SAV1

关注并星标CPHI制药在线Hippo信号通路是最早在黑腹果蝇中发现的一条与发育相关的信号通路，在多种生物体中通过调控细胞增殖、凋亡、干细胞自我更新，参与组织发育、组织稳态维持以及再生修复等多项生物学功能。       Hippo信号通路由一系列保守的激酶组成，其核心是一个激酶级联反应。Mst1/2（果蝇Hippo的同源物）激酶和SAV1形成一种可磷酸化和激活LATS1/2的复合体。LATS1/2激酶反过来磷酸化并抑制转录共激活因子YAP和TAZ（Hippo通路的两个主要下游效应分子）。去磷酸后，YAP/TAZ转运到胞核，并与TEAD1-4及其他转录因子发生相互作用，从而诱导促进细胞增殖并抑制凋亡的基因表达。       Hippo信号通路包含多种肿瘤抑制基因，其异常和突变会导致下游的原癌基因YAP和TAZ的过度活化，是多种肿瘤主要的致癌驱动因素，并与多种肿瘤耐药机制相关。研究显示，在所有癌症类型中，约10%的患者的Hippo通路中发生了基因改变。       关于TEAD       转录增强相关结构域(TEAD)蛋白是Hippo信号通路的下游效应子，可调节细胞增殖和干细胞功能。不过TEAD无法单独激活转录，需要辅助激活剂（如YAP、TAZ、VgLL和p160蛋白）的帮助。       TEAD蛋白家族包含TEAD1-4共四种转录因子，其转录输出在肿瘤发生发展、迁移、肿瘤代谢、免疫、耐药等过程中起重要作用。研究发现，TEAD蛋白在胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌和前列腺癌等多种肿瘤中过表达，且其表达与患者的不良生存率相关。此外，调节TEAD蛋白的表达水平可以控制细胞的增殖和分化，从而实现组织器官的再生。       TEAD靶向药进展       TEAD被认为是肿瘤药研发的潜力靶点，全球药企针对该靶点已研发出多款在研药物，如英矽智能的ISM6331（临床前）、贝达药业的BPI-460372（1期临床）、Vivace Therapeutics的VT3989（1期临床）、诺华的IAG933（1期临床）、Ikena Oncology的IK-930（1期临床）、同源康医药的TY-1054（临床前）、罗氏的GNE-7883（临床前）、勤浩医药的GH658（临床前）。       ISM6331是一款泛TEAD非共价抑制剂，其新颖分子骨架由英矽智能自有生成化学平台Chemistry42生成，具有同类最佳（best-in-class）潜力。临床前研究显示：ISM6331在多个细胞系中展现出广谱抗肿瘤效果，在动物模型中低剂量起效，同时具备良好的口服生物利用度以及较大的安全窗。       BPI-460372是贝达药业自主研发的新型TEAD小分子抑制剂，今年1月先后在国内和美国获批临床。临床前数据显示，BPI-460372可以特异性靶向Hippo信号通路下游的细胞核内转录因子TEAD，抑制下游基因的转录和翻译，从而抑制肿瘤细胞的增殖、生存、分化和迁移。此外，该药在临床前研究中展现出优秀的体外及体内活性、优秀的药代动力学性质及良好的安全性。       VT3989是一种口服、高效、选择性的TEAD棕榈酰化抑制剂，可阻断YAP功能，并显示出良好的临床前活性。该药治疗恶性间皮瘤富集晚期实体瘤及其他具有神经纤维瘤病2(NF2)突变肿瘤的1期临床试验取得积极结果，并亮相2023 AACR。       IK-930是一种新型的TEAD抑制剂，通过与TEAD结合，阻止促进癌症进展的多个基因转录，曾被FDA授予快速通道资格。临床前结果表明，IK-930与奥希替尼联合使用可以增加多种EGFRm肿瘤模型中的细胞凋亡，并改善抗肿瘤活性。2022年10月，Ikena Oncology与阿斯利康达成一项临床试验合作协议，探索奥希替尼联合IK-930治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的效果。       TY-1054是同源康医药独立开发的一款新型TEAD小分子抑制剂，拟用于治疗实体瘤。已有研究结果显示，TY-1054在体内外表现出抗肿瘤效应，且具有良好的安全性。       GH658是一款靶向TEAD蛋白棕榈酰化口袋的变构抑制剂。在体外试验中，GH658展现出低纳摩尔级别的TEAD抑制活性及低纳摩尔级别的对NF2缺失的间皮质瘤细胞系的增殖抑制活性。