TRIO

2023年8月22日，23日，RDN（Renal denervation经皮去肾交感神经术）领域迎来了一个里程碑式时刻。FDA的The Circulatory System Devices Panel (CSDP, 以下简称Panel)在8月22日，23日分别对RDN领域中的两个代表性产品——ReCor Medical的Paradise uRDN系统和美敦力的Symplicity Spyral系统召开了评审听证会。虽然在评审会上，Panel投票结果即推荐(Recommendation) 没有法律效力，该两产品是否正式获批上市，仍需FDA在审批产品时参考评审会Panel的推荐意见做出最后具有法律效力的决定。但需要指出的是，FDA的决定在大多数情况下与Panel推荐的投票结果一致。动脉网（微信号：vcbeat）就以上会议的结果对江苏省人民医院王捷教授进行了采访。王捷教授全程观看和听取了这两次会议。据王捷教授介绍， 从早9点至晚6点的听证会采取了与庭审相类似的程序：公正、严格、透明。投票结果显示（见下表），ReCor的Paradise uRDN系统在安全性、有效性和收益风险比三方面均以明显优势获得了Panel的认可。Panel对Symplicity Spyral系统的安全性和有效性表示认可，但对其收益风险比的认可度不高。这使得美敦力在整体上输给了ReCor。这一结果对RDN行业产生了不小的冲击，引发了一系列连锁反应，给RDN行业的进一步发展投下了担心和阴影。众所皆知， 美敦力和ReCor的RDN产品采取了完全不同的技术路线：Symplicity Spyral系统应用射频能量进行肾消融，而Paradise uRDN系统则采用超声波能量消融肾动脉。投票结果的差异究竟是由于临床试验数据导致，还是由于技术路线的优劣导致，对于这一问题的解答影响着行业研发投入方向。FDA专家评审会投票结果统计（注：Panel主席Dr.Lang在对Symplicity Spyral系统在获益风险比出现平局时，加投了反对票，使得结果变成：6票赞成，7票反对，1票弃权）美敦力的挫折在于临床试验方案设计的缺陷美敦力自2010年起便开始布局RDN治疗高血压。RDN治疗高血压的原理是通过阻断交感神经通路，调整交感神经活性，以控制升高的血压。美敦力预计，1%的市场渗透率具有10亿美元的商机。他们预测到2026年该技术在全球的市场收入至少为5亿美元，到2030年至少为20-30亿美元。然而，美敦力在研发RDN治疗高血压产品的过程中经历了许多波折。2014年，美敦力第一代RDN产品的关键临床试验SYMPLICITY-HTN-III 失败，结果显示RDN和假手术对照组间的血压降压幅度没有差异。这一结果给RDN行业的信心造成了重创。2017年，美敦力推出了重新设计的产品和全新的临床试验方法，并不断释放出积极的临床试验数据，为RDN治疗高血压行业带来了新的动力。重新回归的美敦力为什么没有像ReCorRDN产品一样赢得专家更为积极的认可？关键原因之一是RDN治疗高血压的临床试验具有极高的执行难度。很少有其他心血管疾病治疗器械像RDN一样，在产品上市之前进行了如此长时间和如此大规模的临床研究，却迟迟仍未在美国获批准上市。王捷教授表示：“RDN研究的执行难度在于两个干扰混杂因素的相互影响：抗高血压药物对RDN降压作用的干扰和血压的测量。在长达6个月临床试验随访期间要求患者在血压入组时＞150mmHg的情况下，不调整用药，这与患者利益相悖且不合伦理。调整药物，则会无法观察RDN对血压的净效应。在应对这一挑战上，ReCor事先规定了术后2个月的血压为主要临床终点，因为在2个月内控制患者不变换抗高血压药物是可行的。而美敦力则把这一时限拉长到6个月，结果表明，在其On-Med试验中大量的患者变换了药物，不但发生了众多的方案违背，也使得其On-Med试验6个月结果未达预计的临床终点。RND试验中对血压的测量也具有极大的挑战：我们看到ReCor极巧妙的预先设计以动态血压中的日间收缩压为主要临床终点来应对这一挑战，使得执行难度大大降低；而美敦力以24小时动态收缩压为主要临床终点。可以看到，在6个月时，不但有药物的剧烈干扰，同时由于执行难度大，有大量的24小时动态血压数据采集的缺失，从而被Panel成员反复质询如何进行缺失数据的补缺。”2022年，美敦力报道，在其关键性临床试验SPYRAL HTN-ON MED Expansion试验中，6个月随访结果显示，RDN组24小时动态收缩压下降6.5mmHg，对照组下降4.5mmHg（组间治疗差异:-1.9mmHg，p=0.119），未达预先设定的终点。他们将原因归结于新冠疫情使得对患者不能很好的执行试验方案和假手术对照组患者服用了过多降压药。王捷教授认为：“这正是低估了六个月期间保持药物的依从性和让患者不调整药物困难的结果。导致专家在听证会上对美敦力不断提出质疑。”ReCor的临床试验规模虽然较小，但目标清晰， 在其所进行的三个临床试验中，包括2个Off-Med试验Radiance II和Radiance-HTN SOLO， 一个On-Med试验Radiance TRIO，都以两个月时的日间动态收缩压为主要疗效终点。这三项试验按照ReCor的解读，都达到了预设的临床终点（见下图）。