NECTIN3

内容来源：小药说药 前言 在肿瘤免疫治疗中，免疫系统主要诱导细胞毒性淋巴细胞的细胞溶解作用来抑制疾病的进展。然而，肿瘤微环境中的CD8+T细胞往往因为持续的抗原刺激，发生耗竭。耗竭的CD8+T细胞持续存在，但逐渐失去其效应器功能、细胞毒性和增殖能力，导致免疫监视功能低下。 耗尽的CD8 T细胞通常表达一整套抑制性免疫检查点受体（ICR），由同源配体触发，通过下游信号通路调节T细胞反应。在耗竭的CD8+T细胞中，阻断ICR和免疫检查点配体（ICL）之间的相互作用是恢复CD8+T细胞的可行策略。考虑到肿瘤微环境中T细胞与其他免疫细胞之间的广泛相互作用，免疫细胞上的免疫检查点配体表达在促进抗肿瘤免疫应答方面与肿瘤细胞上的ICL表达同样重要。因此，有必要深入了解这些ICL，以及哪些因素导致ICL表达的患者间差异。 PD-1的配体 PD-1介导的T细胞抑制可归因于PD-1的两种众所周知的配体，即PD-L1和PD-L2（B7-DC、CD273）。 PD-L1 相比PD-L2，PD-L1是PD-1更主要的配体。肿瘤细胞的PD-L1表达通常发生在恶性转化过程中，然而，除了导致PD-L1在肿瘤细胞中组成性表达的内在因素外，肿瘤微环境中的外在因素也可促进PD-L1的表达，如营养缺乏、代谢物积累和缺氧。 炎症性肿瘤微环境提供了调节PD-L1表达的各种因子。IFN-γ主要由效应T细胞和NK细胞分泌，是各种肿瘤细胞PD-L1最有效的诱导剂。在机制上，IFN-γ诱导的PD-L1上调是通过JAK1/2–STAT1激活介导的，最终由干扰素调节因子1（IRF1）与PD-L1启动子直接结合。除干扰素外，其他炎症介质也调节PD-L1的表达，如TNF-α、IL-6、IL-27、TGFβ等。 肿瘤浸润性免疫细胞表达的PD-L1通过多种机制促进免疫逃逸。在抗原呈递细胞（APC）上表达的PD-L1，包括树突状细胞和巨噬细胞，与表达PD-1的T细胞或共刺激分子CD80顺式相互作用传递抑制信号。此外，来自活化T细胞的PD-L1与其他T细胞或巨噬细胞上表达的PD-1结合，后者促进M2极化。T细胞上表达的PD-L1本身作为受体，可导致活化T细胞的无能状态或凋亡。 PD-L2 作为PD-1的第二配体，PD-L2也赋予PD-1抑制功能，尽管其机制尚不完全清楚。PD-L2以比PD-L1更高的亲和力与PD-1结合，PD-L2的表达最初被认为仅限于树突状细胞或巨噬细胞，但最近的研究表明PD-L2的表达没有以前认为的那么受限制，已有报道表明其表达在许多人类恶性肿瘤中。 与PD-L1一样，PD-L2在肿瘤细胞中通过IFN-γ诱导上调，IFN-β通过促进STAT3与PD-L2启动子的相互作用也具有类似的作用。此外据报道，Th2型细胞因子IL-4和IL-13也可诱导食管腺癌中PD-L2的表达。 在免疫细胞中，IFN-γ和Th2细胞因子参与PD-L2的表达。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是巨噬细胞和树突状细胞中PD-L2的诱导剂。此外，常见的γ链细胞因子，如IL-2、IL-15和IL-21，可在单核细胞或巨噬细胞中诱导PD-L2表达。 TIGIT的配体 TIGIT是一种抑制性受体，主要由NK细胞、调节性T细胞、记忆性T细胞和耗竭的CD8 +T细胞表达。人TIGIT可与三种配体结合，即脊髓灰质炎病毒受体（PVR，NECL5，CD155）、PVR相关2（PVRL2，NECIN2，CD112）和PVR相关3（PVRL3，NECIN3，CD113），其中PVR对TIGIT的亲和力最高。PVR/TIGIT结合通过磷酸化TIGIT胞内段的免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM）或干扰PVR/DNAX相关分子1（DNAM-1，CD226）结合抑制T细胞反应。 PVR是一种粘附分子，在许多类型的实体和血液系统恶性肿瘤中过度表达，其过度表达与不良预后相关。PVR是连接蛋白和连接蛋白样（Necl）分子家族的成员，并参与各种生理过程，包括细胞间粘附、运动、增殖和分化，其过度表达可能以肿瘤细胞固有的方式产生促肿瘤作用。同时，致癌的RAS/RAF/MEK/ERK信号通路通过激活蛋白-1（AP-1）与小鼠成纤维细胞中PVR启动子的直接结合来上调PVR的表达，但尚不清楚RAS/RAF/MEK/ERK信号是否也增加了人类肿瘤细胞中PVR的表达。 