SMYD5

▎药明康德内容团队编辑 每一次医学突破都源于对疾病靶点的深入探索。2024年，“科学潜在靶点奥运会”正式拉开帷幕！在癌症、中枢神经系统疾病和代谢类疾病三大领域，药明康德内容团队精心甄选了12个潜在靶点作为参赛选手，展现它们在解析疾病机制与未来治疗中的非凡潜力。本文将带您深度剖析这些靶点的独特之处，并期待与您共同探讨科学竞赛中的最终赢家。文章结尾还邀请您投票，选出您最看好的选手，看看谁能率先冲过终点，进入临床造福患者！ 此外，我们也为读者精心准备了一份2024潜在靶点完整表格，覆盖近200个具转化潜力的疾病靶点，按癌症、中枢神经系统疾病、代谢类疾病、免疫与炎症、传染病、罕见病等八大类别进行详细划分，并标注哪些靶点已有药物进入临床试验。如果您对这些前沿靶点感兴趣，欢迎扫描二维码填写资料，申请获取这份完整靶点名单！ ▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年潜在可转化创新靶点》分析报告 1 中枢神经系统疾病选手悉数登场 在“科学潜在靶点奥运会”的舞台上，中枢神经系统疾病项目汇聚了四位表现不凡的“选手”：LILRB4、PCDHA9、TRPC5和ZBTB21。这些潜在靶点展现了巨大的治疗潜力，它们的“出场”引发了关于未来谁将首先在药物开发中脱颖而出的讨论。让我们逐一了解这些令人期待的参赛选手。 LILRB4：阿尔茨海默病的免疫调节者 靶点发现：LILRB4是一个抑制性免疫球蛋白超家族受体，最初因其在免疫调节中的作用被关注。在阿尔茨海默病（AD）研究中，科学家发现LILRB4高表达于AD患者的小胶质细胞上。进一步研究表明，LILRB4可通过与载脂蛋白E（ApoE）结合，调控小胶质细胞的活动。 机制解析：研究团队发现LILRB4可与ApoE相结合，使用携带人类LILRB4转基因、并具有淀粉样蛋白β（Aβ）沉积的小鼠模型，并通过LILRB4靶向单抗进行干预时发现： LILRB4单抗可降低Aβ积累并减轻Aβ相关的行为异常。 LILRB4单抗可增强小胶质细胞活性。 减少干扰素诱导基因的表达，从而减轻神经炎症。 治疗潜力：这篇发布于Science Translational Medicine的研究（PMID：38569016）指出LILRB4靶向单抗具有清除Aβ、缓解AD相关行为异常的显著潜力，为阿尔茨海默病的靶向治疗提供了全新视角。LILRB4因其独特的作用路径和良好的临床前表现，因此获得入选。 图片来源：123RF PCDHA9：肌萎缩侧索硬化症（ALS）的神经保护先锋 靶点发现：PCDHA9作为原钙黏蛋白家族的一员，最早在神经元黏附和突触功能中被发现。在对ALS患者的外显子组分析中，研究发现PCDHA9突变（p.L700P）与多例ALS患者显著相关，并在小鼠模型中进一步验证了其病理影响。 机制解析：研究人员在分别携带Pcdha9点突变和删除突变的两种小鼠模型中发现： 小鼠的脊髓运动神经元丧失、肌肉萎缩和神经肌肉接点的结构/功能异常，导致瘫痪和早期死亡。 突变激活了脊髓中FAK和PYK2信号通路，并显著降低运动神经元中的NKA-α1表达。 小鼠神经细胞中的细胞粘附、离子转运、突触组织和神经元存活相关信号紊乱。 治疗潜力：这篇发布于Nature Communications的研究（PMID：38467605）发现Pcdha9突变小鼠展现ALS患者的疾病表现，是该疾病的潜在靶点，该研究为未来ALS干预疗法提供重要线索，因而囊获参赛资格。 ▲Pcdha9点突变与删除导致小鼠ALS病理症状的示意图（图片来源：参考资料[2]） TRPC5：情绪与行为调节的全能选手 靶点发现：TRPC5是瞬时受体电位通道家族成员之一，最早因其在感知外界刺激并将其转化为电信号的功能被研究。TRPC5基因缺失被发现与显著行为和生理异常相关。TRPC5缺失男性携带者表现出寻食、肥胖、焦虑和自闭症，而女性携带者则患有严重的产后抑郁症。 