更新于：2024-11-01

MCAD

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

ACAD1、ACADM、acyl-CoA dehydrogenase medium chain

+ [4]

简介

Medium-chain specific acyl-CoA dehydrogenase is one of the acyl-CoA dehydrogenases that catalyze the first step of mitochondrial fatty acid beta-oxidation, an aerobic process breaking down fatty acids into acetyl-CoA and allowing the production of energy from fats (PubMed:1970566, PubMed:8823175, PubMed:21237683, PubMed:2251268). The first step of fatty acid beta-oxidation consists in the removal of one hydrogen from C-2 and C-3 of the straight-chain fatty acyl-CoA thioester, resulting in the formation of trans-2-enoyl-CoA (PubMed:2251268). Electron transfer flavoprotein (ETF) is the electron acceptor that transfers electrons to the main mitochondrial respiratory chain via ETF-ubiquinone oxidoreductase (ETF dehydrogenase) (PubMed:25416781, PubMed:15159392). Among the different mitochondrial acyl-CoA dehydrogenases, medium-chain specific acyl-CoA dehydrogenase acts specifically on acyl-CoAs with saturated 6 to 12 carbons long primary chains (PubMed:1970566, PubMed:8823175, PubMed:21237683, PubMed:2251268).

关联

100 项与 MCAD 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 MCAD 相关的转化医学

登录后查看更多信息

0 项与 MCAD 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

946

项与 MCAD 相关的文献（医药）

2024-12-01·Phytomedicine

Shenqi Pill alleviates acetaminophen-induced liver injury: a comprehensive strategy of network pharmacology and spectrum-effect relationship reveals mechanisms and active components

Article

作者: Huang, Shuo ; Huang, Junhao ; Luo, Qihan ; Liu, Liu ; Qiu, Ping ; Zhao, Lisha ; Li, Changyu ; Li, Xinyue ; Xu, Yueling

BACKGROUNDAcetaminophen (APAP), commonly used for its antipyretic and analgesic properties, can cause severe liver injury or even acute liver failure when overdosed. However, the options for treating APAP-induced liver toxicity are limited. Shenqi Pill (SQP), a traditional Chinese herbal formula, has shown effectiveness in treating various liver ailments. SQP consists of cinnamon, aconite, rehmannia, cornus, peony bark, Chinese yam, poria, and alisma in a ratio of 1:1:8:4:3:4:3:3. However, the mechanisms and active components of SQP that counteract drug-induced liver injury (DILI) are not well understood.PURPOSEThis study aimed to explore the protective effects of SQP against APAP-induced liver injury in both laboratory and animal settings. It seeks to identify the active components and potential mechanisms by which SQP targets mitochondria to alleviate liver damage.METHODSA mouse model with APAP-induced liver injury was established to assess SQP's therapeutic impact. This study then analyzed the components of SQP using UPLC-Q-TOF-MS in both in vivo and in vitro environments. Network pharmacology and the GEO database helped predict potential pathways and targets. Potential active components were identified through spectrum-effect relationship analysis and validated their efficacy using Seahorse assays and molecular docking.RESULTSTreatment with SQP significantly reduced liver dysfunction, tissue damage, lipid metabolic disruptions, and inflammation caused by APAP in mice. In cellular tests, SQP-treated serum notably enhanced mitochondrial function, maintained membrane potential, decreased ROS levels, and prevented mitochondrial permeability transition pore opening. Biochemically, SQP reversed the suppression of p-AMPK, p-ACC, CPT1, and ACADM expression caused by APAP overdose. This study identified 97 in vitro and 24 in vivo components of SQP, with eight showing significant mitochondrial benefits. Molecular docking studies suggest that fuziline and paeoniflorin could activate AMPK.CONCLUSIONSQP effectively mitigates APAP-induced liver injury by enhancing mitochondrial function via the AMPK-ACC-CPT1-ACADM pathway. Moreover, this study introduces a novel strategy for analyzing the relationship between the chemical and pharmacological properties of drug-containing serum, successfully identifying compounds with mitochondrial activity. Fuziline and paeoniflorin, in particular, emerge as promising mitochondrial protectants and warrant further investigation. This research underpins the development of innovative treatments for DILI using SQP and its components.