在动物实验中，GH658每天一次给药能够完全抑制NF2突变的CDX模型，并且动物耐受良好，无明显体重下降。此外，GH658对于多种EGFR-RAS信号通路抑制剂的耐药模型展现出较好的体内疗效。而且，GH658在多个种属中均有较好的PK及安全性质。       总结TEAD抑制剂已在多项早期研究中显示出抗肿瘤潜力，但整体来看TEAD抑制剂进展缓慢，最快处于1期临床。我国药企也积极布局TEAD靶点，如贝达药业、英矽智能、同源康医药、勤浩医药。肿瘤药市场巨大，是国内外药企积极布局的热门领域，期待未来TEAD靶点可以早日迎来重大突破。       来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

导读：PLAGL2在多种肿瘤中上调，包括膀胱癌(BCa)。然而，PLAGL2在BCa中致瘤作用的机制尚不清楚。近日，北京协和医院团队在国际知名期刊《Cell Death ＆ Disease》上发表题为“PLAGL2 promotes bladder cancer progression via RACGAP1/RhoA GTPase/YAP1 signaling”的文章，证明了PLAGL2在BCa组织中过表达并与生存率降低相关。在功能上，PLAGL2缺乏显著抑制BCa细胞体外和体内的增殖和转移。RNA测序、qRT-PCR、免疫印迹、免疫荧光染色、荧光素酶报告基因和ChIP分析显示，过表达的PLAGL2通过反激活RACGAP1破坏Hippo通路，增加YAP1/TAZ活性。进一步的研究表明，PLAGL2通过racgap1介导的RhoA激活激活YAP1/TAZ信号。重要的是，RhoA抑制剂辛伐他汀或YAP1/TAZ抑制剂维替波芬消除了PLAGL2增强的BCa的促增殖和促转移作用。这些发现表明PLAGL2通过RACGAP1/RhoA GTPase/YAP1信号通路促进BCa进展。因此，信号传导的核心节点可能是BCa有希望的治疗靶点。https://www.nature.com/articles/s41419-023-05970-2研究背景 01 膀胱癌(BCa)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，2020年全球约有57万新诊断病例和20万死亡病例。近30%的BCa患者在初诊时表现为肌肉侵袭性肿瘤，且已进入晚期。此外，即使采用标准护理(如治愈性手术)，这些患者的五年总生存率也下降了60%。因此，对BCa进展的生物学机制的新见解将提供更好的治疗方式并延长生存期。癌症是一个多步骤的过程，癌变需要许多转录因子(transcription factors, TFs)。失调的tf参与各种癌症的增殖、侵袭和转移等多种促癌事件，包括肝细胞癌(HCC)、结直肠癌(CRC)、胶质瘤和BCa。多形性腺瘤基因样2 (PLAGL2)是PLAGL基因家族的一员，与多种癌症的发生发展密切相关。如Yang等人揭示了PLAGL2在肺腺癌发展中的病理作用。PLAGL2在促进胃肠道癌和CRC进展中的生物学作用也得到了解决。Qu等研究报道PLAGL2表达与BCa预后及淋巴结转移高度相关。然而，PLAGL2在BCa进展中的生物学机制尚不清楚。Hippo通路在进化上是保守的，并调节组织生长和分化。越来越多的证据表明，Hippo通路在癌细胞增殖、凋亡和转移中起着至关重要的作用。在Hippo通路的核心组分中，上游调控因子如MST1/2、SAV1和LATS1/2是肿瘤抑制因子，而下游效应因子如YAP1/TAZ和TEADs是致癌基因。MST1/2激酶及其结合伙伴SAV1磷酸化并激活LATS1/2及其结合伙伴MOB1。激酶模块以抑制肿瘤的方式发挥作用，使YAP1/TAZ的转录模块成员磷酸化并失活，这些转录模块成员保留在细胞质中，随后被蛋白酶体降解。在许多癌症中，Hippo信号被抑制，YAP1和TAZ转运到细胞核中与TEAD家族结合。激活的TEADs可调控CTGF、CYR61等靶基因，这些靶基因不仅参与肿瘤细胞增殖，还参与肿瘤转移。先前的研究已经揭示了失调的tf在Hippo通路中的关键作用。例如，FOXM1的增强通过抑制Hippo信号传导和增加YAP1/TAZ活性来促进宫颈癌细胞的放射抵抗。在胃癌(GC)中，PAX6敲低通过激活Hippo信号通路消除对CDK4/6抑制剂的耐药性。然而，PLAGL2调控Hippo通路的生物学机制尚不清楚。在这项研究中，我们发现PLAGL2是一种通过抑制Hippo信号传导促进BCa进展的致癌基因。