机制解析：研究人员在携带对应人类TRPC5功能丧失突变的小鼠Trpc5突变模型中进行了详细解析，发现： 缺失Trpc5会导致肥胖、快感缺乏、抑郁样行为和母性能力受损。 Trpc5过表达可以显著逆转上述异常，恢复小鼠的正常行为。 治疗潜力：这篇发布在《细胞》上的论文（PMID：38959890）显示TRPC5为情绪和行为紊乱的潜在治疗提供了突破口，尤其在产后抑郁症的干预中具有重要意义。尽管目前仍处于早期研究阶段，但其在改善情绪行为方面的显著效果为未来研究奠定了基础，因而获选参赛。 ▲TRPC5基因缺失被发现与显著行为和生理异常相关（图片来源：参考资料[3]） ZBTB21：唐氏综合征（DS）的认知调节新星 靶点发现：ZBTB21是一种锌指蛋白，由21号染色体（HSA21）编码。它在DS的发病机制中扮演着关键角色。DS是最常见的染色体异常疾病，也是导致智力障碍的主要原因。然而，具体HSA21如何影响DS病理过程长期未被完全揭示。ZBTB21被发现在认知功能调节中扮演重要角色。 机制解析：ZBTB21是一种转录抑制因子，通过与cAMP反应元件（CRE）DNA结合，负向调控与突触功能相关的基因表达。 在DS小鼠模型中，Zbtb21基因的表达量异常增加，导致认知障碍、突触功能缺陷及基因表达紊乱。 进一步研究显示，ZBTB21与CRE结合的能力与CRE结合因子（如CREB）存在竞争，抑制了CRE依赖性基因的表达，从而对突触可塑性、学习和记忆产生负面影响。 治疗潜力：这篇发布于Science Advances的研究（PMID：38959316）表明，正常化Zbtb21基因拷贝数可成功逆转DS小鼠的认知表现、突触功能和相关基因表达异常。这一发现揭示了ZBTB21作为认知障碍潜在治疗靶点的价值，为唐氏综合征的精准治疗提供了新的方向。ZBTB21故而获得本届潜在靶点奥运会的参赛资格。 ▲Zbtb21基因拷贝数正常化可纠疾病小鼠神经元的转录缺陷以恢复突触功能（图片来源：参考资料[4]） 2 代谢类疾病项目四位选手精彩亮相 在“科学潜在靶点奥运会”的舞台上，代谢类疾病项目吸引了四位重量级参赛选手：MS4A7、Cholesin、NK2R和DRAK2。这些靶点分别在脂肪性肝炎、高胆固醇、肥胖和2型糖尿病领域展现了独特的治疗潜力。让我们一起揭晓这些选手的出场亮点，并期待未来谁能率先带来药物开发的突破，造福患者。 MS4A7：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的免疫驱动者 靶点发现：MS4A7是膜跨四域蛋白家族的一员，最新研究显示它与MASH（原名非酒精性脂肪性肝炎[NASH]）密切相关。研究发现，MS4A7在患者及MASH小鼠模型的肝脏TREM2+巨噬细胞中表达显著上调，与肝损伤的严重程度呈正相关。 机制解析：研究揭示了MS4A7在MASH发病中的关键作用： 脂肪变性肝细胞损伤后释放的脂质滴（LD）会以MS4A7依赖的方式激活NASH相关巨噬细胞（NAMs）加剧MASH相关肝损伤。 MS4A7通过直接激活NLRP3炎症小体，加剧肝微环境中的炎症反应。 敲除全身或髓系Ms4a7基因显著减轻在小鼠中高脂饮食诱导的肝损伤及脂肪变性。 治疗潜力：这项发布于Science Translational Medicine的研究（PMID：38478630）揭示了MS4A7-LD-NLRP3炎症小体通路，提供了驱动MASH病理的新靶点。这一发现为开发抗炎疗法以改善代谢性肝病提供了重要方向，MS4A7因而获得参赛资格。 图片来源：123RF Cholesin：高胆固醇治疗的新型激素 靶点发现：Cholesin是一种新发现的肠道激素，由此前功能未知的基因C7orf50（人类）和3110082I17Rik（小鼠）编码。研究显示，肠道在吸收胆固醇时会刺激cholesin分泌，发挥调控肝脏胆固醇合成的作用。 