2024-11-01·Biomedicine & Pharmacotherapy

Sodium octanoate mediates GPR84-dependent and independent protection against sepsis-induced myocardial dysfunction

Article

作者: Yang, Jingyuan ; Wu, Chenghao ; Chen, Ziwei ; Zhong, Huiming ; Zhang, Mao ; Tao, Jiawei ; He, Jiantao ; Zhang, Wenbin ; Zhang, Jinbo ; Lin, Yao ; Zhu, Ruojie ; Jiang, Xiangkang ; Zhang, Zhaocai ; Xu, Jiefeng

INTRODUCTIONThis study aims to evaluate the therapeutic effects of sodium octanoate (SO), a medium-chain fatty acid salt, on SIMD in a murine model and to explore its underlying mechanisms.METHODSMale mice were subjected to sepsis models through two methods: intraperitoneal injection of lipopolysaccharide (LPS) and cecal ligation and punction (CLP). Mice received interval doses of SO every 2 hours or 4 hours for a total of six times or three times after LPS treatment. The relationship between SO and G protein-coupled receptor 84 (GPR84) was evaluated through GEO data analysis and molecular docking studies. DBA/2 mice were used to study the role of the GPR84 protein in the SO-mediated protection. Energy metabolomics was utilized to comprehensively assess the impact of SO on the levels of cardiac energy metabolic products in septic mice. histone modification identification techniques were used to further identify the specific sites of histone modification in the hearts of SO-treated septic mice.RESULTSSO treatment significantly improved myocardial contractile function, restored the oxidative stress imbalance and enhanced the myocardium's resistance to oxidative injury. SO significantly promotes the expression of GPR84. The loss of GPR84 function markedly attenuates the protective effects of SO. SO enhanced myocardial energy metabolism by promoting the synthesis of acetyl-CoA and upregulating genes involved in fatty acid β-oxidation which were abolished by medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) knockdown. SO induced histone acetylation, particularly at H3K123 and H3K80.CONCLUSIONOur study demonstrates that SO exerts protective effects against SIMD through both GPR84-mediated anti-inflammatory and antioxidant actions and GPR84-independent enhancement of myocardial energy metabolism, possibly mediated by MCAD.

2024-10-01·Science of The Total Environment

Gestational organophosphate esters (OPEs) exposure in association with placental DNA methylation levels of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) signaling pathway-related genes

Article

作者: Wang, Ziliang ; Song, Shujuan ; Song, Xiuxia ; Miao, Maohua ; Wu, Qihan ; Zhu, Haijun ; Yuan, Wei ; Huang, Baoqin ; Ji, Honglei ; Liang, Hong ; Chen, Yafei

BACKGROUNDOrganophosphate esters (OPEs) exposure could affect offspring health. However, the underlying mechanisms are not well documented.OBJECTIVESBased on a birth cohort study, we aimed to investigate the associations among gestational OPEs exposure, placental DNA methylation levels of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) signaling pathway-related genes, and fetal growth.METHODSWe measured the concentrations of eight OPE metabolites in maternal urine samples and neonatal anthropometric measurements in 733 mother-child pairs. In 327 placental samples, we assessed the DNA methylation levels of 14 genes which were involved in the PPARs signaling pathway and expressed in placenta. Multiple linear regression models were used to examine the associations of OPEs exposure with placental DNA methylation, and of OPEs and placental DNA methylation with neonatal anthropometric measurements. Causal mediation analyses were conducted to examine the potential mediating role of placental DNA methylation in the pathway between OPEs exposure and fetal growth.RESULTSWe observed a general pattern of OPEs exposure being associated with hypermethylation of candidate genes, with statistically significant associations identified for several OPEs with RXRA, ACAA1, ACADL, ACADM, PLTP, and NR1H3 methylation. Further, gestational exposure to BCIPP, DPP, BBOEP, ∑NCl-OPEs, and ∑OPEs tended to be associated with lower anthropometric measurements, with more significant associations observed on arm circumference, and abdominal and back skinfold thickness. Notably, RXRA, ACAA1, ACOX1, CPT2, ACADM, and NR1H3 methylation tended to be associated with lower neonatal anthropometric measurements, especially for abdominal and back skinfold thickness. Moreover, mediation analyses showed that 19.42 % of the total effect of DPP on the back skinfold thickness was mediated by changes in RXRA methylation, and there was a significant indirect effect of RXRA methylation.CONCLUSIONSGestational OPEs exposure could disrupt the placental DNA methylation levels of PPAR signaling pathway-related genes, which might contribute to the effect of OPEs on fetal growth.