然而，就抗肿瘤免疫反应而言，PVR过度表达是否具有促肿瘤或抗肿瘤作用仍不确定。在调节抗肿瘤免疫反应时，PVR可与三种不同的受体结合——DNAM-1、TIGIT和CD96，根据其结合的受体，可能会产生矛盾的效应。许多研究表明PVR是NK细胞功能的刺激因子，然而，鉴于TIGIT与PVR的结合亲和力高于DNAM-1，且TIGIT在肿瘤浸润淋巴细胞上高度表达，因此，肿瘤细胞上的PVR表达如何影响体内效应细胞需要进一步研究。 TIM-3的配体 TIM-3是T细胞耗竭的标志，是免疫治疗中最常见的靶点之一。Tim-3有四种配体：半乳糖凝集素-9（Gal-9）、磷脂酰丝氨酸（PtdSer）、高迁移率族蛋白盒1（HMGB1）和癌胚抗原相关细胞粘附分子1（CEACAM1）。 其中，Gal-9和CEACAM1通过从TIM-3分离HLAB相关转录物3（BAT3）来减弱TCR信号，并最终导致细胞凋亡。此外，TIM-3和CEACAM1之间的细胞内相互作用支持TIM-3的成熟和表面转运。因此，T细胞内缺乏CEACAM1会导致TIM-3在细胞内积聚，并且无法与配体相互作用，从而使T细胞从TIM-3介导的抑制中释放出来。 另一方面，暴露在凋亡细胞外小叶上的PtdSer可触发CD8+树突状细胞或巨噬细胞亚群上表达的TIM-3并诱导吞噬作用。而HMGB1，一种报警蛋白，可以释放到肿瘤微环境中，与游离DNA形成复合物，复合物的形成有助于DNA内化到树突状细胞中以激活内体TLR。而TIM-3结合HMGB1可抑制复合物的形成和随后的树突状细胞激活。迄今为止，已知TIM-3与PtdSer或HMGB1之间的相互作用间接影响T细胞功能，但PtdSer或HMGB1是否直接影响表达TIM-3的T细胞还有待研究。 LAG-3的配体 迄今已发现了五种LAG-3配体：MHC II、半乳糖凝集素-3（Gal-3）、肝窦内皮细胞凝集素（LSECtin）、α-突触核蛋白原纤维（α-syn）和纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）。与其他配体不同，LAG-3结合α-syn与神经系统中病理性α-syn纤维的细胞间传递有关，与免疫反应无关。 尽管有报道称，LAG-3可以高亲和力结合MHCII，并通过阻止MHCII和CD4之间的相互作用来调节CD4+T细胞，但最近的研究表明，LAG-3与MHCII/肽复合物（pMHCII）的结合通过转导抑制信号抑制CD4+T细胞。 此外，研究还发现，大量表达pMHCII的APC通过LAG-3依赖机制抑制CD8+T细胞的激活。另外，其他配体包括Gal-3、LSECtin和FGL1与LAG-3结合，都可以对肿瘤微环境中的CD8+T细胞进行负性调节。 肿瘤内CD8+T细胞和基质细胞是Gal-3的主要来源，但Gal-3也可由多种类型的肿瘤细胞分泌。LSECtin或FGL1在正常生理条件下在肝脏中表达，在一些肿瘤细胞中高度上调。在肿瘤细胞中通过IL-6或IL-10可诱导LSECtin表达，或通过IL-4也可以在人类单核细胞来源的树突状细胞中诱导LSECtin表达。此外，L-6还增加人肝癌细胞中的FGL1的表达。未来的研究需要验证这些配体的精确分子机制以及它们在LAG-3介导的T细胞抑制中的作用。 VISTA的配体 对于VISTA配体的研究长期处于空白状态。然而，目前多个已发表的研究都强调了潜在的VISTA配体。最近，一项研究确定VSIG3（或 IgSF11）为VISTA配体，这种相互作用有助于抑制T细胞反应。由于VSIG3在造血细胞中的表达是无法检测到的，这种相互作用在体内的生理相关性仍有待验证。 此外，有研究发现，VISTA和P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）之间存在pH依赖性相互作用。研究人员强调了VISTA细胞外结构域的一个独特特性，它富含组氨酸残基。组氨酸的侧链在酸性pH条件下发生脱质子化，例如在TME中发现的侧链，这种翻译后修饰允许与 PSGL-1 结合。鉴于VISTA多聚体（包括 VISTA-Fc）只在酸性条件下与白细胞结合，这种翻译后修饰在决定VISTA配体相互作用中的重要性是不可低估的。 对这一发现的热情有多种原因。首先，PSGL-1和VISTA在调节T细胞活性和肿瘤免疫方面的作用越来越受到重视。其次，pH 和离子环境是调节免疫受体相互作用的一个新的和有价值的概念。