机制解析：Cholesin通过与GPR146受体结合抑制胆固醇合成，具体机制包括： Cholesin通过抑制PKA信号通路，下调在肝脏中SREBP2介导的胆固醇合成基因表达。 Cholesin-GPR146信号轴介导肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用。 治疗潜力：这项发布于《细胞》的研究（PMID：38503280）揭示了由cholesin所介导的胆固醇代谢新调控机制，为高胆固醇血症和动脉粥样硬化治疗提供了新的切入点。这种天然激素有望成为未来的降脂药物，打破传统疗法的局限。 ▲Cholesin介导胆固醇代谢调控机制示意图（图片来源：参考资料[6]） NK2R：肥胖治疗的双重调节者 靶点发现：NK2R被确认为一个能够同时抑制食欲和增加能量消耗的关键靶点。该靶点与肥胖和葡萄糖代谢密切相关，成为新一代抗肥胖策略的突破口。 机制解析：研究人员开发了具选择性、长效的NK2R激动剂，并在多物种模型中取得显著效果： 激活NK2R能够抑制中枢食欲并增加外周能量消耗。 NK2R激动剂可绕过典型的瘦素信号传导，并以诱导能量消耗和非厌恶性食欲抑制来引起小鼠体重减轻。 在肥胖糖尿病猕猴模型中，NK2R激动剂显著降低动物的体重、血糖、甘油三酯和胆固醇水平，并改善其胰岛素敏感性。 治疗潜力：这篇发布于《自然》的研究（PMID：39537932）表明，NK2R通过激活单一靶点即可实现抑食与能量消耗的双重作用，有望成为安全有效的肥胖治疗靶点，为代谢疾病治疗带来革命性突破。 ▲NK2R激动剂可安全改善糖尿病肥胖猕猴的心脏代谢疾病（图片来源：参考资料[7]） DRAK2：2型糖尿病的β细胞攻击者 靶点发现：DRAK2在2型糖尿病患者胰腺组织中显著上调，被证实是导致β细胞功能受损的关键调节因子。 机制解析：胰岛β细胞中的自噬（autophagy）功能若受阻，可能导致细胞凋亡，从而损害胰腺β细胞功能。DRAK2通过抑制自噬，影响胰岛β细胞的功能与存活： DRAK2磷酸化ULK1的Ser56位点，诱导其泛素化并抑制细胞自噬。 自噬抑制导致线粒体功能障碍，胰岛素分泌受损。 在高脂饮食小鼠模型中，敲除Drak2可维持β细胞功能免受高脂饮食影响并改善代谢状态。 治疗潜力：这项发布于Science Translational Medicine的研究（PMID：38324636）证实靶向DRAK2可恢复β细胞的自噬功能，保护其免受代谢压力引起的凋亡。这一靶点为2型糖尿病提供了全新治疗策略，有望帮助患者延缓病情进展。 图片来源：123RF 3 癌症项目四大选手闪耀登场 在“科学潜在靶点奥运会”的癌症项目中，四位参赛选手——ITPRIPL1、SMYD5、B3GALT6和GPR34，以其独特的机制和治疗潜力吸引了全场目光。它们分别代表了不同类型的癌症靶点研究，为未来精准治疗带来了无限可能。让我们共同见证这些靶点的出场表现！ ITPRIPL1：肿瘤免疫抑制的操纵者 靶点发现：ITPRIPL1（也称为CD3L1）是一种抑制性配体，通过与T细胞CD3ε结合，抑制T细胞在肿瘤微环境中的激活。其高表达显著削弱了肿瘤免疫监视，成为多种癌症中免疫逃逸的关键因素。 机制解析：研究揭示了ITPRIPL1在免疫逃逸中的重要作用： ITPRIPL1能与T细胞表面CD3ε结合，显著减少钙离子内流并抑制ZAP70磷酸化，从而抑制T细胞的激活。 ITPRIPL1靶向中和抗体的治疗增强肿瘤微环境中的T细胞浸润，显著抑制多种实体瘤小鼠模型中的肿瘤生长。 治疗潜力：这篇发布于《细胞》的研究（PMID：38614099）揭示ITPRIPL1为一T细胞活性的抑制剂，为肿瘤免疫治疗提供了全新靶点。抗ITPRIPL1抗体的临床转化有望显著提高实体瘤免疫治疗的疗效。 ▲靶向ITPRIPL1可激活肿瘤微环境中的T细胞（图片来源：参考资料[9]） SMYD5：胃癌的表观遗传操控者 靶点发现：SMYD5是一种赖氨酸甲基转移酶，调控核糖体蛋白L40（rpL40）的表观遗传修饰。