项与 MCAD 相关的新闻（医药）

2024-07-26

·生物制品圈

2024 mRNA递送新进展|腹主动脉瘤mRNA疗法的多肽纳米颗粒递送平台

导读：腹主动脉瘤（AAA）是一种进行性血管疾病，表现为人体主动脉的腹部段发生扩张或膨隆。在美国每年约有 15,000 人因破裂而死亡。普遍认为，AAA是一种炎症疾病，典型特征是主动脉壁透壁浸润，此过程伴随各种淋巴细胞释放基质金属蛋白酶（MMP）和促炎细胞因子（TNF-α，IFN-γ，IL-6, IL-12, IL-23等），从而降解细胞外基质降解，加速动脉瘤扩张。此外，浸润的炎症细胞还会产生大量的活性氧（ROS），从而放大氧化应激。氧化应激与腹主动脉瘤（AAA）的发病机制和进展有关。然而，由于抗氧化剂在全身给药后在 AAA局部无法达到足够的水平，抗氧化疗法目前未有在临床实验中成功的。锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)，也称为SOD2 ，是细胞三种类型的超氧化物歧化酶之一。主要存在于线粒体中，在调节氧化应激以防止线粒体损伤方面起着关键作用。近日，Christine T N Pham等人在BioRxiv上发表预印本文章：Systemic delivery of murine SOD2 mRNA to experimental abdominal aortic aneurysm mitigates expansion and rupture，他们采用包被透明质酸（HA）的阳离子两亲性肽p5RHH自组装纳米颗粒复合物向腹主动脉瘤小鼠模型递送SOD2 mRNA，过表达超氧化物歧化酶，成功缓解腹主动脉瘤扩增，并在很大程度上防止了其破裂。 01 腹动脉瘤（AAA）疾病简介在 AAA 组织中，消除ROS的酶如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽还原酶相对缺乏，氧化剂和抗氧化剂比例失衡，从而产生过量的ROS，使得炎症循环得以维系，从而激活 MMP 并诱导细胞凋亡。有研究表明通过胃肠外给药方式注射过氧化氢酶或使用基因工程小鼠模型过表达过氧化氢酶，可保护小鼠免受CaCl 2 诱导的AAA的侵害。在这两种方法中，过氧化氢酶要么CaCl 2 诱导之前通过泵连续输注，要么通过基因工程从出生起就过表达，这两种方法都很难进行临床转化。 NF-κB信号通路控制涉及多种细胞反应的基因表达，包括免疫和炎症。NF-κB在促进MMP表达和AAA发生中的作用已得到充分证实，抑制NF-κB信号通路可缓解腹主动脉瘤。2022年，约翰·科克伦退伍军人医疗中心与华盛顿大学医学院风湿病科医学系的Christine T N Pham等人开发了一种透明质酸（HA）包被的阳离子两亲性肽p5RHH siRNA 纳米颗粒（NP），通过敲低不同 NF-κB 亚基（p50 /p65）的表达来缓解 AAA 进展。本篇文章中，研究人员利用多肽纳米颗粒复合物包封SOD2 mRNA，证实了超氧化物歧化酶在小鼠体内的表达和对腹动脉瘤的缓解疗效。 02 构建腹主动脉瘤小鼠模型小鼠肾下腹主动脉瞬时猪弹性蛋白酶灌注可在第14天导致动脉瘤扩张，引起主动脉直径（AD）增加约70%，伴随着弹性纤维的碎裂和MMP活性的增加。在弹性蛋白酶诱导的AAA小鼠模型中，氧化应激反应的表征包括iNOS水平升高，硝基酪氨酸水平升高（ROS/NO产生标记分子），大量的凋亡/ TUNEL + 细胞。 