PLAGL2在BCa肿瘤组织中过表达，与BCa患者的生存率降低有关。功能研究表明，上调的PLAGL2通过破坏Hippo信号通路激活YAP1/TAZ及其靶基因，从而促进BCa细胞体外和体内的增殖和转移。在机制上，我们发现PLAGL2可激活其下游靶基因RACGAP1，这是Hippo通路的负调控因子。RACGAP1引发ect2介导的RhoA GTPase激活，从而导致YAP1激活。因此，PLAGL2通过调节Hippo信号传导促进BCa进展，表明其作为BCa治疗靶点的潜力。研究结果 02 PLAGL2在BCa中过表达为了探讨PLAGL2在BCa中的作用，我们分析了在线UALCAN网络资源中PLAGL2的表达水平，该资源包含19个邻近正常组织和408个原发肿瘤组织。结果显示，PLAGL2在原发肿瘤组织中显著上调，与肿瘤分期(除了I期肿瘤与正常组织)和组织学类型无关。此外，PLAGL2过表达与无病生存率降低有关(P < 0.005)。PLAGL2在BCa中过表达开发直接针对致癌TF(例如，PLAGL2)的新药物具有挑战性。另外，探索靶向信号轴关键节点的药物可能是一种很有前途的抗癌治疗策略。在本研究中，辛伐他汀和维替波芬通过靶向PLAGL2/RACGAP1/RhoA GTPase/YAP1轴的关键节点，显示出足够的抑制BCa进展的疗效。这两种抑制剂最初并不是为癌症治疗而设计的，但它们强大的抗癌潜力已经在各种癌症中得到了充分的证明，包括前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌和乳腺癌。重新定位现有药物不仅可以提供更好的风险与回报权衡，而且有助于提高生产率和降低生产成本。未来的临床研究需要进一步研究辛伐他汀或维替波特芬在BCa中的作用。总之，我们的研究表明，PLAGL2的上调与BCa的不利生存有关，PLAGL2缺乏显著抑制BCa细胞的增殖和转移。此外，PLAGL2抑制Hippo通路，促进YAP1/TAZ的核易位，并通过racgap1介导的RhoA激活增加YAP1/TAZ活性。最后，给予辛伐他汀或维替波芬对BCa的进展有显著的抑制作用。因此，PLAGL2/RACGAP1/RhoA GTPase/YAP1信号是BCa治疗的潜在关键靶点。参考资料：https://www.nature.com/articles/s41419-023-05970-2

炎症过激活是脓毒症器官损伤发生的决定因素。心肌收缩和松弛是消耗能量的过程，高度依赖线粒体ATP供应。线粒体质量控制(mitochondrial quality control，MQC) 是一种细胞内源性保护程序，用于维持线粒体稳态。该系统调节线粒体分裂/融合，线粒体自噬和生物发生，以修复或去除结构不良的线粒体，从而维持线粒体功能和ATP的产生。增加融合或减少分裂可减少碎片线粒体的形成，同时线粒体自噬有助于消除无法修复的细胞器。尽管在脓毒性心肌病 (SCM) 中观察到线粒体损伤，但相关的MQC功能障碍和调节机制仍不清楚。2023年1月，王艺瑾团队在Metabolism-Clinical and Experimental (中科院一区)发表题为TMBIM6 prevents VDAC1 multimerization and improves mitochondrial quality control to reduce sepsis-related myocardial injury的研究论文。作者构建了心肌细胞特异性TMBIM6敲除小鼠 (TMBIM6CKO) 和TMBIM6转基因小鼠 (TMBIM6TG)，揭示了TMBIM6-VDAC1相互作用可以阻止VDAC1寡聚化，从而维持体内线粒体Ca2+平衡以及正常的MQC过程，有助于改善SCM的心肌功能。本研究揭示了TMBIM6在脓毒症中通过维持[Ca2+]m稳态，从而改善心肌细胞中的线粒体动态平衡，为进一步了解脓毒症相关线粒体功能障碍的分子机制提供了新的见解。预防脓毒症相关TMBIM6下调的策略可能有助于通过保留VDAC1单体构象状态来缓解脓毒症诱导的心肌损伤。文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S002604952200261X丝氨酸/苏氨酸激酶3（STK3），也被称为哺乳动物无菌20样激酶1（Mst1），是影响细胞凋亡和氧化应激的Hippo途径的核心成分。