SMYD5在胃癌（GAC）患者中表达显著上调，与病情进展和临床预后不良密切相关。 机制解析：SMYD5通过对rpL40的修饰促进肿瘤恶化，其具体机制包括： SMYD5对rpL40的K22位点进行三甲基化（rpL40K22me3），导致肿瘤相关基因表达上调。 SMYD5和rpL40K22me3在GAC患者样本中上调，且与患者的不良预后相关。 抑制SMYD5可显著减弱胃癌细胞的转移，并可与PI3K-mTOR抑制剂联用增强治疗效果。 治疗潜力：《自然》期刊上所发布的这篇研究（PMID：39048817）证实SMYD5为用于胃癌治疗的全新表观遗传靶点。靶向SMYD5在胃癌小鼠模型中实现了显著疗效，展示了强大的临床转化潜力。 图片来源：123RF B3GALT6：乳腺癌复发的关键调控者 靶点发现：B3GALT6是一种半乳糖基转移酶，调控残留肿瘤细胞（RTCs）在乳腺癌中的休眠和复发。其高表达与乳腺癌患者的不良预后显著相关。 机制解析：研究揭示了B3GALT6介导的信号轴在乳腺癌复发中的作用： B3GALT6介导的硫酸肝素糖胺聚糖（GAG）的生物合成，与患者的预后不良相关。 通过B3GALT6-硫酸肝素/HS6ST1-6-O-硫酸化/FGF1-FGFR2信号轴增强休眠RTC存活率来促进肿瘤复发。 通过敲除B3GALT6或靶向FGFR2，可显著抑制肿瘤复发。 治疗潜力：这篇《细胞》论文（PMID：38065100）指出靶向B3GALT6可能为清除残留肿瘤细胞、阻止乳腺癌复发提供了重要方向。靶向FGFR2的策略有望成为乳腺癌复发治疗的新突破。 ▲B3GALT6调控残留肿瘤细胞在乳腺癌中的休眠和复发（图片来源：参考资料[11]） GPR34：抗肿瘤免疫的代谢检查点 靶点发现：GPR34是一种赖氨酰磷脂酰丝氨酸（LysoPS）受体，在肿瘤微环境中的1型先天淋巴细胞（ILC1）当中过表达。GPR34的激活抑制了ILC1的抗肿瘤活性，是免疫代谢检查点的关键调控者。 机制解析：研究表明，GPR34通过代谢调控抑制ILC1抗肿瘤作用： LysoPS通过激活GPR34抑制ILC1功能。 敲除Gpr34或LysoPS合成酶Abhd16a基因，可显著增强ILC1抗肿瘤活性。 在癌症患者中，肿瘤中ABHD16A的表达或ILC1中GPR34的表达与ILC1或ILC1样细胞的抗肿瘤活性呈负相关。 治疗潜力：这篇发布于Nature Immunology的研究（PMID：39358444）揭示GPR34作为免疫代谢检查点，为ILC1调控型免疫治疗提供了新思路。靶向GPR34的拮抗剂有望开发为肿瘤免疫治疗的新一代药物。 在了解完这12位“科学潜在靶点奥运会”参赛选手后，药明康德内容团队诚邀您参与投票，选出您心目中的最佳靶点，预测哪位选手最有可能率先进入临床应用于相关适应症，为患者带来希望和福音！ 同时，欢迎您扫描二维码填写信息，申请获取由药明康德内容团队精心整理的《2024潜在靶点完整表格》，涵盖多个疾病领域近200个具有转化潜力的靶点！ ▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年潜在可转化创新靶点》分析报告 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Hou, Jinchao et al. “Antibody-mediated targeting of human microglial leukocyte Ig-like receptor B4 attenuates amyloid pathology in a mouse model.” Science translational medicine vol. 16,741 (2024): eadj9052. doi:10.1126/scitranslmed.adj9052 [2] Zhong, Jie et al. “PCDHA9 as a candidate gene for amyotrophic lateral sclerosis.” Nature communications vol. 15,1 2189. 