NECTIN3

近日，CDE 官网显示，迈威生物启动了一项 9MW2821 的关键 III 期临床研究，治疗含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌。这也是全球首款在宫颈癌适应症进入 III 期临床研究的 Nectin-4 ADC。 截图来源：CDE 官网 9MW2821 是迈威生物自主研发的靶向 Nectin-4 ADC 创新药，通过具有自主知识产权的偶联技术连接子及优化的 ADC 偶联工艺，实现抗体的定点修饰，DAR 值为 4。相比随机偶联技术，迈威的定点偶联技术偶联产物更加均一，药效更强，且体内稳定性更高，脱靶毒性更弱，耐受性也更好。 9MW2821 结构↑↑ （图片来源：doi: 10.1158/1535-7163.MCT-22-0743） 维恩妥尤单抗（ Enfortumab Vedotin）结构↑↑ （图片来源：doi: 10.1158/1535-7163.MCT-22-0743） 在 2024 年 ASCO 大会上，迈威生物公布了 9MW2821 在多种晚期实体肿瘤患者中初步抗肿瘤活性。 这是一项 I/II 期临床研究，其中在宫颈癌队列中，Nectin-4 阳性表达的检出率为 91.87%，Nectin-4 3+ 检出率为 73.98%。 53 名可评估疗效的患者中，受试者既往均接受过含铂双药化疗，51% 受试者既往接受过贝伐珠单抗治疗，58% 受试者既往接受过免疫检查点抑制剂治疗。ORR 和 DCR 分别为 35.8% 和 81.1% ，中位 PFS 为 3.9 个月、中位 DOR 为 7.2 个月，总生存期（OS）尚未达到，12 个月的 OS 率为 74.6%。在 Nectin-4 3+ 的患者中，ORR 为 43.6%。 上述研究结果表明，9MW2821 在宫颈癌患者中具有积极的治疗效果。 截图来源：Insight 数据库 除了宫颈癌适应症外，9MW2821 还有两项 III 期临床正在开展中，分别为尿路上皮癌三线疗法和一线疗法。其中，三线疗法是 9MW2821 单药对照化疗，目标入组 420 例患者，在 2023 年 12 月启动；一线疗法是与特瑞普利单抗联用对照化疗，目标入组 460 例患者，在今年 8 月 13 日启动。 截图来源：Insight 数据库 目前，全球仅获批一款 Nectin-4 ADC，来自安斯泰来的维恩妥尤单抗 (Enfortumab Vedotin)，而且该药近期（2024-8-19）也在国内获批上市，用于治疗既往接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 据 Insight 数据库显示，目前全球在研的处于活跃状态的 Nectin-4 ADC 共有 22 款，其中，中国企业有 10 款。除了迈威的 9MW2821 进展到 III 期临床外，恒瑞和石药集团的分别进展到 I/II 期，科伦博泰和百奥泰也均已进入 I 期临床。 截图来源：Insight 数据库（截止时间 20240830） 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

目前，ADC靶点主要集中在HER2、TROP2和Claudin18.2等热门靶点，Nectin-4靶点的研发规模较小，但其是一个经过验证的靶点，Padcev（Enfortumab Vedotinm）是目前第一个也是唯一上市的Nectin-4 ADC药物，虽然其为“first in class”，但其并非完美。相对于晚期尿路上皮癌的良好的治疗效果，这款nectin-4 ADC在其他实体瘤中的表现平平，迄今在其他实体瘤中尚无突破进展。此外，眼毒性，肺毒性及血液毒性等问题也限制了这款药物的广泛应用。这也给后来者在这一领域突破带来了潜在的me better机会。 Nectin-4靶点及市场 Nectin-4，也称为PVRL4，属于Nectins家族，是一种分子量约为66kda的跨膜细胞粘附分子（I型跨膜蛋白）。 近年来，膀胱癌的发病率居高不下，尿路上皮癌是最常见的膀胱癌类型。Nectin-4存在于大多数尿路上皮癌细胞表面，很少在正常组织中表达，因此可作为癌症发展的靶标。 据弗若斯特沙利文数据显示，2020年全球新增尿路上皮癌患者数量估计为51.6万，预计到2025年这一数字将增长至58.6万，年均增长率为2.6%。在中国，预计到2025年尿路上皮癌的新增病例将达到约9.1万，年均增长率预计为3.4%。 