03 研究HA-SOD2 mRNA NP的制备 2020年，Christine T N Pham等人将WNT16 mRNA（1100nt）与包被有透明质酸（HA）的阳离子两亲性肽p5RHH混合，形成了65nm的纳米颗粒，将肽-WNT16 mRNA 纳米复合物递送至人软骨外植体可拮抗经典的 β-catenin/WNT3a 信号传导，从引起润滑素生成增加和软骨细胞凋亡减少。HA是一种天然存在且高度生物相容性的线性多糖，是细胞外基质（ECM）的主要成分，以高浓度存在于滑液和透明软骨中，并与软骨细胞上表达的表面受体CD44结合。具有 HA 涂层的脂质纳米颗粒将通过与 CD44 的相互作用增强细胞摄取。在早期成功的基础上，他们购买了商业化的SOD2 mRNA，其序列中携带线粒体定位肽。然后，将1 μg SOD2 mRNA 和 10 μmol p5RHH 肽在 37°C 下混合 40 分钟制备 p5RHH-SOD2 mRNA NP，在电镜下可观察到，直径为50-55 nm 的自组装的、稳定均匀的脂质纳米颗粒。HA包被的p5RHH-SOD2 mRNA NP很容易被骨髓来源的巨噬细胞吸收。HA-SOD2 mRNA NP转染RAW 264.7细胞后，在线粒体中检测到SOD2的过表达。裂解转染的 RAW 264.7 细胞，WB同样证实SOD2的过表达。 04 HA-SOD2 mRNA NP缓解腹主动脉瘤在第0天用弹性蛋白酶灌注小鼠，并在弹性蛋白酶灌注后第5天，第8天和第11天给静脉注射HBSS缓冲液或HA-SOD2 mRNA NP。在共聚焦显微镜下，静脉注射HA-SOD2 mRNA NP的小鼠组织中可观察到SOD2 表达增强，同时抑制主动脉壁组织中的硝基酪氨酸水平，相反，HBSS对SOD2或硝基酪氨酸的表达没有影响。SOD2 mRNA 递送显着缓解了腹主动脉瘤进展，静脉注射HA-SOD2 mRNA NP的小鼠主动脉直径（AD）约为0.57 ± 0.02 mm，而对照组注射HBSS的小鼠主动脉直径（AD）约为0.79 ± 0.02 mm。腹主动脉瘤缓解伴随着iNOS + 细胞、MMP 活性和TUNEL + 细胞显著减少。 05 HA-SOD2 mRNA NP稳定性研究制备不同批次的HA-SOD2 mRNA NP ，在 4°C 下冷藏 1 至 4 周，检测NP 的大小、zeta 电位和多分散性，发现HA-SOD2 mRNA NP可稳定存在。将储存4 周的HA-SOD2 mRNA NP 转染RAW 264.7 细胞，可观察到SOD2 的强烈线粒体过表达。更重要的是，体内结果显示，注射储存4 周的HA-SOD2 mRNA NP同样可缓解腹主动脉瘤进展，抑制氧化应激反应，iNOS +细胞、MMP 活性和TUNEL + 细胞表现出显著减少。 06 HA-SOD2 mRNA NP抑制腹主动脉瘤破裂在小鼠中，将弹性蛋白酶在腹外膜周围注射到腹主动脉上，然后在第 0、3、5、7、10、13 天全身注射 TGFβ 阻断抗体，引起腹主动脉显着增大和55%血管破裂。HA-SOD2 mRNA NP给药不仅延迟了血管破裂的发生（直到第11天），而且显着保护小鼠免于猝死（治疗组小鼠存活率87.5%，未治疗小鼠的存活率为45%）。同时，在HA-SOD2 mRNA NP还可缓解AAA进展，显著抑制了硝基酪氨酸的水平，硝基酪氨酸是氧化应激相关病理的标志物。此外，HA-SOD2 mRNA NP处理还减轻了80%存活动物的AAA生长进展，同时伴随着iNOS+细胞，TUNEL +细胞和原位MMP活性的显着降低。最后，SOD2的过表达显著抑制了硝基酪氨酸的水平，硝基酪氨酸是氧化应激相关病理的标志物。 07 AAA破裂TGF β 阻断模型的蛋白质组学研究人员为进一步找到SOD2过表达相关的蛋白和代谢途径，通过无偏倚的质谱蛋白质组学和高维生物信息，获得HA-SOD2 mRNA NP处理的小鼠与未处理小鼠相比的完整蛋白质组分析数据。