肿瘤特异激活，如pH /蛋白酶 / β‑glucuronidase等；支持高DAR + 高亲水性修饰。 治疗卵巢癌的下一代ADC，需要在一个靶点高度异质、腹水丰富、既往多线治疗、I/O不敏感的肿瘤微环境里，以FRα/NaPi2b/ALPPL2等为主靶点，采用Topo‑1高DAR、强但局部化Bystander效应、血浆高度稳定、肿瘤特异激活的ADC，能在Elahere耐药之后仍然有效，并且可以与PARP / I/O / 铂类构建出新的治疗支柱的平台级药物。

本公众号每周日更新本周CAR-T细胞治疗的重要进展，以飨读者。本周为第55期。“亮点文章（Highlight Article）”部分，精选若干本周CAR-T领域最值得关注的文章。 亮点文章（Highlight Article）： 1.加州大学旧金山分校血液肿瘤科Justin Eyquem等人开发了一种双载体体内位点特异性in vivo CAR-T，该研究发表在Nature上； 2. 瑞士洛桑大学肿瘤学系何秉智、中国医学科学院血液病医院王建祥、徐颖茜团队合作发现蛋白酶体引导的血色素信号轴有助于T细胞的耗尽，该研究发表在Nature上； 3.山东大学齐鲁医院泌尿外科荆卫强、山东大学药学院姜新义、山东大学齐鲁医院普外科-肝胆外科李涛团队合作，开发体内CAR-Tfh细胞，恢复了自身免疫性肝炎小鼠模型中的自身耐受性，该研究发表在Cell Stem Cell上； 4. 解放军总医院生物治疗科韩为东、吴志强团队发现DUSP敲除通过激活AP-1信号，恢复因肿瘤CD58丧失而受损的CAR T细胞适应性，该研究发表在STTT上； 本周精选了 11 篇临床研究文章、2 篇综述文章和 15 篇基础研究文章，涵盖了血液病/实体肿瘤/自身免疫病CAR-T细胞治疗的基础和临床各方面。 周报将分为四个板块，第一部分是亮点文章（Highlight Article）；第二部分是临床和转化研究研究，包括新药临床试验、研究者发起的临床试验（前瞻/回顾）、转化（bedside to bench）、个案及病例系列研究以及临床预测模型的建立等；第三部分是综述文章，包括CAR-T细胞治疗各方面的综述；第四部分是基础和转化研究，包括为了优化CAR-T细胞治疗和开发新的T细胞疗法的基础、转化（bench to bedside）、技术更新和临床前研究。 第一部分 亮点文章 体内位点特异性基因工程以重编程T细胞 In vivo site-specific engineering to reprogram T cells 期刊及IF：Nature（48.5） 通讯作者及单位： Justin Eyquem（加州大学旧金山分校血液肿瘤科） DOI: 10.1038/s41586-026-10235-x 摘要：经工程化改造以表达嵌合抗原受体（CAR）或T细胞受体（TCR）的T细胞革新了癌症治疗，目前这类细胞也正被探索用于自身免疫性疾病和感染性疾病的治疗。通过基因组编辑增强T细胞功能，无论是敲除内源基因还是精准插入DNA有效载荷，均展现出巨大的应用潜力。然而，体外制备过程耗时且成本高昂，限制了这类疗法的可及性。体内生成CAR-T细胞有望突破这些瓶颈，但现有方法要么依赖瞬时表达，持久性有限，要么会造成DNA有效载荷的随机整合，缺乏特异性。研究者证实，通过在体内将大型DNA有效载荷进行位点特异性整合，可实现稳定且细胞特异性的转基因表达。研究者开发了一套双载体系统，分别利用包膜递送载体（EDV）和腺相关病毒（AAV）递送CRISPR-Cas9核糖核蛋白（RNP）和DNA供体质粒，并对两种载体进行优化，以提高其T细胞靶向递送效率和基因编辑靶向性。通过将CAR转基因整合至T细胞特异性基因座，研究者在B细胞发育不全、血液系统恶性肿瘤和实体瘤的人源化小鼠模型中，成功在体内生成了治疗剂量的CAR-T细胞，这些研究结果为开发更高效、精准且可广泛普及的T细胞疗法提供了新途径。 Nature重磅| 位点特异性双载体In vivo CAR-T的开发 蛋白酶体引导的血色素信号轴有助于T细胞的耗尽 Proteasome-guided haem signalling axis contributes to T cell exhaustion 期刊及IF：Nature（48.5） 通讯作者及单位：何秉智/王建祥/徐颖茜（瑞士洛桑大学肿瘤学系/中国医学科学院血液病医院） DOI: 10.1038/s41586-026-10250-y 摘要：去极化线粒体的累积会导致T细胞发生耗竭，但其具体机制仍未明确。研究者发现，耗竭的CD8+T细胞会因去极化线粒体的累积而增强蛋白酶体活性，这一过程驱动线粒体蛋白的选择性降解，并通过血红素蛋白的分解释放调控性血红素（RH）。水平升高的RH会破坏BACH2介导的转录调控，最终加剧T细胞耗竭并损害其干性特征。抑制RH的核输入能够阻止BACH2的降解，提升抗原特异性T细胞的抗肿瘤效应。在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中，人CD19 CAR-T细胞的治疗效果与其CAR-T细胞中的蛋白酶体基因特征呈负相关。在FDA批准的蛋白酶体抑制剂硼替佐米存在的条件下制备CAR-T细胞，能够阻止T细胞耗竭并改善治疗效果。该研究鉴定出一条由线粒体完整性调控、以蛋白酶体为核心的血红素信号轴，该信号轴参与调控CD8+T细胞耗竭，并为利用这一通路优化过继性细胞免疫治疗提供了创新性策略。 Nature| 何秉智/王建祥/徐颖茜：蛋白酶体诱导血红素释放推动T细胞耗竭 体内CAR-Tfh细胞重编程恢复了自身免疫性肝炎小鼠模型中的耐受性 In vivo CAR-Tfh cell reprogramming restores tolerance in a mouse model of autoimmune hepatitis 期刊及IF：Cell Stem Cell（20.4） 通讯作者及单位：荆卫强/姜新义/李涛（山东大学齐鲁医院泌尿外科/山东大学药学院/山东大学齐鲁医院普外科-肝胆外科） DOI: 10.1016/j.stem.2026.02.006 摘要：自身免疫性疾病涉及多种免疫细胞的协同调控紊乱，而单细胞靶向治疗往往效果欠佳。本研究构建了嵌合抗原受体（CAR）工程化的滤泡辅助性 T（Tfh）细胞，该细胞可同时抑制 T 细胞、B 细胞和树突状细胞（DCs），从而在自身免疫性肝炎（AIH）小鼠模型中恢复免疫稳态。研究采用氨基酸衍生的脂质纳米颗粒，将编码叉头框蛋白 P3（Foxp3）和细胞色素 P450 2D6（CYP2D6）特异性 CAR 的自扩增 RNA 递送至 Tfh 细胞，使其获得稳定的调节性特征及抗原依赖性抑制活性。工程化 CAR-Tfh 细胞可优先定位于肝脏，识别表达 CYP2D6 的肝细胞，并抑制致病性 T 细胞和 B 细胞应答。在 AIH-II 型小鼠模型中，CAR-Tfh 细胞的生成可恢复肝脏的免疫耐受微环境，并减轻自身免疫性肝损伤。上述研究结果证实，原位 Tfh 细胞重编程是一种可协同调控多种免疫组分的模块化策略，为自身免疫性肝炎及相关自身免疫性疾病提供了潜在的治疗框架。 DUSP敲除通过激活AP-1信号，恢复因肿瘤CD58丧失而受损的CAR T细胞适应性 DUSP6 ablation restores CAR T-cell fitness impaired by tumor CD58 loss through invigoration of AP-1 signaling 期刊及IF：Signal Transduct Target Ther（52.7） 通讯作者及单位：韩为东/吴志强（解放军总医院生物治疗科） DOI: 10.1038/s41392-026-02597-5 摘要：嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法的原发性耐药，限制了该疗法的广泛应用。本团队此前开展的全基因组 CRISPR/Cas9 筛选研究证实，肿瘤中关键的内在耐药因子 CD58 发生缺失，会造成免疫突触形成不足，进而导致 CAR-T 细胞的激活与细胞毒性功能受损。但目前尚未阐明与 CAR-T 细胞功能障碍相关的具体信号通路及转录水平变化。