从治疗药物的市场角度来看，弗若斯特沙利文的数据显示，全球尿路上皮癌药物市场在2025年预计将扩大至69亿美元，年均增长率为21.2%。在中国，这一市场在同期的预期增长率更高，达到39.7%，市场规模将增至9.0亿美元。 Padcev：目前唯一上市的Nectin-4 ADC Padcev是Seagen和安斯泰来联合开发的“同类首创”新药。Seagen负责ADC连接技术，安斯泰来负责靶点识别。而后辉瑞豪掷430亿美元收购Seagen，将Padcev和另外3款已实现商业化ADC药物收入了囊中。 Nectin-4 ADC药物Padcev 2019年12月，Padcev首次获批，FDA根据II期EV-201试验结果，加速批准Padcev用于治疗PD-1/PD-L1抑制剂和铂类化疗药物治疗后的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 2021年7月，Padcev获得FDA全面批准，适应症将扩大到已接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗且不符合顺铂治疗条件的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 2024年8月19日，NMPA官网公示，Padcev的上市申请已获得批准(JXSS2300022/3)，用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 ADC预计销售额 根据安斯泰来财报显示，2023年Padcev的销售额达到10.3亿美元，同比增长68.1%。2024H1销售额达到了8.33亿美元。Nature此前的一篇报告指出，全球ADC药物的市场规模到2026年预计将超过164亿美元，其中Padcev的销售额将达到35亿美元，成为仅次于阿斯利康/第一三共HER2 ADC药物Enhertu（T-DXd）的明星产品。根据 Evaluate Pharma 的预测，到2028年，Padcev的销售额预计将达到47亿美元。 尽管这款药物已经商业化并为晚期尿路上皮癌患者带来了新的治疗选择，结束了长达三十年的治疗空白，但它仍有局限性。它在治疗晚期尿路上皮癌方面显示出显著效果，但在其他类型的实体瘤中效果一般。此外，由于Nectin-4在皮肤细胞中的表达水平较低，使用维恩妥尤单抗可能会引发严重的皮肤反应，如SJS和TEN，这已引起FDA的严重警告。这些挑战为未来的研究和药物开发指明了方向。 Nectin-4 ADC的后来者 迈威生物9MW2821 9MW2821抗体部分为人源化抗Nectin-4单克隆抗体，通过对动物免疫获得的鼠源单抗进行高通量筛选、抗体工程技术进行人源化改造和成药性优化及PTM热点去除后获得和MMAE连接获得9MW2821。相比于Padcev,9MW2821 具有更加均一的组分,更加均一稳定的结构,以及更加优异的肿瘤递送能力:在体外表现出更强的肿瘤抑制作用。 9MW2821分子结构 2024年5月，9MW2821获得FDA授予快速通道认定和孤儿药资格认定，是全球首款针对食管癌、宫颈癌和乳腺癌适应症披露临床有效性数据的靶向Nectin-4的治疗药物。 9MW2821的3期临床 目前，9MW2821针对尿路上皮癌适应症的临床研究已进入临床III期，进度为国内第一、全球第二；针对宫颈癌及其他适应症的临床研究已进入临床II期。 在ASCO 2024年会上，公布了9MW2821在尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌和三阴性乳腺癌等肿瘤类型中的1/2a期安全性和有效性数据。 结果显示：9MW2821在尿路上皮癌患者中显示出良好的疗效，其治疗组客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为62.2%和91.9%，甚至优于EV（维恩妥尤单抗）；在宫颈癌Nectin-4 3+治疗组的ORR为43.6%；在食管癌治疗组的ORR和DCR分别为23.1%和69.2%；在三阴性乳腺癌治疗组的ORR和DCR分别为50.0%和80.0%。其在安全性方面也显示出了充足的耐受性。 百奥泰生物BAT8007 BAT8007由重组人源化抗Nectin-4抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂通过自主研发的可剪切连接子连接而成。BAT8007具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有较强的旁观者效应，可有效克服肿瘤组织的异质性。