进行主成分分析（PCA）以评估样品分布，并根据其蛋白质丰度/表达谱区分未处理的样品与处理的样品。HA-SOD2 mRNA NP治疗组小鼠主动脉平均AD为3.25-3.30mm，为治疗组NT1和NT2的平均AD为4.00-4.50mm，并表现出局部出血，提示即将破裂。Plex（pleckstrin）、Trpc6（瞬时受体电位通道6）、Rasa3（Ras p21 蛋白激活剂3）和Alox12（花生四烯酸12-脂氧合酶）的高检测可能预示着动脉瘤破裂的风险，而 SOD2 的过表达持续下调这些通路，可能保护动物免受动脉瘤破裂和猝死。随后对源自 AAA 蛋白质组的显着富集通路的分析表明，HA-SOD2 mRNA NP 会通过调节microRNA（miR）17-5p（抑制细胞凋亡）和 miR 181a-5p（通过 STAT3 信号通路调节血管炎症/内皮细胞衰老）来调节细胞应激反应。此外，HA-SOD2 mRNA NP 会抑制血小板活化/聚集途径（Csk，Lyn，Arrb1，Plek）、细胞粘附（Isg15，Lyn）和 MAPK1/3 信号传导途径（Rasa3，Csk，Arrb1）。 AAA的形成和发展通常伴随着线粒体功能障碍和氧化应激。大部分ROS（约90%）是在线粒体氧化磷酸化过程中产生的副产物。ROS的过量产生会导致线粒体功能障碍和细胞死亡。在TGFβ阻断AAA破裂模型中，与氧化磷酸化、脂质代谢、柠檬酸三羧酸（TCA）循环和呼吸电子传递相关的途径显着富集。HA-SOD2 mRNA NP处理后，观察到氧化磷酸化系统的关键蛋白质成分（Ndufa9，Cyc1，Uqcr10，Sdhb/c）表达增强，柠檬酸TCA/呼吸电子传递系统的Etfa/b、Suclg1、Cox6a1表达增强，脂肪酸/脂质代谢途径中 Slc25a1、Acadm、Hadha/b、Acaa2的表达增强，相反，与转录/翻译和中性粒细胞脱颗粒相关的蛋白质表达减少。 08 总结腹主动脉瘤（AAA）是一种主要见于 65 岁或以上男性的疾病。AAA破裂的死亡率大于80%。然而，目前尚无针对 AAA 的选择性或分子靶向疗法。尽管氧化应激与 AAA 的发生和发展有关，但由于向 AAA 部位输送足够水平的抗氧化剂受到限制，抗氧化治疗一直不成功。这项工作使用基于肽的纳米递送平台，成功向体内递送了SOD2 mRNA，增强动脉瘤组织中 SOD2 的表达水平，从而减轻 AAA 的进展并在很大程度上防止破裂。注射HA-SOD2 mRNA NP小鼠的无偏倚蛋白质组学分析揭示了与炎症、血小板活性以及氧化磷酸化相关的通路富集，证实了 SOD2 在维持血管氧化还原平衡中的作用。总之，基于纳米颗粒递送系统的SOD2增强疗法为AAA的非手术治疗提供了一种非常有前景的方法。参考文献 1)Induction of WNT16 via Peptide-mRNA Nanoparticle-Based Delivery Maintains Cartilage Homeostasis 2)eptide-siRNA nanoparticles targeting NF-κB p50 mitigate experimental abdominal aortic aneurysm progression and rupture 3)Systemic delivery of murine SOD2 mRNA to experimental abdominal aortic aneurysm mitigates expansion and rupture 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