11 Mar. 2024, doi:10.1038/s41467-024-46333-5 [3] Li, Yongxiang et al. “Loss of transient receptor potential channel 5 causes obesity and postpartum depression.” Cell vol. 187,16 (2024): 4176-4192.e17. doi:10.1016/j.cell.2024.06.001 [4] Qiao, Muzhen et al. “ZBTB21 suppresses CRE-mediated transcription to impair synaptic function in Down syndrome.” Science advances vol. 10,27 (2024): eadm7373. doi:10.1126/sciadv.adm7373 [5] Zhou, Linkang et al. “Hepatic danger signaling triggers TREM2+ macrophage induction and drives steatohepatitis via MS4A7-dependent inflammasome activation.” Science translational medicine vol. 16,738 (2024): eadk1866. doi:10.1126/scitranslmed.adk1866 [6] Hu, Xiaoli et al. “A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism.” Cell vol. 187,7 (2024): 1685-1700.e18. doi:10.1016/j.cell.2024.02.024 [7] Sass, Frederike et al. “NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases.” Nature vol. 635,8040 (2024): 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*仅供医学专业人士阅读参考我国是胃癌高发国家，且以中晚期患者为主。腹膜是晚期胃癌最常见的转移部位，伴有腹膜转移的晚期胃癌患者治疗选择有限，中位生存期只有3-6个月。因此，寻找能延缓胃癌进展和转移的有效治疗靶点或许是改善预后的关键。组蛋白赖氨酸甲基化失调已被证明与多种癌症发生和发展密切相关。那么以此类推，在胃癌发生发展过程中或许也存在类似的赖氨酸甲基化失调。近期，斯坦福大学Or Gozani团队联合MD安德森癌症中心Pawel K. Mazur团队发表了一篇文章，他们发现赖氨酸甲基转移酶SMYD5可通过将核糖体蛋白rpL40的第22位赖氨酸（K22）三甲基化（rpL40K22me3），来调控特定mRNA（如与胃癌增殖迁移有关）翻译效率，使相应蛋白质合成增多，最终促进了胃癌的进展。而敲除SMYD5或抑制SMYD5的甲基化过程，不仅可以减少小鼠胃癌腹膜转移的发生，还可以增强肿瘤对PI3K和mTOR抑制剂的敏感性。进一步的研究证实，当敲除SMYD5与PI3K-mTOR抑制剂和CAR-T细胞疗法同时使用时，可以显著减少肿瘤扩散并延长小鼠无瘤生存期。研究发表在著名期刊《自然》上[1]。