本研究发现，肿瘤 CD58 缺失引发功能损伤的 CAR-T 细胞中，AP-1 介导的细胞激活效应显著减弱，该变化会进一步导致线粒体生物合成减少、代谢动力学损伤、线粒体膜电位丧失以及活性氧（ROS）蓄积。除此之外，AP-1 信号减弱还会通过内源性线粒体通路，触发不依赖死亡受体的细胞凋亡。为探寻对应的治疗策略，研究者从药理学干预与基因编辑两个层面，阻断了 AP-1 信号通路上游的三种不同抑制性磷酸酶。多维度验证结果表明，阻断双特异性磷酸酶 6（DUSP6）能够有效补充 AP-1 信号，同时可显著降低 CAR-T 细胞的凋亡水平，提升其线粒体功能状态、增殖能力以及长期细胞毒性。DUSP6 敲除的 CAR-T 细胞转录组图谱显示，T 细胞激活特征显著上调，代谢相关通路也出现明显富集。临床层面，Bulk RNA-seq与单细胞 RNA 测序分析结果显示，对 T 细胞免疫治疗产生应答的患者体内，DUSP6 表达水平呈下调状态，提示该分子与患者的治疗结局密切相关。本研究结果重新定义了 CD58 的功能：其不仅是免疫突触的组成部分，更是 CAR-T 细胞生物学中的代谢检查点；CD58 缺失会引发 AP-1 依赖型线粒体功能紊乱，为内源性细胞凋亡创造条件，而敲除抑制性磷酸酶 DUSP6 可改善这一损伤。尤为关键的是，DUSP6 敲除是极具前景的基因工程改造靶点，能够在更广泛的应用场景中增强 CAR-T 细胞的治疗效果。 STTT|韩为东、吴志强等：DUSP6敲除通过激活AP-1信号，恢复因肿瘤CD58丧失而受损的CAR-T细胞适应性 第二部分 临床研究进展 抗CD19 CAR T细胞治疗难治性SLE-ITP Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory SLE-ITP 期刊及IF：Med（11.8） 通讯作者及单位：曾小峰/周道斌/李梦涛（北京协和医院风湿免疫科/北京协和医院血液科） DOI: 10.1016/j.medj.2026.101039 摘要：背景：系统性红斑狼疮（SLE）合并免疫性血小板减少症（SLE-ITP）患者的出血事件发生率升高，长期生存率显著降低，且对常规治疗及生物制剂的应答效果均较差。 方法：在一项研究者发起的单臂、剂量递增临床试验中，6 例难治性 SLE-ITP 患者接受淋巴清除化疗后，输注抗 CD19 嵌合抗原受体（CAR）T 细胞。主要研究终点为安全性，次要终点包括各时间节点的总缓解率（完全缓解 [CR]：血小板计数≥100×10⁹/L；部分缓解 [PR]：血小板计数≥30×10⁹/L 且较基线水平升高 2 倍）。 结果：所有患者均获得临床缓解（完全缓解或部分缓解），其中 3 例达到完全缓解，并停用免疫抑制剂，中位随访时间为 12 个月。治疗相关不良事件仅为 2 例患者出现 1 级细胞因子释放综合征，未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。探索性单细胞多组学分析显示，3 例部分缓解患者存在骨髓浆细胞持续蓄积、骨髓 B 细胞信号通路过度激活、巨核细胞成熟通路活性减弱，同时伴随转录因子调控紊乱。 结论：上述结果初步证实，CD19 CAR-T 细胞治疗是难治性 SLE-ITP 的一种兼具前景与安全性的治疗方案，尚需大规模临床试验验证该结论（临床试验编号：NCT05930314）。 SLE中的中性粒细胞转录组揭示了内在疾病特征、共享的体外适应以及CAR治疗后的转录重置 Neutrophil transcriptomics in SLE reveals intrinsic disease signatures, shared ex vivo adaptation, and transcriptional reset after CAR T-cell therapy 期刊及IF：Ann Rheum Dis（20.6） 通讯作者及单位： Roberto Caricchio（马萨诸塞大学陈医学院内科风湿病科） DOI: 10.1016/j.ard.2026.02.013 摘要：研究目的：系统性红斑狼疮（SLE）是一种以适应性免疫和固有免疫紊乱为特征的自身免疫性疾病。本研究旨在鉴定 SLE 患者与健康个体中性粒细胞的转录组差异，分析其中的离体适应动态变化，并评估 CAR-T 细胞治疗对中性粒细胞转录组谱的影响。 方法：通过阴性分选从 7 例 SLE 患者和 7 例健康个体中分离中性粒细胞。采用 RNA 测序技术分析转录组差异、离体 60 分钟内的动态变化以及对脂多糖（LPS）刺激的应答。此外，还评估了 1 例接受 KYV-101 抗 CD19 CAR-T 细胞治疗的 SLE 患者的纵向转录组数据。 结果：本研究鉴定出 258 个可稳定区分 SLE 患者与健康个体中性粒细胞的差异表达基因；这些基因分布于多个聚类中，其中干扰素相关基因和 DNA 损伤修复基因表达上调，核糖体蛋白基因表达下调。离体适应分析显示，两组中性粒细胞均存在共同的激活通路，如核因子 κB（NF-κB）和细胞凋亡通路。LPS 刺激实验提示两组存在重叠的炎症应答，表明 SLE 中性粒细胞仍保留其功能能力。1 例 SLE 患者接受 CAR-T 细胞治疗后，其中性粒细胞转录组谱在治疗后 3 个月与健康对照重新趋于一致。 结论：SLE 患者的中性粒细胞存在疾病特异性的固有转录组改变，同时其离体适应动态变化与健康个体相似。这些疾病特异性改变可通过靶向治疗干预进行调控，尽管抗 CD19 CAR-T 细胞治疗直接靶向 B 细胞而非中性粒细胞，但仍可使中性粒细胞的基因表达重置为健康模式。上述研究结果为阐释 SLE 的发病机制提供了新见解，并为同时靶向适应性免疫和固有免疫的潜在治疗策略提供了依据。 干细胞boost（SCB）对复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者血液毒性的疗效——美国多发性骨髓瘤免疫治疗联盟的真实经验 Efficacy of stem cell boost (SCB) for chimeric antigen receptor-T cell therapy (CAR-T)-related hematologic toxicity in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM)-real world experience from the US multiple myeloma immunotherapy consortium 期刊及IF：Med（11.8） 通讯作者及单位：Cindy Varga（Levine癌症研究所/Atrium Health） DOI: 10.1016/j.medj.2026.101039 摘要：长期血细胞减少是 CAR-T 细胞治疗后公认的并发症，自体造血干细胞强化输注（SCB）为促进血液学快速恢复提供了潜在策略。我们开展了一项多中心回顾性研究，对比 CAR-T 输注后出现长期血细胞减少的患者接受 SCB 治疗与仅行支持治疗的临床结局。研究纳入 2021 年 6 月至 2024 年 3 月期间接受商业化 CAR-T 治疗后 1 年内输注 SCB 的患者。为筛选匹配对照，我们回顾了 590 例 CAR-T 受者，选取绝对中性粒细胞计数（ANC）和血小板计数阈值达到 SCB 队列血细胞减少严重程度 75% 分位的患者。SCB 队列的血液学恢复采用国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）植入标准评估；非 SCB（nSCB）组则在 CAR-T 输注后第 60 天和第 90 天进行横断面细胞计数分析，并通过Kruskal-Wallis tests与 SCB 队列对比。采用Kaplan-Meier methods评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。590 例患者中，91 例（15.4%）出现长期血细胞减少，其中 39 例接受 SCB 治疗。输注的 CD34 + 细胞中位剂量为 290 万 /kg（范围：180 万～2360 万 /kg），输注中位时间为 CAR-T 输注后 53 天（范围 24~265 天）。