信使RNA寡核苷酸临床研究siRNA

2023-10-07

·生物谷

Cell：瞿介明/诸江/李庆云/陈赛娟团队全面分析灭活疫苗对Omicron感染者免疫反应的影响

该研究揭示了3次增强剂疫苗的独特特点，即在Omicron感染时通过“训练天然免疫”诱导单核细胞的活化和分化，从而提供保护性免疫。截至2023年9月21日，全球新冠病毒SARS-CoV-2大流行已导致200多个国家和地区超过7.7亿例确诊病例及超过695万死亡病例，严重威胁了人类健康和公共卫生安全，小范围的流行伴随新冠病毒进化和变异仍在不断发生。一般认为，疫苗接种通过预先为宿主建立特异性抗病毒免疫记忆，从而起到预防病毒感染和病毒传播的作用。然而，新冠病毒（SARS-CoV-2） mRNA疫苗或/和灭活疫苗的免疫保护作用和免疫学机制尚未不明确。以往的研究关注新冠病毒mRNA疫苗或灭活病毒疫苗引发的针对Omicron变异株的特异性体液免疫和细胞免疫记忆的建立，灭活疫苗接种发挥的抗病毒作用是否涉及诱导“天然免疫记忆”，迄今为止尚不明确。上海交通大学瑞金医院瞿介明教授、诸江教授、李庆云教授和陈赛娟院士合作，在 Cell 期刊发表了题为：Systemic immune profiling of Omicron-infected subjects inoculated with different doses of inactivated virus vaccine 的研究论文。该研究以2022年春季上海Omicron变异株爆发为研究对象，建立了由接种了不同灭活病毒疫苗次数的感染者和未感染者组成的研究队列，通过整合质谱流式技术（CyTOF）、转录组测序（RNA-seq）和血浆微量蛋白的Olink检测技术和整合分析，揭示接种3次增强剂疫苗通过促进HLA-DRhigh经典单核细胞和非经典单核细胞的活化、Th1-like记忆效应性T细胞的极化，并抑制病理性调节性T细胞（Treg）的扩增等机制发挥免疫保护作用。相关性分析等研究提示：接种3次增强剂疫苗诱导了“训练天然免疫”，它会在Omicron感染时促进单核细胞的活化和成熟，而不是分化为髓源性抑制细胞（MDSCs），是一触发系例保护性免疫效应的核心事件。该项研究首次系统性地描述了新冠病毒灭活疫苗接种对奥密克戎感染者免疫反应的影响，揭示了3次增强剂灭活疫苗通过诱导 “训练天然免疫”促进单核细胞的活化和成熟，从而发挥强有力抗病毒作用的分子机制。通过CyTOF技术深入分析41个免疫细胞表面分子标志物的表达谱，鉴定了包括NK细胞、CD3+ T细胞、B细胞、树突状细胞、单核细胞和中性粒前体细胞在内共45个细胞亚群。在CD4+ T细胞亚群中，研究人员发现感染后3群naïve CD4+ T细胞的比例增加，而与未接种或接种2剂疫苗感染组相比，接种3剂疫苗感染组naïve CD4+ T细胞比例显著降低，提示3次增强剂疫苗可以促进CD4+ T细胞的活化。同时，Omicron感染后Treg细胞的比例及其TIM-3的表达增加，这一增加的趋势被3次增强剂疫苗接种所逆转。此外，感染后CD161hi效应记忆CD4+ T细胞和CD27int效应记忆CD4+ T细胞的比例下降，而接种3剂疫苗感染组与未接种或接种2剂疫苗感染组相比这两群细胞的比例上升。