论文首页截图为了观察胃癌发生发展过程中是否存在赖氨酸甲基化失调，研究人员首先分析了TCGA数据库中的胃癌患者肿瘤样本，并试图从中观察出是否存在赖氨酸甲基转移酶（KMT）基因表达上调的现象。结果发现，一种KMT，SMYD5，在胃癌患者肿瘤样本中的表达明显上调，且与患者的生存率呈负相关。这就意味着SMYD5表达水平越高，患者的预后越差。为了进一步观察SMYD5是如何影响胃癌进展的，研究人员通过结合CRISPR的生物化学-蛋白质组学方法，鉴定出了SMYD5主要甲基化生理底物—核糖体蛋白rpL40。随后的一系列实验证实，SMYD5在体外能够特异性将rpL40的第22位赖氨酸（K22）三甲基化（rpL40K22me3）。底物鉴定机制上，研究人员发现，SMYD5主要通过rpL40K22me3，增加了一些与胃癌发病和转移有关的特定mRNA（如ATF6、CCND1、CDK4、ERBB2、MAPK7、NRAS、SOX9、SRF和STAT6等）的翻译效率，使相应蛋白质合成增多。最终促进了胃癌的生长和转移。SMYD5甲基化调控致癌基因翻译接下来，为了探讨SMYD5能否作为阻止胃癌进展的一个治疗靶点，研究人员构建了家族性和散发性恶性胃癌小鼠模型（具有明显癌症转移特征）。结果发现，敲除SMYD5可显著抑制两种小鼠的胃癌进展，延长了小鼠的中位生存期，并减少了转移性癌症的发生。敲除SMYD5可抑制胃癌进展随后研究人员又测试了抑制SMYD5-rpL40K22me3过程能否提高已知抗癌药物的效果。通过在胃癌细胞系LMSU细胞中对含有285种抑制剂的数据库进行筛选，研究人员发现敲除SMYD5可以增强mTOR和PI3K抑制剂的抗肿瘤效果，其中对双重PI3K–mTOR抑制剂omipalisib增敏效果最明显，在LMSU细胞中，敲除SMYD5可使omipalisib的半最大抑制浓度（IC50）降低一倍。随后研究人员评估了SMYD5作为治疗靶点的疗效。结果显示，无论是单独使用omipalisib，还是只敲除SMYD5都能显著减少胃癌腹膜转移小鼠的肿瘤扩散，提高了小鼠的生存率，而二者联合治疗的效果更佳，可进一步提高小鼠的生存率。联合治疗效果更好最后研究人员还评估了敲除SMYD5能否增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。结果发现，敲除SMYD5不能增强PD-1抑制剂的治疗效果，但却能增强CAR-T细胞疗法的治疗效果，尤其是敲除SMYD5、omipalisib和CAR-T细胞疗法联合使用时，可使侵袭性胃癌腹膜转移小鼠肿瘤完全消退，并实现长期无瘤生存。综上，该研究揭示了SMYD5通过使核糖体蛋白rpL40甲基化，增强了致癌基因mRNA翻译效率，从而促进了胃癌的进展。这一发现不仅证实了SMYD5作为胃癌治疗靶点的潜力，也为未来的临床试验奠定了基础。参考文献：[1]Park, J., Wu, J., Szkop, K.J. et al. SMYD5 methylation of rpL40 links ribosomal output to gastric cancer. Nature (2024). 本文作者｜张金旭

导读：在抗病毒先天应答中，IRF3的磷酸化对于诱导I型干扰素(IFN-I)的产生至关重要。9月6日，中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛及Xu Xiaoqing在《Cell Death & Disease》上在线发表题为“Lysine methyltransferase SMYD2 inhibits antiviral innate immunity by promoting IRF3 dephosphorylation”的研究论文，该研究报道赖氨酸甲基转移酶SMYD2在病毒感染时抑制巨噬细胞中IFN-I和促炎细胞因子的表达。Smyd2缺陷小鼠通过产生更多的IFN-I和促炎细胞因子来抵抗病毒感染。