SCB 组除 1 例患者外（97.4%）均实现血液学恢复，中位恢复时间为 24 天（范围 9~87 天），未观察到 SCB 相关的新增毒性反应。CAR-T 输注后第 90 天，SCB 组患者中位血红蛋白（Hb）为 10.6g/dL，显著高于 nSCB 组的 8.7g/dL（p=0.002）；血小板计数为 135×10³/L，显著高于 nSCB 组的 35×10³/L（p<0.001）。SCB 队列中位随访 12.6 个月，nSCB 组中位随访 11.6 个月，两组中位无进展生存期（mPFS）分别为 11.0 个月和 8.2 个月；SCB 组中位总生存期未达到，nSCB 组为 12.3 个月。综上，SCB 可使几乎所有患者实现快速且成功的血液学恢复；与匹配对照组相比，CAR-T 输注后第 90 天，SCB 组的血红蛋白和血小板水平均得到显著改善。 商业BCMA CAR-T细胞疗法在系统性AL淀粉样变性合并多发性骨髓瘤中的安全性和疗效 The Safety and Efficacy of Commercial BCMA-Directed CAR T-Cell Therapy in Systemic AL Amyloidosis With Concurrent Myeloma 期刊及IF：Am J Hematol（10.3） 通讯作者及单位：Matthew J. Rees（梅奥诊所血液科） DOI: 10.1002/ajh.70294 摘要：本研究为多中心回顾性分析，探究商业化 BCMA 靶向 CAR-T 细胞治疗合并多发性骨髓瘤的复发系统性 AL 淀粉样变的安全性与疗效。研究纳入 2021-2025 年美国 8 家学术医疗中心的 28 例患者，分别接受 ide-cel（8 例）和 cilta-cel（20 例）CAR-T 治疗。安全性上，细胞因子释放综合征（CRS）发生率 64%，以 1-2 级为主；免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率 15%，无治疗相关死亡，严重感染、血液学毒性发生率低。疗效方面，血液学总缓解率达 93%，≥非常好的部分缓解（VGPR）占 89%，输注 1 月后微小残留病（MRD）阴性率 86%，部分患者获得心脏、肾脏器官缓解。中位随访 26.5 个月，18 个月总生存率 81%，无 CAR-T 治疗后 100 天内死亡事件。该研究证实，BCMA CAR-T 可快速、深度诱导血液学缓解，安全性可控，为复发难治性 AL 淀粉样变提供了有效且耐受良好的治疗选择，为临床应用提供重要真实世界证据。 嵌合抗原受体T细胞疗法治疗浆细胞白血病的疗效与安全性 Efficacy and safety of chimeric antigen receptor T-cell therapy for plasma cell leukemia 期刊及IF：Haematologica（7.9） 通讯作者及单位：陈伟/赵恺（徐州医科大学附属医院血液科） DOI: 10.3324/haematol.2026.000001 摘要：浆细胞白血病（PCL）是侵袭性极强的血液系统恶性肿瘤，分为原发性与继发性，临床治疗方案匮乏、预后极差。鉴于 CAR-T 疗法在浆细胞骨髓瘤中疗效显著，本研究评估靶向 BCMA 与 GPRC5D 的 CAR-T 治疗复发 / 难治性 PCL 的有效性与安全性。研究纳入 11 例晚期 PCL 患者，经淋巴清除预处理后回输 CAR-T 细胞。结果显示，所有患者均获临床缓解，7 例达到严格完全缓解或完全缓解，回输 28 天骨髓微小残留病均实现转阴；中位无进展生存期 290 天，中位总生存期 320 天，原发性 PCL 患者预后显著优于继发性。安全性上，细胞因子释放综合征以 1-2 级为主，仅 1 例发生 2 级神经毒性，血液学不良反应均可控。复发患者接受二次换靶点 CAR-T 回输仍可获得有效缓解。本研究证实 BCMA/GPRC5D CAR-T 治疗 PCL 安全有效，为这一难治性疾病提供了新型治疗选择。 同体造血干细胞移植后自身免疫性溶血性贫血中CD19/CD22靶向CAR T细胞 CD19/CD22-targeted CAR T cells in autoimmune hemolytic anemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation 期刊及IF：Haematologica（7.9） 通讯作者及单位：李本尚（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心） DOI: 10.3324/haematol.2025.287983 摘要：异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是罕见危重免疫并发症，常规免疫抑制治疗疗效有限、死亡率高，自身反应性 B 细胞异常增殖是核心致病因素。本研究选取 2021 年 4 月 - 2023 年 9 月上海儿童医学中心 3 例 allo-HSCT 后难治性 AIHA 患儿，予以 CD19/CD22 双靶向 CAR-T 细胞联合输注，评估治疗效果与安全性。结果显示，3 例患儿均实现 AIHA 完全缓解，血红蛋白与溶血指标恢复正常，中位随访 36.5 个月维持持续缓解；CAR-T 细胞可快速清除外周血 CD19⁺B 细胞，B 细胞重建于输注后 4.5~23.3 个月完成。治疗毒性轻微，仅出现≤1 级细胞因子释放综合征，无神经毒性、移植物抗宿主病及严重感染，2 例合并白血病复发患儿同时获得 MRD 阴性缓解。该研究首次证实 CD19/CD22 双靶向 CAR-T 治疗儿童移植后难治性 AIHA 安全有效，为移植后自身免疫性血细胞减少提供了新的治疗方案。 在CAR-T细胞复发后，挽救高剂量化疗和自身干细胞移植巩固治疗大B细胞淋巴瘤 Salvage high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplant consolidation following relapse after CAR-T cell for large B-cell lymphoma 期刊及IF：Haematologica（7.9） 通讯作者及单位：Jeremy Ramdial （MD安德森癌症中心） DOI: 10.3324/haematol.2025.300402 摘要：CD19 靶向 CAR-T 细胞疗法是复发 / 难治性大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）的标准治疗，但 CAR-T 治疗失败后患者预后极差，尚无标准巩固治疗方案，大剂量化疗联合自体干细胞移植（HDC/ASCT）的应用价值未明确。本研究为美国 MD 安德森癌症中心 2016-2024 年的单中心回顾性分析，纳入 CAR-T 治疗后复发 / 难治、接受挽救性 HDC/ASCT 的 LBCL 患者，评估该方案的疗效与安全性。研究中 21 例转诊患者里 15 例完成 HDC/ASCT，中位年龄 50 岁，CAR-T 治疗后中位进展时间 122 天。患者干细胞采集成功率高，仅 1 例需二次动员，移植后中性粒细胞、血小板中位植入时间分别为 11 天、21 天。中位随访 16.5 个月，1 年无进展生存率 67%、总生存率 73%，非复发死亡率 6.7%，11 例患者实现 3 年持续完全缓解。治疗安全性可控，主要不良反应为短期感染，无继发性恶性肿瘤发生。研究证实，经筛选的 CAR-T 治疗失败 LBCL 患者，HDC/ASCT 可获得持久缓解，干细胞采集与植入无明显障碍，是该类患者安全有效的巩固治疗选择。 