这些结果表明，3次增强剂疫苗接种可以通过激活naïve CD4+ T细胞产生效应记忆CD4+ T细胞，而Omicron感染引起的Treg比例增加可能对此起到一定的限制作用。有趣的是，研究人员还通过实验证实3次增强剂疫苗接种在Omicron感染后促进CD4+ T细胞向功能性Th1方向极化，这已被证明对防止症状发生具有保护作用。在NK细胞亚群中，CD56hiCD16lo细胞因子分泌型NK亚群的比例在接种3剂疫苗感染组降低，而CD56intCD16hi细胞毒性NK亚群的比例在接种3剂疫苗感染组增加，提示3次增强剂疫苗可能会在Omicron感染后促进NK细胞成熟。病毒感染的1-4天是一个主要由多种类型的天然免疫细胞的激活和功能主导的时期。在单核细胞方面，发现与健康对照组相比，Omicron感染者HLA-DRint经典单核细胞、HLA-DRhi经典单核细胞和非经典单核细胞的比例呈降低趋势。而与未接种组或接种2剂疫苗感染组相比，接种3剂疫苗感染组中HLA-DRhi经典单核细胞和非经典单核细胞的比例升高。同样地，Omicron感染后pDC细胞的比例降低同时及其PD-1和CTLA-4的表达增加，这一趋势被3次增强剂疫苗接种所部分逆转。由此可见，3次增强剂疫苗接种可以促进单核细胞/树突状细胞的活化和分化。通过RNA-seq技术，进一步鉴定了一系列与免疫保护/免疫抑制密切相关的基因和信号通路。具体而言，单核/树突状细胞的功能激活而不是MDSC极化、Treg功能稳定性、记忆T细胞活化、Th1细胞分化、病毒复制抑制、低氧通路、TNF和NF-κB通路的活化，与接种3剂疫苗感染组正相关；而免疫缺陷、Th2细胞分化和线粒体代谢，与未接种组或接种2剂疫苗感染组相正相关。此外，与未接种组或接种2剂疫苗感染组相比，接种3剂疫苗感染组单核/巨噬细胞活或分化相关基因OSM、NAB2、THBS1、PLAUR、RAB20、ACSL1和TREM1，pDC激活基因SLC7A5和ICAM1，Treg功能稳定性基因DUSP5、SDC4、DUSP4、JAG1和PELI1，低氧通路基因JMJD6、VEGFA、HIF1A和NFIL3表达上调。相比之下，Treg增殖相关基因MCM3、CDC20和ZWINT，免疫抑制基因如T细胞免疫检查点受体BTLA以及NK细胞免疫检查点PVRIG和CISH，线粒体代谢基因LACTB2、ACADM、MRPS31和PYCR2在接种3剂疫苗感染组表达下调。这些结果表明，3次增强剂疫苗可能通过促进单核细胞/树突状细胞的活化和成熟，同时抑制致病性Treg的增殖，帮助宿主对抗Omicron感染。 BCG疫苗训练的天然免疫曾被提出作为增强对SARS-CoV-2感染的保护性免疫的可能手段。然而，灭活疫苗是否会诱导某些训练免疫通路，并在Omicron感染时再次发挥作用，这个问题尚未明确。研究人员分析了健康对照组和感染组中疫苗接种诱导的差异表达基因，发现在健康对照组中，大约1/5的疫苗接种诱导的基因在Omicron感染时也以相同的方向发生了差异表达，具有高度显著的相关性。为了筛选这33个同时上调和下调基因的核心基因，研究人员构建了这些基因的PPI网络，并揭示了排名前15的核心节点基因，其中包括调节单核细胞激活的基因如TREM1、C5AR1和FOSL1，其中TREM1已被证明是通过促进单核细胞活化从而发挥抗微生物感染的关键基因。