同时，BAT8007具有较好的稳定性及安全性，血浆中释放的毒素小分子极低，降低了脱靶毒性的风险。 BAT8007的1期临床 2022年9月，BAT8007获批临床，目前正在晚期实体瘤患者中开展多中心、开放性、Ⅰ期临床试验 石药集团SYS6002 SYS6002是由石药集团附属公司石药巨石生物开发的一款下一代Nectin-4 ADC药物。该药采用谷氨酰胺转移酶(mTages)定点偶联技术，该技术提高了药物的稳定性，使小分子毒素MMAE在瘤内活性高，系统毒性低。 2023年2月，石药集团附属公司石药巨石生物与Corbus Pharmaceuticals就SYS6002 (CRB-701)的开发及商业化订立独家授权协议。石药巨石生物将收取7500000美元的首付款，并有权收取最多1.3亿美元的潜在开发及监管里程碑付款、以及最多5.55亿美元的潜在销售里程碑付款。总交易金额高达6.925亿美元。 2024年1月，石药在2024年ASCO泌尿生殖系统肿瘤研讨会(ASCO-GU2024)上，公布了SYS6002的I期剂量递增数据。结果显示，在≥1.2mg/kg剂量组，宫颈癌患者（7 pts）中，ORR为43%，DCR为86%。安全性方面未观察到DLT事件和4级及以上副作用。 SYS6002的I期数据 在2024 ASCO会议上，石药集团以壁报的形式展示了SYS6002期临床研究数据（ChiCTR2200066256）。SYS6002（CRB-701）在0.2-3.6 mg/kg剂量范围内未出现剂量限制性毒性，大多数不良反应为1级或2级。初步的疗效结果显示，在2.7 mg/kg及以上剂量SYS6002（CRB-701）未确认的ORR达到50%，其中Nectin-4中高表达患者的ORR为75%。 该项研究正在进行中，初步的研究结果显示，SYS6002（CRB-701）在晚期Nectin-4阳性实体瘤患者中显示出良好的抗肿瘤活性和耐受性。 科伦博泰SKB410 SKB410是科伦博泰和默沙东共同开发的一款Nectin-4 ADC。 SKB410的1期临床 2023年2月获批临床。目前正在进行一项多中心、开放标签、多剂量发现和扩展一期研究，旨在评估SKB410注射用于晚期实体瘤患者注射的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和抗肿瘤疗效（NCT05906537）。 资料来源： 1.各公司官网 2.Challita-Eid PM, Satpayev D, Yang P, An Z, Morrison K, Shostak Y, et al. Enfortumab Vedotin Antibody-Drug Conjugate Targeting Nectin-4 Is a Highly Potent Therapeutic Agent in Multiple Preclinical Cancer Models. Cancer Res 2016;76:3003-13. 3.研究报告| 迈威生物: 核心品种Nectin-4 ADC全球进度领先, 产品管线海内外协同推进 4.研究报告| 迈威生物: ADC新星崛起, 看好Nectin-4 ADC海外市场潜力 5.ASCO官网 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，迈威生物董事长、CEO刘大涛将在本次大会的分会四：ADC新靶点与新分子论坛做“Nectin-4  ADC新药研发”的相关报告，敬请期待！迈威生物 (688062.SH)，一家全产业链布局的创新型生物制药公司， 2024 年 3 月 16 日于美国妇科肿瘤学会 (SGO) 年会以聚焦全体会议口头报告(Focused Plenary Oral Presentation) 形式报告了 9MW2821 宫颈癌临床研究数据。此次公布的数据展现了其在宫颈癌领域的有效性及良好安全性，有望为复发或转移性宫颈癌的治疗带来新的突破，满足大量未被满足的临床需求。9MW2821 是全球同靶点药物中首个在宫颈癌适应症报道临床数据的品种。靶向 Nectin-4 ADC 治疗复发或转移性宫颈癌研究数据报告 大会报告人 杨慧娟教授复旦大学附属肿瘤医院主任医师/博导项目 PI 张剑教授复旦大学附属肿瘤医院主任医师/博导该项多中心、开放、I/II 期临床研究由复旦大学附属肿瘤医院张剑教授牵头，本次由复旦大学附属肿瘤医院杨慧娟教授代表研究团队在大会做深入报告。研究结果获得现场专家高度认可。