这在离子环境在明显影响T细胞免疫命运的肿瘤中尤为重要。更重要的是，这项研究提出了一种创新的策略来构建pH选择性抗体，即配体只针对pH失调的部位（如肿瘤）。 小结 在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过诱导表达和调控不同的ICR和ICL，建立了一个适宜生长的环境。随着肿瘤的发展，ICRs同时受到共同因素的诱导，而相应ICLs的表达具有重叠但独立的调控。此外，肿瘤微环境中存在多种调节因子，每种调节因子都可能对ICL表达产生不同的影响。 由于ICL表达模式可能指示免疫检查点途径的活动，个体间ICL的差异表达谱可用于预测免疫检查点阻断的治疗反应。例如，许多研究表明PD-L1表达与PD-1阻断剂的治疗反应相关。因此，通过识别基于ICL的稳健生物标记物，有可能实现更高的应答率和精确的免疫治疗。 参考文献： 1.Perspectives on immunecheckpoint ligands: expression, regulation, and clinical implications. BMB Rep. 2021Aug 31; 54(8): 403–412. 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

点击图片，立即预约精彩直播！TIGIT单抗的又一次失败记录在2023年3月16日默沙东更新二期临床KeyVibe-002数据后，对于这一款“PD-1+TIGIT单抗”联用组合（默沙东是采用了“PD-1+TIGIT单抗”复方制剂产品MK-7684A，其中使用的TIGIT单抗是默沙东自己的vibostolimab）的担忧就没有断过：数据显示出“K药+TIGIT单抗”VS“化疗（多西他赛）”两组的PFS不具有统计学差异，甚至单就数值而言，MK-7684A的PFS还比对照组低……图片来源：默沙东官网12月8日，默沙东正式公布KeyVibe-002的全部数据结果，结果在意料之中，双药联用的OS、ORR都低于单用化疗的对照组，与此前PFS结果公布时业界的猜测基本一致。图片来源：默沙东官网TIGIT单抗的研发路上，又增添了一条失败记录。全方位被化疗碾压KeyVibe-002旨在评估在免疫治疗和双铂化疗治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中MK-7684A联合或不联合多西他赛的治疗效果。并伴有进展性疾病的患者后，使用或不使用多西他赛。KeyVibe-002同时研究MK-7684A对比多西他赛的疗效，以及盲法评估MK-7684A联合多西他赛与多西他赛单药的疗效。此前公布的PFS数据是本次研究的主要终点。与仅使用多西他赛治疗的患者相比，“多西他赛+PD-1 + TIGIT单抗”的三联治疗方案（下称三联）将mPFS延长了2.4个月，但未达到统计显著性（p=0.0910）。“PD-1+TIGIT单抗”二联治疗方案（下称二联）的mPFS仅为2.7个月，不如使用多西他赛单药的mPFS 3.2个月。在OS方面，三联的mOS为 10.2 个月，二联的mOS为 7.5 个月，多西他赛单药mOS为8.8 个月，三联组未达到统计学显著。在ORR方面，三联的ORR 为 29.9%，二联的ORR 为 6.0%，多西他赛单药的ORR为15.3%。在安全性方面，三联中有4例与治疗相关的死亡事件，而二联和多西他赛单药各有 1 例死亡事件。好在二联与多西他赛单药相比，所有级别的治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率均较低（60.2% vs 89.2%）。二联与多西他赛单药的mDOR尚未达到，暂且不表。令人感叹且困惑的临床数据。就算三联方案在疗效上仍能保有优势，但有可能存在比较大的安全性问题；二联方案安全性确实更好了，但疗效全方位不如化疗……理论与现实的差距只能说，当年默沙东在1期临床试验埋的雷炸了。默沙东当年一共做了2个Ib期试验。一个面向未经PD-(L)1治疗的NSCLC患者，一个面向经PD-(L)1治疗后进展的NSCLC患者。对于未经PD-(L)1治疗的患者（n=41），TIGIT抑制剂Vibostolimab联合K药还取得了29%的ORR，在PD-L1 TPS≥1%的患者中（n=13），ORR为46%，中位PFS为8.4个月，发挥稳定。