双特异性抗体治疗失败后，CAR-T细胞挽救疗法在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤中的疗效和安全性分析 Efficacy and safety analysis of CAR-T cell salvage therapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma after failure of bispecific antibody treatment 期刊及IF：J Transl Med（7.5） 通讯作者及单位：丛佳/王亮（首都医科大学附属北京同仁医院） DOI:10.1186/s12967-026-08035-y 摘要：背景：复发 / 难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者经双特异性抗体（BsAb）治疗失败后预后极差，亟需探索有效的挽救治疗策略。本研究旨在评估嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法用于该人群的疗效与安全性。 方法：回顾性纳入 2023 年 7 月 —2025 年 2 月，首都医科大学附属北京同仁医院中，接受双特异性抗体治疗失败后行 CAR-T 治疗的 12 例连续复发 / 难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者，整理临床资料以评估疗效及安全性结局。 结果：12 例患者男女比例 6:6，中位年龄 53 岁（34~65 岁），中位国际预后指数（IPI）3 分（1~5 分），既往中位治疗线数 5 线（1~8 线）。91.7%（11/12）的患者存在≥2 个结外病变部位，25%（3/12）为巨块型病变（病灶＞7.5cm）。CAR-T 治疗前，33.3%（4/12）为双特异性抗体治疗后复发，66.7%（8/12）为双特异性抗体治疗难治。双特异性抗体靶点含 CD3/CD20（9 例，上市药物格菲妥单抗 7 例、试验性药物 2 例）、CD3/CD19（3 例，均为试验性药物）。CAR-T 产品为 CD19/CD22 双靶点（10 例）、CD19 单靶点（2 例）。末次双特异性抗体用药至淋巴细胞单采的中位洗脱期 42 天（8~172 天）。中位随访 9.3 个月（5.3~14 个月），最佳总缓解率 100%（完全缓解 50%、部分缓解 50%），中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均未达到；12 个月 PFS、OS 率分别为 54.5%、50.5%。83.3% 患者出现细胞因子释放综合征（均为 1~2 级），8.3% 出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS，均为 1 级）。血液学毒性高发，≥3 级中性粒细胞减少 100%、贫血 33.3%、血小板减少 33.3%；非血液学毒性含 1 级谷草 / 谷丙转氨酶升高（33.3%）、凝血异常（D - 二聚体升高 41.7%；≥3 级低纤维蛋白原血症 16.7%）。所有不良事件经标准干预可控，无治疗相关死亡。 结论：CAR-T 挽救治疗用于双特异性抗体失败的复发 / 难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者，缓解率高、安全性可控。早期生存数据显示该疗法对双特异性抗体耐药的高危人群有可观临床获益，仍需延长随访验证疗效持久性。本研究为 CAR-T 作为该场景下的潜在挽救方案提供了依据。 早期联用糖皮质激素与阿那白滞素管理阿基仑赛毒性可缩短 CRS 及 ICANS 总持续时间 Early Steroid and Anakinra Use to Manage Axicabtagene Ciloleucel Toxicity Reduces the Total Duration of CRS and ICANS 期刊及IF：Blood Adv（7.1） 通讯作者及单位：Saurabh Dahiya（斯坦福大学医学院） DOI:10.1182/bloodadvances.2025019031 摘要：阿基仑赛（axi-cel）是治疗复发 / 难治性大 B 细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的有效 CAR-T 细胞疗法。但在不影响治疗效果的前提下控制细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），仍是一项严峻挑战。2020 年 7 月，本中心采用基于注册性 ZUMA-1 试验队列 4 改良的毒性管理方案，提前启用糖皮质激素，并将阿那白滞素纳入毒性管理。为评估该方案调整的效果，我们对 2018 年 1 月至 2023 年 4 月期间接受阿基仑赛三线及以上治疗的 R/R LBCL 患者开展回顾性分析，关注结局包括毒性发生率 / 持续时间、治疗缓解率、CAR-T 细胞扩增水平及药物与医疗资源使用情况。在纳入的 195 例患者中，方案调整后队列（103 例）的阿那白滞素使用率（22% vs 5%）与糖皮质激素使用率（88% vs 71%）均高于对照队列（92 例），且糖皮质激素累积剂量未增加。两组总体 CRS 与 ICANS 发生率相近，方案调整后队列重度（3 级及以上）ICANS 发生率呈下降趋势。新方案显著缩短了 CRS 与 ICANS 持续时间，校正估计值分别为 - 0.93 天（95% 置信区间：-1.67~-0.19）、-2.49 天（95% 置信区间：-4.96~-0.03）。方案调整后队列第 7 天 CAR-T 细胞扩增水平更低，或与提前使用糖皮质激素相关，但两组的疗效结局、ICU 入住率及住院时长均无显著差异。本研究支持对 CAR-T 相关毒性进行早期干预，同时证实阿那白滞素可作为托珠单抗之外安全有效的毒性管理替代药物。 依马利尤单抗用于治疗CAR T细胞疗法后高级别细胞因子释放综合征的儿童患者 Emapalumab in pediatric patients with high-grade cytokine release syndrome associated with CAR T-cell therapy 期刊及IF：Front Immunol（5.9） 通讯作者及单位： 李本尚/汤燕静/Chengming Fei （上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心） DOI:10.3389/fimmu.2026.1679175 摘要：背景：嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法可显著改善多种血液系统恶性肿瘤的预后，但其在临床实践中的广泛应用受不良事件制约，尤以细胞因子释放综合征（CRS）最为突出。此外，重度 CRS 患者的治疗方案选择必须精准个体化。依马利尤单抗是一种靶向干扰素 -γ（IFN-γ）的全人源 IgG1 单克隆抗体，现有证据提示其对 CRS 具有临床获益。 方法：本项回顾性研究纳入 38 例儿科患者，此类患者接受试验性 CAR-T 产品治疗后，经低剂量糖皮质激素单药、托珠单抗单药或糖皮质激素联合托珠单抗治疗均无效，研究对其临床与实验室指标开展全面分析。 结果：依马利尤单抗可显著改善患者临床症状与实验室指标。患者平均体温快速下降（39.61℃ vs 38.38℃，P<0.001），白细胞介素 - 2（IL-2，32.35pg/ml vs 11.94pg/ml，P<0.001）、白细胞介素 - 10（IL-10，222.29pg/ml vs 86.09pg/ml，P=0.018）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α，4.17pg/ml vs 2.94pg/ml，P=0.032）、干扰素 -γ（IFN-γ，21984.11pg/ml vs 674.87pg/ml，P<0.001）等炎症标志物水平显著降低，提示依马利尤单抗对 CAR-T 治疗后细胞因子风暴具有显著清除作用。同时，患者外周血 CAR-T 细胞平均计数（549.95 个 /μl vs 8.16 个 /μl，P<0.001）及 CAR-T 细胞占 CD3 + 细胞比例（11.3% vs 36.54%，P<0.001）均显著升高，表明使用依马利尤单抗未对 CAR-T 细胞增殖产生明显不良影响。