期待获得更进一步的临床研究数据，为复发或转移性宫颈癌患者提供更多治疗选择。杨慧娟教授现场报告临床结果针对复发或转移性宫颈癌的系统性治疗药物选择和治疗效果较为有限。9MW2821 的 I/II 期宫颈癌队列纳入含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗失败、系统性治疗方案不超过 2 线的复发或转移性 Nectin-4 阳性宫颈癌患者。受试者在每 28 天为 1 个周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天接受静脉输注 1.25mg/kg 的 9MW2821，直到确认疾病进展、死亡、无法忍受的不良反应或退出研究。截至 2023 年 9 月 25 日，该研究宫颈癌拓展队列中，Nectin-4 表达的检出率为 89.67%，Nectin-4 肿瘤细胞染色强度 3+（以下简称 “Nectin-4 3+”）检出率为 67.82%。该研究共入组 40 名患者，57.5% 受试者既往接受过含铂双药化疗联合贝伐单抗治疗， 60% 受试者既往接受过含铂双药化疗及免疫检查点抑制剂治疗。有效性方面，37 例可评估疗效的患者的 ORR 和 DCR 分别为 40.54% 和 89.19%，其中 1 例完全缓解 (2.70%)，14 例部分缓解 (37.84%)，中位无疾病进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和缓解持续时间 (DOR) 尚未达到。Nectin-4 3+ 的患者中，26 例可评估疗效的患者 ORR 和 DCR 分别为 50.00% 和 92.31%。经过含铂双药化疗及免疫检验点抑制剂治疗的患者中，21 例可评估疗效的患者 ORR 和 DCR 为 38.10% 和 85.71%。安全性方面，92.50% 的受试者发生了与治疗相关的不良事件，3/4 级治疗相关不良事件中最常见的是中性粒细胞减少症 (40.00%)、皮疹 (17.50%) 和γ-谷氨酰转移酶增加症 (12.50%)。没有与治疗相关的死亡报告。上述研究结果表明，9MW2821 在宫颈癌患者中具有可控的安全性和积极的治疗效果。关于9MW28219MW2821 为迈威生物首款靶向 Nectin-4 的定点偶联 ADC 新药，为公司利用 ADC 药物开发平台联合自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台两项平台技术开发的创新品种，是国内企业同靶点药物中首个开展临床试验的品种。9MW2821 已在国内开展多项临床研究，评估其在多种晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及治疗效果。9MW2821 单药治疗经铂类化疗和 PD-(L)1 抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的 III 期临床研究已正式启动，与 PD-1 抑制剂联合用药的 I/II 期临床研究也在推进中，均已完成首例受试者入组。针对食管癌适应症的 II 期临床研究将继续入组和评估，并尽快启动 III 期临床的沟通交流。9MW2821 于 2024 年 2 月获美国食品药品监督管理局授予“快速通道认定” (FTD) 用于治疗晚期、复发或转移性食管鳞癌。目前是全球首款针对食管癌和宫颈癌适应症披露临床有效性和安全性数据的靶向 Nectin-4 的治疗药物。关于宫颈癌宫颈癌是全球女性第四大常见肿瘤之一，也是全球女性癌症死亡的第四大原因（摘自 Worldwide trends in cervical cancer incidence and mortality, with predictions for the next 15 years, Cancer 2021.）。据国际癌症研究机构 (IARC) 发布《全球癌症 2020 年报告》显示，2020 年全球新发宫颈癌 60 万例，因宫颈癌死亡人数高达 34 万例。根据 2024 年 2 月份国家癌症中心在 JNCC 上发表的 2022 年中国恶性肿瘤疾病负担情况显示，我国宫颈癌新发 15.07 万例，死亡 5.57 万例，新发病例数和死亡人数分别排名第 8 和第 9；相比同口径 2022 年 2 月发布的 2016 年的 11.9 万新发病例数和 3.7 万死亡病例数，均有明显增长。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