而在经治组，vibostolimab单药治疗的ORR为7%，vibostolimab+K药联用的ORR却只有5%。ORR低不是问题，本来就是难治性的，但是联用效果比单用低，这和模型给出的数据不一致，很难为后续的临床开发提供有效指导。这就要说到“理论模型”中的TIGIT单抗了。TIGIT是自然杀伤（NK）细胞和T细胞共有的抑制性受体，会与肿瘤细胞表面的CD155、CD112和CD113结合，如果CD155与TIGIT结合了，就会抑制免疫系统对肿瘤细胞的杀伤，与PD-1/PD-L1的通路有不少相通之处。并且许多肿瘤患者在使用了PD-1/PD-L1抗体预后不良，都有可能与“TIGIT-CD155”通路的干扰有关。不过“TIGIT-CD155”不能算是肿瘤细胞阻止免疫系统杀伤的主要通路，所以使用TIGIT单抗的单药效果非常有限，只能用来补足PD-1/PD-L1的短板，是辅助用药。此前各大药企的TIGIT单抗研发管线都在早期研究和Ⅰ期临床中取得了比较乐观的数据，因此TIGIT单抗被冠以“PD-1最强辅助”的名号。但到了Ⅱb期乃至再往后，几家最早启动TIGIT单抗研发的药企，或多或少都遇到了阻力。因此关于TIGIT单抗有“成药陷阱”的怀疑也愈来愈多。TIGIT的难以捉摸TIGIT单抗最特别的地方莫过于失败也失败得不明朗，成功也成功得不明朗，无论成败都有着强烈的不确定性，非常微妙。罗氏的TIGIT单抗tiragolumab是典型。Tiragolumab是全球首款进入Ⅲ期临床的TIGIT单抗，此前tiragolumab的SKYSCRAPER-02试验研究了tiragolumab+PD-L1+化疗在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）里的治疗效果：对490例患者随访13.9个月后，未与安慰剂做出差别，OS都是13.6个月，PFS还少了0.2个月（5.4个月 vs 5.6个月）。另一个SKYSCRAPER-01试验也未达到PFS的终点，虽然还没得到OS的数据，但也让不少把tiragolumab当作TIGIT行业风向标的人们心灰意冷。8月份，罗氏SKYSCRAPER-01的OS数据被“偷跑”了，基因泰克（罗氏子公司）不得不提前对数据进行解释。图片来源：基因泰克官网在PFS失败的情况下，“最硬的”指标OS居然成功了，试验数据显示，PD-L1+TIGIT联合治疗组的mOS为22.9个月，PD-L1单药治疗组的mOS为16.7个月，联合治疗相比单药治疗将死亡风险降低了19%。图片来源：基因泰克官网毕竟只是偷跑数据，这个数据还需要进一步分析（大概能理解偷跑数据者的心理活动）。如果真的成了，PFS失败，OS成功，不敢说史无前例，但确实是世间罕有。也同样是tiragolumab，2023年6月份公布的肝癌临床试验早期数据，结果惊人，tiragolumab+PD-L1+VEGF三药联用治疗组，相较于安慰剂+PD-L1+VEGF的对照组，在ORR上高了近4倍（42.5% vs 11.1%），PFS高了2.6倍（11.1个月 vs 4.2个月）。这个结论同样微妙，此前默沙东有过一个涉及735例、35个癌种的样本分析，对TIGIT表达程度按癌种排序。结果显示，在肺癌患者里观察到了最高的中值表达。此外，TIGIT表达水平与细胞增殖状态显著相关，TIGIT高表达的患者，Ki67（细胞增殖标记物）水平也存在更多高表达的情况。TIGTI同时也与PD-1、PD-L1等免疫治疗靶点显著共表达。TIGIT高表达的患者对K药的反应更显著。所以无论罗氏还是默沙东，都把非小细胞肺癌作为TIGIT单抗的研发首选，肝癌并不是首选目标。但没想到在肺癌方面遭遇滑铁卢之后，居然在肝癌方面居然做出了值得期待后续进展的结果。到底是什么原因造成了这样的结果，恐怕目前很难有人能给出明确的答案。也许TIGIT还有其他作用机制和通路有待挖掘，我们很可能对于TIGIT的理解尚浅。小结有了罗氏的先例，对于vibostolimab，我们或许也应该持有一种和TIGIT单抗的临床试验相对应的“微妙”的态度。一方面默沙东的这个药物组合在NSCLC上的失败已是事实，不太可能出现tiragolumab这种在同一个适应症上“起PFS的死，回OS的生”的情况；另一方面，不能否认vibostolimab依然存在在其他适应症上成功拓展的可能性。篇幅有限，补一个快讯。同天默沙东还发布了KEYLYNK-008研究终止的消息，该试验评估了K药与维持性PARP抑制剂Lynparza联合治疗转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效。