患者中位无事件生存期（EFS）与总生存期（OS）均未达到，6 个月无事件生存率为 76.9%（95% CI：63.8~92.6），总生存率为 80.1%（95% CI：67.7~94.6）。治疗全程未发现依马利尤单抗相关安全风险的直接证据。 结论：对于 CAR-T 治疗后出现重度 CRS、且对低剂量糖皮质激素和 / 或托珠单抗应答不佳的患者，依马利尤单抗是有效的挽救治疗方案。本研究结果支持依马利尤单抗用于重度 CRS 的治疗，也为未来开展前瞻性研究提供了理论依据。 利用代谢肿瘤体积评估大B细胞淋巴瘤风险：来自接受CAR T细胞治疗的多中心患者队列的真实世界数据 Risk Assessment in Large B-Cell Lymphoma Using Metabolic Tumor Volume: Real-World Data from a Multicenter Cohort of Patients Undergoing CAR T-Cell Therapy 期刊及IF：J Nucl Med（9.1） 通讯作者及单位：Conrad-Amadeus Voltin（科隆大学科隆医学院） DOI: 10.2967/jnumed.125.271976 摘要：嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已被证明在复发和难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）中非常有效。然而，在输注前如何识别潜在无反应者仍不清楚。PET衍生代谢肿瘤体积（MTV）已成为这一背景下有前景的生物标志物。国际预后指数（IPI）仍常用于指导初期治疗，并且是患者在后续治疗时间点分层的重要组成部分。本研究评估了F-FDG-avid淋巴瘤负荷的量化 18 或基于MTV的风险评分是否比IPI更准确地预测结局。方法：分析组包括来自5家德国大学医院和1个意大利中心的111名LBCL（大胆细胞）患者，他们在CAR T细胞治疗前接受了PET影像。代谢肿瘤负荷通过固定的4.0阈值进行半自动测量，用于病灶界定。我们评估了其通过受试者操作特征曲线、Harrell C指数及其他标准预测无进展生存率（PFS）的表现。基于这些分析，MTV与IPI进行了比较，考虑了包含 18 F-FDG病毒肿瘤负荷的4项风险评分。结果：我们计算了MTV曲线下的面积和Harrell C指数分别为0.68（95% CI，0.58-0.78）和0.59（95% CI，0.52-0.66）。代谢肿瘤负荷在我们队列中比IPI更准确地预测PFS。既定评分曲线下的面积和Harrell C指数分别为0.61（95% CI，0.49-0.72）和0.54（95% CI，0.47-0.61）。结合MTV和节外受累的风险模型显示出在考虑者中表现最高，但并不优于单独PET产生的肿瘤体积。结论：我们的数据显示，MTV在预测计划用于tisagenleucel或axicabtagene ciloleucel的LBCL患者PFS方面，表现优于广泛使用的IPI。与单纯代谢肿瘤负荷相比，结合PET生物标志物及其他因素的评分并未进一步提升风险评估。因此，通过个性化桥接策略有效减少MTV在这一特定背景下可能扮演尤为重要的角色。 第三部分 综述文章 推动Car疗法超越T细胞 Driving CAR therapies beyond T cells 期刊及IF：Trends Cancer（17.5） 通讯作者及单位：Özcan Met （丹麦哥本哈根大学医院肿瘤科） DOI: 10.1016/j.trecan.2026.02.008 摘要：嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已重塑了血液恶性肿瘤的癌症免疫疗法，但实体肿瘤的进展仍然有限。物理屏障、抗原异质性和免疫抑制性肿瘤微环境限制了CAR-T细胞的活性和持久性，而安全性问题则使靶点选择变得复杂。将CAR技术扩展到替代免疫谱系，如巨噬细胞、自然杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞和非常规T细胞，提供了互补的肿瘤识别、浸润和免疫调节机制。本综述重点介绍了这些新兴CAR平台的最新进展，比较其生物学和转化特征，并概述了将细胞内在特性与CAR设计相结合，如何指导下一代实体肿瘤细胞免疫疗法的发展。 嵌合抗原受体T细胞疗法临床试验格局及发展趋势的全球多维分析 A global multidimensional analysis of the chimeric antigen receptor T-cell therapy clinical trial landscape and development trends 期刊及IF：Biomark Res.（11.5） 通讯作者及单位：许可慰/何旺/刘成（中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科） DOI: 10.1186/s40364-026-00910-6 摘要：嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）治疗在肿瘤学领域取得了显著进展。为揭示影响该领域的核心趋势，我们通过 INFORMA 数据库收集了 1908 项 CAR-T 临床试验的相关信息。自 2010 年起，CAR-T 试验数量急剧增长，中国（1006 项试验）和美国（549 项试验）的研究占比超过总量的 80%。仅 4.2% 的试验为性别限制性研究，仅 22% 的试验纳入儿童受试者。尽管多数研究处于早期试验阶段，但 III/IV 期试验的数量正稳步攀升。研究主要聚焦于血液系统恶性肿瘤，包括非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。实体瘤领域的进展虽相对迟缓，但仍在稳步推进。此外，CAR-T 治疗在部分自身免疫性疾病的治疗中已展现出应用潜力。尽管 CD19 分子与肿瘤坏死因子受体超家族成员 17 仍是主流靶点，但针对实体瘤的间皮素、紧密连接蛋白 18（claudin 18）等其他靶点的研究也日益增多。数款已获批的 CAR-T 产品，如阿基仑赛（Axicabtagene ciloleucel）和Tisagenlecleucel，已开展多项临床试验，实现了适应症拓展与治疗策略优化。这些研究结果为 CAR-T 临床试验的发展现状与前景提供了宝贵的参考依据。 第四部分 基础和转化研究 通过药物门控光激活实现可编程 CAR 与抗原配对的工程化改造 Engineering programmable CAR and antigen pairing via drug-gated light activation 期刊及IF：Nat Commun（15.7） 通讯作者及单位：Yingxiao Wang （加州大学圣地亚哥分校医学院） DOI: 10.1038/s41467-026-70855-9 摘要：嵌合抗原受体（CAR）T 细胞免疫治疗已取得临床成功，但在实体瘤治疗中仍受抗原逃逸和肿瘤异质性的限制。本研究构建了一种高亲和力的 R - 藻红蛋白（PE）结合单体抗体，以此创建可依次或同时靶向用户自定义抗原的 PE 可编程 CAR。为降低肿瘤外毒性，我们采用药物门控光激活（DGLA）策略，实现 CAR 功能的空间局限调控。我们进一步将 DGLA 调控的肿瘤抗原呈递与合成 Notch（synNotch）介导的可编程抗原靶向 CAR（sPAT）相结合，构建了可编程 CAR - 抗原配对系统（DGLA-sPAT）。该系统可在肿瘤细胞上诱导表达经临床验证的抗原，作为局部 “训练中心” 招募并激活 sPAT CAR-T 细胞，借助 PE 偶联抗体靶向广谱表达的肿瘤抗原，实现对全部肿瘤细胞群的清除。在体内实验中，DGLA-sPAT 可诱导局部 T 细胞激活并发挥强效肿瘤抑制作用，同时肿瘤外毒性极低。因此，DGLA-sPAT 为克服实体瘤 CAR-T 治疗中的抗原逃逸与异质性问题提供了模块化、空间可控的技术体系，同时提升了治疗安全性。 