有趣的是，这些同时上调和下调基因中的大多数（19/33），在外周血PBMC的26种免疫细胞类型中单核细胞中的表达最高。这些结果表明，在健康受试者接种疫苗后，通过预先训练，在Omicron感染后的某些关键单核细胞活化的驱动通路（如TREM1上调）可能会得到再次加强。此外通过Olink技术系统检测了外周血血浆蛋白的变化，发现与与未接种组或接种2剂疫苗感染组相比，接种3剂疫苗感染组中细胞因子EN-RAGE、OSM和TGF-α水平上升，而CX3CL1水平显著下降。根据其他文献报道，EN-RAGE、OSM和TGF-α是促进单核细胞活化的关键细胞因子，而CX3CL1是促进免疫抑制性M2型巨噬细胞极化的趋化因子。此外，TNFSF14在接种3剂疫苗感染组中显著下降，而TNFSF14作为一种免疫共刺激分子，已被证明在抑制Treg积累和增殖方面发挥关键作用。最后，研究团队对14个免疫细胞亚群（包括HLA-DRhi-经典单核细胞、非经典单核细胞、pDC、Treg、3群效应记忆CD4+ T细胞、3群naïve CD4+ T细胞、2群naïve-like T细胞、2群NK细胞）、13个基因（包含单核细胞激活和分化相关基因TREM1、ACSL1、CXCL16、PFKFB3、PLAUR、C15orf48、THBS1和NR4A3；Treg功能稳定性相关基因JAG1和LMNA；Treg扩增相关基因CDC20、ZWINT和MCM3）、3个基因集（2个与单核细胞活化相关和1个与Treg功能稳定性相关）、3种血浆蛋白（单核细胞活化相关蛋白OSM和EN-RAGE，Treg增殖相关蛋白TNFSF14）和9个临床参数（白细胞计数、中性粒细胞计数、抗RBD-总抗、抗RBD-IgG抗体、抗RBD-IgM抗体、抗WT或Omicron BA.2.2的中和抗体滴度、Ct值和尿素）进行Spearman聚类分析，所有这些因素在接种3剂疫苗感染组与未接种组或接种2剂疫苗感染组之间存在差异表达。根据它们之间的互相关系数，对这些组合因素（n=42）进行无监督聚类，形成了两个高度负相关的模块：其中较大的一个模块由三个子模块组成，富集了天然免疫激活、T细胞或NK细胞激活和体液免疫；较小的一个模块富集了Treg增殖。具体而言，在天然免疫激活子模块中，OSM、TNFSF14、白细胞和中性粒细胞计数、EN-RAGE、HLA-DRhi-经典单核细胞、非经典单核细胞和pDC之间的相关性更强，而与单核细胞活化和分化以及Treg功能稳定性有关的基因和通路之间的相关性更强。总的来说，该研究揭示了3次增强剂疫苗的独特特点，即在Omicron感染时通过“训练天然免疫”诱导单核细胞的活化和分化，从而提供保护性免疫。上海交通大学瑞金医院呼吸与危重症医学科瞿介明教授、瑞金医院上海血液学研究所诸江教授、呼吸与危重症医学科李庆云教授、转化医学国家重大科技基础设施（上海）陈赛娟院士为论文共同通讯作者。转化医学国家重大科技基础设施（上海）副研究员余山河，呼吸与危重症医学科主治医师林莹妮、副主任医师李勇；上海血液研究所博士研究生陈仕俊，呼吸与危重症医学科主治医师周丽娜、技师宋鹤杰为论文的共同第一作者。