相较于K药联合化疗后进行K药加安慰剂治疗，接受K药联合化疗后进行K药联合Lynparza的患者并没有显示出总生存期（OS）的改善，此前已在第二次中期分析中发现PFS没有统计学意义。参考资料Merck Announces KEYLYNK-008 Trial Evaluating KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus LYNPARZA® (olaparib) for Patients With Metastatic Squamous Non-Small Cell Lung Cancer to Stop for Futility - Merck.comMerck Announces Findings from Phase 2 KeyVibe-002 Trial Evaluating an Investigational Coformulation of Vibostolimab and Pembrolizumab in Previously Treated Patients with Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) - Merck.com不再死磕「肺癌」后，罗氏TIGIT活了，百济、默沙东、BMS各自找到出路，那么，Follower们该学谁了...PD-1+TIGIT联用被多西他赛单药全方位吊打！默沙东NSCLC临床2期失败封面图来源：Pixabay深度解读ADC研发趋势报告，火热探讨ADC最新应用机会！|  美国化学文摘社·药时代直播间联动商保与医药，融合支付与服务，罗氏助推创新可及点击在看 共济新药研发浪潮

关注并星标CPHI制药在线   7月11日，百济神州发布公告称，其子公司BeiGene Switzerland GmbH（百济神州瑞士）和诺华签署了《共同终止和释放协议》。根据条款，诺华不再享有选择权，百济神州瑞士重新获得了开发、生产和商业化欧司珀利单抗的全部全球权利。       欧司珀利单抗是百济神州瑞士自主研发的一款TIGIT抑制剂，是全球第三个进入临床III期的TIGIT抗体。在一项Ib期临床研究中，接受欧司珀利单抗联合PD-1治疗的39例PD-L1阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，随访28.1周后，总客观缓解率（ORR）为53.8%。在2023 ASCO年会上，百济神州公布了欧司珀利单抗联合PD-1治疗IV期胃癌或胃食管交界性癌症的早期研究数据，mPFS（中位无进展生存期）达到8.2个月。       2021年，百济神州瑞士与诺华签署协议，双方将在北美、欧洲和日本共同开发、生产和商业化欧司珀利单抗，交易金额包括3亿美元的首付款和最高约26亿美元的里程碑付款。       此次合作终止后，百济神州宣布将继续推进欧司珀利单抗与抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合用于治疗PD-L1高表达且无致敏EGFR突变或ALK易位的一线局部晚期、不可切除或转移性NSCLC患者的III期AdvanTIG-302试验的患者入组。     认识TIGITTIGIT全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，属于PVR（脊髓灰质炎病毒受体）样蛋白家族，是一种主要在免疫细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）表面表达的免疫检查点蛋白，其能够抑制这些免疫细胞发挥作用。TIGIT靶点于2009年由罗氏子公司基因泰克发现，其作用机制为：1.通过与CD155结合，间接阻碍T细胞功能；2.TIGIT阻碍CD226的激活，抑制免疫细胞活性；3.通过调节T细胞发挥作用，控制T细胞的功能。       TIGIT的配体至少有三种：CD155、CD112和CD113，但是只有CD155与TIGIT的亲和力较高，CD112和CD113与TIGIT的亲和力均较弱。随着研究的深入，人们还发现，TIGIT通路可与PD-（L）1通路协作，两者联用能够起到协同增效的作用。