打破免疫抑制屏障：一种具有原始M1表型优势的装甲CAR-M生物技术拯救了抗肿瘤免疫 Breaking the immunosuppressive barrier: an armored CAR-M biotechnology with the original M1 phenotype dominance rescues antitumor immunity 期刊及IF：Trends Biotechnol（14.9） 通讯作者及单位：宁蓬勃 /王忠良（西安电子科技大学生命科学技术学院） DOI: 10.1016/j.tibtech.2026.02.011 摘要：嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）在实体瘤免疫治疗中颇具应用前景，但其疗效受肿瘤微环境（TME）介导的 M2 型极化所限制。现有策略依赖抗原依赖性激活或体外预刺激，无法在免疫抑制性肿瘤微环境中维持 M1 表型。本研究通过将固有 M1 表型优势整合至主动型 CAR-M（ACT CAR-M）平台，开发出肿瘤微环境调控型 CAR-M（TMER CAR-M）生物技术。在肿瘤模型中，TMER CAR-M 可重塑肿瘤微环境，增强 CD4 + 和 CD8+ T 细胞浸润，提升自然杀伤细胞（NK 细胞）比例，降低调节性 T 细胞（Tregs）与髓源抑制细胞的丰度，有效逆转免疫抑制状态，并在体内抑制肿瘤生长。至关重要的是，人原源性武装化 TMER CAR-M 可有效抵抗 M2 型重编程，并能重塑 M2 型巨噬细胞。综上所述，具备固有 M1 表型优势的武装化 TMER CAR-M 生物技术通过两种机制克服肿瘤微环境的免疫抑制作用，包括 M1 表型自主维持以及无需抗原刺激的 M2 型重编程。该技术填补了实体瘤 CAR-M 治疗领域的关键空白，为免疫 “冷” 肿瘤提供了临床可转化的技术平台。 通过 mRNA–LNP制备 CLL-1 CAR-NK 细胞，实现AML强效抗肿瘤活性并逆转 HLA-E 介导的耐药性 Engineering CLL-1 CAR-NK cells via mRNA-LNP for potent antitumor activity and reversal of HLA-E-mediated resistance in acute myeloid leukemia 期刊及IF：J Exp Clin Cancer Res（12.8） 通讯作者及单位：李军民/金震/ Wei Wang （上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科/上海信谱生物医药科技有限公司） DOI: 10.1186/s13046-026-03689-4 摘要：急性髓系白血病（AML）是高致死性血液恶性肿瘤，复发主要由化疗或靶向治疗耐药驱动。现有嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法存在毒性与制备复杂的局限，亟需瞬时、可控、安全的CAR工程化平台，以精准靶向多重耐药（MDR）AML细胞。研究者构建基于脂质纳米颗粒（LNP）的mRNA递送平台，规模化制备C型凝集素样分子1（CLL-1）CAR-NK细胞。该研究在体外评估CAR-NK细胞的表型、细胞毒性、细胞因子分泌与安全性，在NSG小鼠异种移植模型中验证体内疗效，并通过Bulk RNA-seq、NKG2A/HLA-E轴调控与JAK2–STAT1通路解析，探究适应性耐药机制。多队列AML药物应答分析显示，MDR亚群存在独特转录组特征，CLL-1是其中唯一上调的经验证CAR靶点。mRNA–LNP转染可高效获得原代CLL-1 CAR-NK细胞，细胞表型完整，对AML细胞具备抗原特异性强效杀伤作用，且不损伤正常造血干祖细胞（HSC）。体内重复输注CAR-NK细胞可显著抑制白血病进展并延长生存期。CAR-NK作用后存活的肿瘤细胞出现炎症激活，伴随HLA-E持续上调，进而削弱CAR-NK功能。体外阻断NKG2A可恢复细胞毒性，体内联用莫纳利珠单抗可增强白血病清除效果并延长生存期。机制上，持续CAR-NK作用或IFN-γ刺激激活JAK2–STAT1轴，驱动HLA-E持续表达。敲低JAK2可降低HLA-E表达，使AML细胞对CAR-NK杀伤更敏感。JAK2药理抑制剂虽可下调HLA-E，但会损伤NK细胞活化，限制整体治疗获益。该研究证实，mRNA–LNP瞬时非整合转染制备的CLL-1 CAR-NK细胞，是治疗MDR AML的安全有效方案。重复给药可实现强效抗肿瘤活性，NKG2A/HLA-E轴介导的适应性耐药可通过免疫检查点阻断逆转。JAK2–STAT1通路可作为上游调控靶点，为优化CAR-NK联合治疗方案提供依据。 工程化受BiTE启发的IPSC外泌体以增强CAR-T细胞疗法对肺癌的增强 Engineering BiTE-inspired IPSC-exosomes to potentiate CAR-T cell therapy against lung cancer 期刊及IF：J Nanobiotechnology（12.6） 通讯作者及单位：曹庆东/朱天川/ Xianjun Li（中山大学附属第五医院胸外科/中山大学附属第五医院感染与免疫中心/哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺外科） DOI: 10.1186/s12951-026-04242-3 摘要：嵌合抗原受体 T（CAR-T）细胞治疗在实体瘤中面临关键障碍，包括浸润能力不足、T 细胞耗竭以及免疫抑制性微环境，导致有效应答率低于 10%。本研究利用诱导多能干细胞来源外泌体（IEXOs）构建了一种可吸入纳米平台，该外泌体表面展示双特异性 PD-1 / 间皮素（MSLN）单链可变区片段（scFv），并负载吲哚 - 3 - 丙酸（IPA）以实现代谢重编程。IEXOs 展现出高产率与固有抗肿瘤特性，可抑制路易斯肺癌（LLC）细胞的增殖与迁移。在原位肺癌模型中，负载 IPA 的双特异性外泌体（BIEXO@IPA）通过雾化给药实现高效肺部递送，其肿瘤细胞特异性摄取率为 79.3%，而脂质体仅为 47.9%。BIEXO@IPA 治疗可使肿瘤负荷降低 87.9%，并实现 80 天生存率达 80%。机制上，BIEXO@IPA 通过双特异性结合将 PD-1+ T 细胞与 MSLN + 肿瘤细胞桥联，同时扩增耗竭前体 T（Tpex）细胞并减少调节性 T 细胞。与 CAR-T 细胞联合应用时，BIEXO@IPA 可实现 66.7% 的完全缓解率，80 天生存率达 100%，且对肿瘤再次攻击的抵抗率为 83.3%。安全性评估显示其毒性极低。该 BIEXO@IPA 平台是一种可规模化、临床可转化的策略，通过协同性多模态免疫调控，解决了 CAR-T 治疗在实体瘤中的核心局限性。 克服MMP2基因改造CAR-T细胞在实体肿瘤中的间质耐药性 Overcoming stromal resistance in solid tumors with MMP2-engineered CAR-T cells 期刊及IF：Pharmacol Res（10.5） 通讯作者及单位：张超亭/陆哲明（北京大学肿瘤医院） DOI: 10.1186/s40364-026-00910-6 摘要：嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在大多数实体肿瘤中仍无效，原因是细胞外基质（ECM）介导的间质屏障。虽然此前使用多基质金属蛋白酶（MMPs）的ECM重塑策略改善了肿瘤浸润，但增加了载体复杂度并引发了翻译问题;相反，单次MMP7过表达增强浸润效果，但未改善肿瘤控制。本研究中，我们鉴定基质金属蛋白酶-2（MMP2）为单一ECM降解酶，同时增强CAR-T细胞浸润和抗肿瘤疗效。间皮素和B7H3靶向的CAR-T细胞共表达MMP2保持T细胞适应性，同时表现出优越的ECM穿越和细胞毒性，这些效应被泛MMP抑制剂GM6001消除。在一个生理学相关的癌症相关成纤维细胞（CAF）富集异种移植模型中，MMP2基因工程的CAR-T细胞表现出增加的肿瘤内积累和持久的肿瘤控制。这些发现确立了基于MMP2的单酶ECM重塑是一种简单、可扩展且临床可转化的策略，用于克服基质耐药并推动CAR-T治疗对实体肿瘤的应用。 