https://www.nature.com/articles/s41419-023-06118-y#Abs1研究背景 01 先天免疫应答是保护宿主免受病原体感染的第一线。在先天免疫细胞和其他类型的细胞中表达的模式识别受体（PRR），例如RIG-I，MDA5和cGAS，可识别病原体相关分子模式（PAMP）以触发信号通路，例如MAVS-TBK1-IRF3途径，磷酸化IRF3（p-IRF3）易位到细胞核中，从而诱导I型干扰素（IFN-I）的产生，以消除包括病毒在内的入侵病原体。NF-κB对于感知病毒RNA或DNA后产生IFN-I和促炎细胞因子也至关重要。IRF3具有具有特征性5个色氨酸重复序列的N端DNA结合结构域（DBD），C端包含保守的IRF关联结构域（IAD）和磷酸受体位点丰富的序列。IRF3在细胞质中作为非活性单体组成型表达和定位，其由IAD两侧的自身抑制结构域维持。TBK1/IKKε对IRF3的磷酸化对于诱导IFN-I响应病毒感染至关重要，因此需要充分了解先天反应中IRF3磷酸化的调节。赖氨酸甲基转移酶通过甲基化修饰组蛋白和无组蛋白，甲基化通过调节染色质重塑和蛋白质构象在一系列生物学和免疫学过程中具有关键功能。SMYD蛋白是一类蛋白质赖氨酸甲基转移酶，其甲基化组蛋白和非组蛋白靶标，到目前为止有五个已鉴定的成员SMYD 1-5。SMYD是SMYD5的除外，它由s序列、MYND结构域、插入SET结构域（SETi）、ET、后ET和CTD结构域组成，并且该家族的结构很特殊，因为SET（杂散抑制因子、Zeste增强子、Trithorax）结构域由MYND结构域隔开。SET结构域是几乎所有组蛋白甲基转移酶中赖氨酸甲基化的保守催化单元，MYND结构域是锌指基序，主要介导蛋白质-蛋白质相互作用。据报道，SMYD蛋白在肿瘤发生、肌生成和心肌细胞分化中起重要作用。然而，SMYD2在抗病毒先天免疫应答中的功能尚不清楚。Smyd2的缺失促进一系列I型细胞因子和ISG的表达 02 转录组测序显示，与对照组相比，VSV感染的Smyd2−/− PM中有298个增加的基因和882个减少的基因（图4A，B）。KEGG分析表明，未受VSV刺激的Smyd2−/− PM的差异表达基因在泛素介导的蛋白水解、肌动蛋白细胞骨架调控、溶酶体、单纯疱疹感染、Rap1信号通路和趋化因子信号通路等信号通路中富集。VSV感染的Smyd2−/− PM的差异表达基因富集在TNF信号通路、PI3K-Akt信号通路、局灶粘附和ECM-受体相互作用等通路中。我们进一步分析了测序数据，以确认感染VSV的Smyd2−/− PM中参与免疫应答的基因表达增加。我们发现，与对照组相比，Smyd2−/− PM中一系列细胞因子（尤其是IFN-I）和转录因子Stat5a的mRNA表达显著增加（图4C）。此外，许多干扰素刺激的基因（ISG），如Bcl2l11和Trim家族，在Smyd2−/−PM中增加，以响应VSV感染（图4D）。几种ISG，如Ifit1，Isg15，Cxcl10和Ccl5，被证实在感染VSV的Smyd2−/− PM中显著增加（图4E）。综上所述，我们的转录组测序数据进一步证实，SMYD2通过靶向IFN-I产生来抑制抗病毒先天免疫应答。Smyd2缺陷巨噬细胞中抗病毒先天免疫应答增加。研究结论 03 本研究，我们证明了SMYD2通过抑制IRF3磷酸化来抑制抗病毒IFN-I的产生，IRF3磷酸化与其甲基转移酶活性无关。在机制上，SMYD2通过IRF3的结合IAD结构域与IRF3相互作用，磷酸酶PP1α被SMYD2募集到IRF3以减少IRF3的磷酸化。总体而言，SMYD2是先天反应中抗病毒干扰素的负调节因子。参考资料：https://www.nature.com/articles/s41419-023-06118-y#Abs1识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。