一方面，TIGIT与PD-(L)1联用能够提高药效；另外，TIGIT与PD-(L)1还能够降低毒副作用。因此TIGIT也被视为是PD-1药物的黄金搭档。       曲折中迎来曙光的TIGIT靶点不过现实并没有那么理想。罗氏作为TIGIT领域投入最多的玩家，也是经历失败最多的。罗氏的tiragolumab是首个进入临床III期的TIGIT抑制剂。       2022年3月，罗氏宣布tiragolumab+atezolizumab（抗PD-L1单抗）+化疗联合治疗小细胞肺癌（SCLC）的III期临床SHYSCRAPER-02研究未达到PFS和OS的共同主要终点。这是全球首个TIGIT III期临床失败案例。2022年5月，罗氏宣布tiragolumab+ atezolizumab一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC III期SKYSCRAPER-01研究，未达到其PFS的主要终点。       除罗氏外，其他布局TIGIT抑制剂的药企也遭遇挫折。2023年2月，由于毒性原因，BMS直接终止了其TIGIT抑制剂BMS-986207的II期临床试验，该药是与CTLA-4抑制剂Yervoy、PD-1抑制剂Opdivo构成三联疗法的一部分。       2023年3月，默沙东宣布其PD-1+TIGIT复方制剂MK-7684A 治疗转移性NSCLC的II期非注册KeyVibe-002研究的最新结果未达预期。       尽管挫折重重，罗氏并未放弃TIGIT靶点，也终于在近日迎来了曙光。在今年的ASCO年会上，罗氏公布了名为MORPHEUS-Liver的研究结果，这项研究旨在评估tiragolumab+ atezolizumab+贝伐珠单抗（tira+ atezo+bev）联合治疗不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌 (uHCC) 患者。研究共入组58例患者，随机分组至tira + atezo + bev组（n=40）或双药联合疗法组atezo + bev（n=18）。结果显示，tira组和双药联合组的中位随访时间分别为 14.0 个月和 11.8 个月，tira 组确认的 ORR 显著高于双药联合组，分别为 42.5% vs 11.1%。中位 PFS 分别为 11.1 个月 vs 4.2 个月，对应的风险比（HR）为 0.42（95% CI: 0.22–0.82）。       结果表明，在atezolizumab+贝伐珠单抗联合疗法中加入tiragolumab，显示出了更高的ORR、更长的PFS，且耐受性良好。       目前，TIGIT能否走向成功尚未可知，不过关于TIGIT靶点的药物研发军备赛已经白热化。全球至少已有10条研发管线推进到临床试验阶段，国内除百济神州外，信达生物、恒瑞医药、君实生物、康方生物、百奥泰等纷纷入局。除了TIGIT单抗，泽璟制药等还布局了PD-1/TIGIT双抗，普米斯生物申报了PD-L1/TIGIT双抗。       据不完全统计，中国生物医药市场中，2020年以后终止的交易占67%，2022年终止的交易最多。其中原因概括起来大概有：产品临床数据不达预期；市场环境变化；企业战略调整。这些因素相互影响，为药企间的交易注入了极大不确定性。       这也给即将license-out的药企的BD部门提出了要求，在挑选合作对象时，尽量找管线契合的公司，合作双方要有互补性。同时确定对方是否把引进的产品当做公司的重要管线，尽量确保产品在公司推进的优先级。最后还要关注对方的研发和商业化能力等。       参考来源：       1.Medaverse,《百济神州宣布诺华终止TIGIT单抗合作》.       2.汇聚南药，《2023年TIGIT能否扭转颓势？》.       3.Ge, Zhouhong et al. “TIGIT, the Next Step Towards Successful Combination Immune Checkpoint Therapy in Cancer.”Frontiers in immunology vol. 12 699895. 22 Jul. 2021,      4.医药笔记，《License-out退货清单》.【企业推荐】智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~