基于SIGLEC9的合成嵌合开关受体增强了CAR巨噬细胞对胶质母细胞瘤的疗效 Synthetic SIGLEC9-based chimeric switch receptor augments the efficacy of CAR macrophages against glioblastoma 期刊及IF：Proc Natl Acad Sci U S A（9.1） 通讯作者及单位：陈晨/姜新义/张玉霖/李娜（山东大学齐鲁医学院药学院/山东大学齐鲁医院神经外科/山东师范大学化学化工与材料科学学院） DOI: 10.1073/pnas.2519819123 摘要：嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法是治疗多形性胶质母细胞瘤（GBM）的一种极具前景的治疗策略。然而，CAR-Ms 持久的抗肿瘤巨噬细胞表型受高度免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的限制，在该微环境中，Siglec - 唾液酸信号可直接驱动巨噬细胞极化为促肿瘤表型。本研究报道了一种基于 SIGLEC9 的原位合成嵌合开关受体（CSR），其可将抑制信号转化为正向信号，增强 GBM 微环境中 CAR-Ms 的持续性促炎表型及抗肿瘤免疫杀伤能力。具体而言，本研究结果显示，靶向巨噬细胞的可电离脂质纳米颗粒可在体外和体内高效将双环状 RNA 递送至巨噬细胞，从而制备出 CSR 功能化的 CAR-Ms。经修饰的巨噬细胞可维持促炎状态，展现出更强的吞噬活性，进而快速、高效地清除 IL13Rα2 阳性肿瘤细胞。此外，一种可注射的纳米颗粒 - 水凝胶系统可对胶质瘤切除腔周围的巨噬细胞进行重编程，启动局部抗肿瘤免疫应答，并诱导强效的长期免疫记忆，在术后 GBM 模型中抑制肿瘤复发。综上，本研究结果证实，基于 SIGLEC9 构建的工程化 CSR 可显著促进 CAR-Ms 在高唾液酸化酸性 TME 中维持抗肿瘤表型，有助于提升基于工程化巨噬细胞的 GBM 免疫治疗效果。 基于Oncostatin-M配体的CAR-T疗法对骨肉瘤表现出强劲的抗肿瘤活性 Oncostatin-M ligand-based CAR-T therapy displays robust anti-tumor activity against osteosarcoma 期刊及IF：BMC Med（8.3） 通讯作者及单位：Reshmi Parameswaran （美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学病理学系） DOI: 10.1186/s12916-026-04729-8 摘要：背景：CAR-T 细胞疗法已彻底改变了多种血液系统恶性肿瘤的治疗方案，但其对实体瘤的疗效却远不及前者。实体瘤疗效不佳的原因之一是抗原异质性增高。本研究采用基于配体的 CAR-T 策略，该策略可通过单一配体靶向多种受体。研究发现，抑瘤素 M（OSM）的受体 —— 抑瘤素 M 受体（OSMR）和 / 或白血病抑制因子受体（LIFR）在骨肉瘤细胞系及患者样本中呈高表达。骨肉瘤是一种骨肿瘤，其治疗方案已停滞近 40 年。因此，本研究探讨了基于 OSM 配体的 CAR-T 细胞对骨肉瘤的治疗潜力。 方法：构建了表面表达人源 OSM 的第三代 CAR-T 细胞，并通过流式细胞术验证 OSM 的表面表达。在体外将 OSM CAR-T 细胞与骨肉瘤细胞共孵育，通过活细胞分析系统（Incucyte）及流式细胞术检测碘化丙啶（PI）摄入评估细胞死亡情况。将 CAR-T 细胞静脉注射至骨肉瘤细胞系异种移植瘤小鼠及转移性骨肉瘤小鼠体内。检测新的患者来源样本中 OSMR 和 LIFR 的表达水平，以及其对 OSM CAR-T 细胞的杀伤敏感性。对源自转移性治疗耐药骨肉瘤患者的新型人源肿瘤异种移植（PDX）模型（命名为 KKOS）进行表征，并检测其对 OSM CAR-T 细胞的易感性。所有体内细胞毒性实验中，每组每轮实验的小鼠数量为 3~6 只。 结果：OSM-CAR-T 细胞在体外和体内均对表达 OSM 任一受体的骨肉瘤细胞系及患者样本表现出细胞毒性。研究观察到细胞因子（尤其是干扰素 γ，IFNγ）的释放呈靶标特异性大幅增加。单次静脉注射 OSM-CAR-T 细胞可降低两种不同小鼠异种移植模型的肿瘤负荷。在转移模型及植入多灶 KKOS 肿瘤的小鼠模型中，也观察到了相似的抗肿瘤效应。 结论：人源配体型 OSM CAR-T 细胞对多种骨肉瘤细胞系及患者样本均表现出抗肿瘤作用，该效应在体外实验、异种移植模型及模拟转移性疾病的模型中均得到验证。总体而言，该数据支持将 OSM-CAR-T 细胞作为骨肉瘤的新型治疗途径开展进一步研究。 IL15的共表达促进ALPPL2特异性人类CAR T细胞中的效应分化和持续增殖能力 Co-expression of IL15 promotes effector differentiation and sustained proliferative capacity in ALPPL2-specific human CAR T cells 期刊及IF：Cancer Immunol Res（8.2） 通讯作者及单位：Andras Heczey （西雅图儿童医院） DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-25-0609 摘要：嵌合抗原受体（CAR）T 细胞对血液系统恶性肿瘤具有强效的抗肿瘤活性，且有望使实体瘤患者获益。过继性转输的 T 细胞中表达的鼠源蛋白引发的免疫识别，以及肿瘤微环境中稳态细胞因子的缺乏，均会限制 CAR-T 细胞的扩增与存续。仅由人源序列构建的 CAR 可降低免疫介导排斥反应的风险，而可促进 T 细胞存活与功能健全的白介素 - 15（IL15），或可改善 CAR-T 细胞的扩增与存续。本研究报道了一种由人源序列组装的 CAR 构建体（ABBz），其包含靶向 ALPPL2 的单链可变片段（scFv）。该结合分子通过对人源抗体噬菌体展示 scFv 文库进行无偏倚高通量筛选，基于结合特异性、严格性及低解离常数筛选获得。研究证实，ABBz T 细胞具备抗原特异性、有效的细胞裂解功能及细胞因子分泌能力。本研究发现，在 ABBz T 细胞中，分泌型 IL15 的共表达可诱导其发生 NK 样效应细胞分化，并维持持续的增殖能力。最后，研究证实 ABBz CAR-T 细胞具有强效的抗肿瘤活性，且该活性可通过 IL15 共表达进一步增强；IL15 共表达可诱导 CAR-T 细胞发生 NK 样效应细胞分化，提升其细胞毒性，并通过减少 CAR-T 细胞的凋亡使其具备更优的扩增能力。上述结果表明，IL15 共表达可在维持人源 ALPPL2-CAR-T 细胞增殖能力的同时促进其效应细胞分化，为共表达 IL15 的人源 ALPPL2-CAR-T 细胞的后续临床研发奠定了基础。 CD19 CAR T细胞非信号结构域与白细胞介素-7受体α信号结构域的临床前比较 Preclinical comparison of non-signaling domain in CD19 CAR T cell with interleukin-7 receptor alpha signaling domain 期刊及IF：Biomed Pharmacother（7.5） 通讯作者及单位：Supannikar Tawinwung/Koramit Suppipat（泰国曼谷朱拉隆功大学细胞免疫治疗卓越中心） DOI:10.1016/j.biopha.2026.119220 摘要：嵌合抗原受体（CAR）T细胞已成为治疗血液恶性肿瘤的有效免疫疗法。CARs的非信号结构域，包括间隔区和跨膜区域，是可被工程化影响CAR表达和功能的关键结构组成部分。本研究评估了三种非信号结构域构型——IgG2.CH3/CD28、IgG2/CD28和CD8/CD8，均位于包含4-1BB和白介素-7受体α（IL-7Rα）信号结构域的CD19 CAR构造中。包含IgG2/CD28结构域的CARs表面表达减少，功能响应减弱，相较于IgG2.CH3/CD28和CD8/CD8结构。CD8/CD8配置支持最高的CAR表达和持续的表面密度。