STK3的几个底物已被报道，包括GULT1、MAPK、NLRP3、LTB4、SAV1等。以前的研究结果主要阐明了STK3在多种心血管疾病下的病理作用，如糖尿病心肌病、儿茶酚胺诱发的心肌病、以及应激性心肌肥大。然而，STK3在脓毒症心肌病中的作用未见报道。2023年3月，王艺瑾团队在Int J Biol Sci上发表题为Serine/threonine kinase 3 promotes oxidative stress and mitochondrial damage in septic cardiomyopathy through inducing Kelch-like ECH-associated protein 1 phosphorylation and nuclear factor erythroid 2-related factor 2 degradation的研究论文。作者构建了STK3敲除小鼠 (STK3-/-)，揭示了STK3过度表达通过直接结合KEAP1并诱发其磷酸化，继而干扰KEAP1入核转位并由此下调Nrf2的转录，从而造成线粒体氧化应激损伤，最终扩大脓毒症条件下的心功能障碍。阻止STK3上调、逆转KEAP1磷酸化、增强Nrf2转录的手段和药物，可能是预防或治疗脓毒症心肌病的关键手段。 文章链接：https://www.ijbs.com/v19p1369.htm酒精性肝病(ALD)的特征是过量饮酒导致肝组织病变。ALD的唯一有效治疗方法是戒酒，但这对酒精性肝硬化患者的预后没有显著改善。探究酒精性肝损伤分子机制可为ALD的防治提供新的途径。2023年3月，王艺瑾团队在Int J Biol Sci 上发表题为“Interaction between dual specificity phosphatase-1 and cullin-1 attenuates alcohol-related liver disease by restoring p62-mediated mitophagy”的研究论文。本文发现DUSP1下调是ALD发生的初始信号，DUSP1通过抑制线粒体自噬而导致线粒体功能障碍。在生理条件下，DUSP1与胞浆中的CUL1结合，阻止其易位到细胞核。酒精暴露后，DUSP1的表达减少，导致CUL1解离并穿梭到细胞核中，作为转录抑制物抑制Parkin和p62的表达。后者与线粒体自噬受损有关，并损害ATP的生成。通过DUSP1过表达或CUL1缺失来恢复线粒体自噬功能可以极大地减轻ALD肝细胞线粒体功能障碍。文章链接：https://www.ijbs.com/v19p1831.htm肝脏疾病是全球患者死亡的重要原因。线粒体功能障碍与多种急慢性肝病相关。线粒体自噬可以选择性地降解受损线粒体，维持线粒体网络功能的完整性和细胞稳态。在生理状态下，线粒体自噬起到保护肝脏免受组织损伤、维持肝脏稳态的作用。而线粒自噬受损或过激活在肝病发病机制中起重要作用。线粒体自噬介导的线粒体降解途径、线粒体自噬在肝脏疾病中的稳态失衡以及改变线粒体自噬是否可以作为肝脏病治疗靶点已有广泛研究。2023年3月，王艺瑾团队在Antioxidants & Redox Signaling发表题为“The Role and Mechanism of Action of Mitophagy in Various Liver Diseases”的长篇综述，总结了线粒体自噬在各种肝脏疾病中的作用以及以线粒体自噬为靶点的潜在的治疗方案，对肝脏疾病发病机制及治疗具有重要意义。 文章链接：https://www.liebertpub.com/doi/epub/10.1089/ars.2022.0114通讯作者简介：王艺瑾南方科技大学医学院副教授，博士生导师深圳市海外高层次人才北京市科技新星计划获得者欧洲肝病学会青年科学奖获得者中国戊型肝炎研究协作组(CCSHE)组长中国研究型医院学会肝病专委会青年委员会副主委以第一/通讯作者在国际学术期刊Lancet RM, Science Advances, Gastroenterology, Hepatology, Journal of Hepatology, Medicine, EBioMedicine发表论文多篇，他引7000余次，入选2022全球前2%顶尖科学家榜单。研究领域：1、肝炎病毒-宿主互作、抗病毒天然免疫机制及策略2、脓毒症发病机制3、线粒体稳态在感染及谢性疾病中的调控机制4、脂肪肝发病机制5、肝脏肿瘤