相比之下，IgG2.CH3/CD28 CAR T细胞在抗原刺激后表现出IL-2和TNF-α分泌增加，以及CD107α上调增强。在一项连续肿瘤细胞再挑战检测中，IgG2.CH3/CD28 CAR T细胞相较CD8/CD8 CAR T细胞保持了细胞毒性活性和持久性。在NALM-6异种移植模型中，IgG2.CH3/CD28 CAR T细胞实现了持久的肿瘤控制，并且相较于CD8/CD8 CAR T细胞，存活率有所提升。综合来看，这些发现支持IgG2.CH3/CD28非信号结构域作为结合IL-7Rα信号的CD19 CARs的合适结构成分，并为旨在提升T细胞持久性和抗白血病活性的CAR设计策略提供了见解。 活细胞Pick-Seq（LiP-Seq）：在CART19治疗后对极罕见的外套细胞淋巴瘤进行探测 Live-cell Pick-Seq (LiP-Seq): Interrogating ultra-rare mantle cell lymphoma persistent cells after CART19 therapy 期刊及IF：Blood Adv（7.1） 通讯作者及单位： Andrew A Lane（Dana-Farber癌症研究所） DOI:10.1182/bloodadvances.2025016688 摘要：许多癌症治疗能引起高反应率，有些甚至通过标准临床检测导致无法检测到的疾病。这在白血病和淋巴瘤中尤为明显，患者常常获得深度缓解，但最终仍会复发。这凸显了深入了解那些经受治疗但仍无法被现有技术接触的极为罕见的持久细胞的迫切需求。我们开发了活细胞Pick-Seq（LiP-Seq），这是一种利用多路复用活细胞成像的先进平台，用于识别和检索单个目标细胞进行后续分析。LiP-Seq能够高分辨率地分析单个存活的淋巴瘤细胞，频率低至10-6，为了解这些难以捉摸的储存库的生物学提供了技术窗口。将该方法应用于CD19 CAR-T细胞治疗后的披套细胞淋巴瘤（MCL）患者，我们发现持久细胞分数中免疫调节因子IFITM2反复上调。功能验证表明，IFITM2过表达在体外对CAR T细胞毒性具有保护作用，暗示其在治疗压力下可能成为生存机制。我们的结果首次通过LiP-Seq对可存活的极罕见持久细胞进行了转录组表征，建立了识别和靶向可能使治疗规避的特征的新范式。 GPR183 通过包含氧固醇 7α,25-OHC 的正反馈环路增强 CAR-T 细胞浸润及抗肿瘤免疫 GPR183 potentiates CAR-T cell infiltration and antitumor immunity through a positive feedback loop involving the oxysterol 7α,25-OHC 期刊及IF：Mol Cancer（33.9） 通讯作者及单位：马洁/谭琴（中科院过程所/南方医科大学珠江医院血液科/中国医学科学院血液病医院） DOI: 10.1186/s12943-026-02642-5 摘要：背景：T 细胞对实体瘤的浸润不足是免疫治疗尤其是 CAR-T 细胞治疗发挥有效作用的主要障碍，因此鉴定能够促进 T 细胞向肿瘤部位迁移的关键分子至关重要。GPR183（EBI2）作为氧化固醇的受体，其在抗肿瘤 T 细胞免疫中的作用以及在 CAR-T 细胞工程化改造中的应用潜力尚未得到完全阐明。 方法：分析乳腺癌和卵巢癌的公共单细胞转录组数据，鉴定 GPR183 在 T 细胞亚群中的独特表达模式，并通过流式细胞术完成验证。包含体外 Transwell 迁移实验在内的功能实验，以及 GPR183 基因敲除和过表达模型，证实 GPR183 可调控 T 细胞迁移。为探究其潜在分子机制，本研究采用配体刺激、共培养体系及转录组测序技术。此外，构建了 GPR183 敲低或过表达的 HER2 靶向 CAR-T 细胞模型，并通过体外细胞毒性实验、γ 干扰素（IFN-γ）分泌检测以及小鼠体内肿瘤异种移植模型，系统评估 GPR183 对 CAR-T 细胞功能的影响。 结果：单细胞分析显示，GPR183 高表达的 T 细胞呈现中央记忆表型，且富集于迁移相关信号通路。功能实验证实 GPR183 是 T 细胞迁移的关键正向调控因子。机制层面，T 细胞与肿瘤细胞的直接接触可诱导肿瘤细胞中 CH25H 和 CYP7B1 表达上调，进而促使 7α,25-OHC 生成增加；该配体激活 GPR183 并进一步促进其表达，由此形成正反馈环路。在 HER2-CAR-T 细胞模型中，GPR183 过表达可显著增强肿瘤浸润、IFN-γ 分泌及肿瘤细胞杀伤能力，并在体内实现抗肿瘤功效的叠加提升。 结论：本研究首次揭示，GPR183 介导的正反馈环路是调控 T 细胞肿瘤浸润的关键新型机制。通过基因工程手段增强 GPR183 表达是一种极具前景的策略，可显著提升 CAR-T 细胞的迁移能力和抗肿瘤功能，从而为突破当前实体瘤治疗的局限提供新的治疗靶点和理论依据。 CAR-T周报栏目： CAR-T周报汇总（1~20期）(25.03.09~25.07.20) CAR-T周报汇总（21~50期）(25.07.27~26.02.15) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（51期）(26.02.22) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（52期）(26.03.01) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（53期）(26.03.08) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（54期）(26.03.15)

▎Armstrong 2026年4月17-22日，AACR年会将在圣地亚哥召开，超过140家中国药企携250余款创新药亮相此次大会。 ADC仍然是最大的热点，但出现一些新的趋势，涌现很多新的差异化产品。具体而言，双毒素ADC的数量显著增加，映恩生物、宜联生物、拓济医药、多禧生物、康威生物、普灵生物、齐鲁制药、爱科瑞思、道尔生物、新蕴达生物、药明生物、优领医药等均汇报了双毒素ADC管线。单毒素中，双靶点ADC占据多数，甚至出现三靶点ADC。靶点方面，双靶点ADC中PD-L1成为重要的基石靶点。差异化的ADC靶点如VEGF，宜联生物和翰思生物开发了PD-1/VEGF ADC，安领科开发了PD-L1/B7H3/VEGF ADC。药明生物汇报了多个创新ADC技术平台。 超阳药业、大愈生物、石药集团、亚虹医药均开发了DAC管线。 肿瘤免疫方向，最热门的属于PD-1/VEGF双抗和细胞因子，中生制药（默沙东）、三生国健（辉瑞）、君实生物、艾乐晞生物、先声再明汇报了PD-1/VEGF双抗，恒瑞医药、博奥信汇报了PD-1/VEGF/CTLA-4三抗。天广实、济煜医药、亲和力生物、天港免疫、乐普生物开发了PD-1/IL-2，亲和力生物、天港免疫、药明生物汇报了PD-1/VEGF/IL-2。 TCE方向，涌现多款三抗即双特异性TCE，如橙帆医药的消化道肿瘤Claudin18.2/CDH17/CD3三抗，齐鲁制药和先声再明的前列腺癌PSMA/STEAP/CD3三抗，恒瑞医药的CD3/CD19/CD20，亿腾医药的CD3/CD19/BCMA三抗等。共刺激信号方面，艾科联汇报了CDH7/CD3/4-1BB三抗，惠和生物汇报了CD3/CD19/CD28三抗。此外，药明康德、剂泰科技、艾博生物均布局了mRNA体内TCE的管线。 维立志博开发了CDH17/CD3 ADC，在TCE基础上构建的ADC，如同PD-L1 ADC一样，可以同时整合肿瘤免疫T细胞杀伤和毒素直接杀伤两种作用机制。 总结 从近几年AACR中国创新药的发展趋势来看，在ADC等一些领域已经开始扮演引领者的角色，创新竞争进入深水区，如通过技术创新将VEGF、TCE纳入ADC，整合不同作用机制。与此同时，热门靶点的竞争仍然激烈，如PD-1/VEGF、PD-1/IL-2，仍然吸引了大量企业加入竞争。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。