三项一致的临床试验结果表明，Paradise uRDN系统可以安全、有效地降低患者的血压。这是ReCor产品获得专家认可的关键因素。王捷教授认为：“相比于美敦力以六个月24小时动态血压变化为终点，以两个月时的日间动态收缩压作为主要疗效终点，能更好地控制药物干扰。日间动态血压的获取也相对容易。尽管ReCor三个临床试验中接受Paradise uRDN系统治疗的病人不超过300人，但Recor的临床试验设计能清晰地告诉Panel成员，其结果完全达到了预计的临床试验终点。设想，如果美敦力事先把3个月时的24小时动态收缩压甚至诊室收缩压作为其On-Med试验的主要临床终点，而不将6个月时的24小时动态收缩压结果作为主要临床终点，再耐心一些，不急于在获得40对患者的数据时就做中期分析，有很大的几率结果可能就完全不一样。”王捷教授进一步解释道：“我认为美敦力的挫折，是临床试验方案的缺陷，而不是其RDN射频消融系统的失败。这一判定从ReCor和美敦力试验中高血压患者对RDN治疗的应答率非常相似得出 (RADIANCE II 64%， SOLO 66%， TRIO 61%；Spyral Off-Med 65%；On-Med 61%。以血压下降幅度＞5mmHg为标准)，特别是可以比较两者间Off-Med的试验结果，因为这是没有药物干扰下，RDN对血压的净效应。另一个观点和判断是，无论ReCor还是美敦力的On-Med试验都没有达到预设的临床终点(依FDA对ReCor TRIO两个月的结果分析，没有达到预计终点)， 这一结果也彰显了RDN治疗高血压的On-Med临床试验的艰巨性。所以Panel的多位成员在讨论中反复建议在试验中应用复合血压和药物负荷的临床终点。” Panel的最终投票表决结果并不代表FDA对被审评的两个RDN器械的审批决定，海外分析师认为美敦力的RDN的Spyral系统仍然有获批上市的机会。例如，在Panel成员投票后的称述中，包括主席Dr.Lange都表示，如果美敦力修饰其所要求的适应症， 他们会改变其决定。超声、射频孰优孰劣？由于Panel成员对ReCor和美敦力RDN产品认可的差异， 国内的有关人士几乎一边倒地认为这是超声消融技术路线优于射频消融技术路线，ReCor产品能够实现更好的临床效果。从FDA评审会上所公布的数据能否得出这一结论？在FDA专家听证会上公布了Simplicity Spyral系统和Paradise uRDN系统大量的有效性数据，为我们提供了比较两个系统临床试验数据的可能。在两家企业都不加药的临床试验中， 美敦力的 SPYRAL-HTN OFF MED试验结果显示，RDN组24小时平均动态收缩压在术后三个月时降低了4.7 mmHg，假手术对照组降低了0.6 mmHg，组间差异为-4.1 mmHg；诊室收缩压的变化值分别为：RDN组降低了9.2 mmHg，对照组诊室降低了2.5mmHg，组间差异为-6.7 mmHg。ReCor的RADIANCE SOLO试验结果显示，2个月时RDN组与假手术组的日间动态收缩压分别降低了-8.5 mmHg和-2.2 mmHg;组间差异为-6.3 mmHg。2个月时24小时动态收缩压:-7.0 mmHg vs -3.1 mmHg;组间差异为-4.1 mmHg。对比两家企业24小时动态收缩压来看，ReCor的组间差异为-4.1 mmHg；美敦力也为-4.1 mmHg。根据专家评审会上公布的数据，Recor在术后六个月时日间动态收缩压手术组和假手术对照组组间差异只有-3 mmHg，统计学意义可疑。但药物负荷在组间的变化，则有统计学显著差异（p, 0.001）。见下图。因此，从两者的临床试验数据判断，不能得出超声技术优于射频技术。除了降压的效果，ReCor产品并没有进一步提高患者的降压应答率（见上），两家企业的产品在这一指标上也处于同一水平，无论是ReCor还是美敦力，临床试验应答率都略高于60%。射频消融已广泛应用于临床。超声消融在临床上的应用不如射频消融广泛。超声消融技术所面临的挑战在于，产品结构和工艺的复杂性，包括球囊、超声换能器和冷却系统。超声球囊导管中要合理的设置压电晶体，为避免造成血管解剖结构损伤，需要在球囊中循环冷却水。这进一步增加了工艺和制作难度。RDN疗法和技术还要解决哪些挑战？在两天的漫长的评审会上，Panel成员认为RDN领域还有哪些问题需要进一步解决？首先是上市后持续研究的必要性。在ReCor的评审会中，Panel成员一致明确表示，如果RDN设备获得批准，上市后研究将会提供进一步完整RDN疗法和相关技术所需的临床循证医学证据，以弥补这一疗法仍然存在的许多问题，特别是疗效和获益的持续时间。Panel成员特别关注在少数族裔如非裔群体应用RDN治疗高血压的安全性和有效性。王捷教授也指出，上市后的研究和持续随访非常重要，我们需要建立来自于中国的完整和长期证据链。国内企业应该借鉴ReCor和美敦力经验，重视临床试验方案的设计和可操作性。特别是在两场专家会中，大多数专家都提到了药物指数，复合血压和药物两个指标的临床终点设计。在这一方面，中国学者已经走在了世界的前列，应用复合了血压和药物负荷指数的双临床终点，开展了RDN治疗高血压的RCT试验，以验证本土RDN产品的安全性和有效性。随着国内医疗器械产业的不断发展和走向世界，我们所学习的不应当仅仅只是技术，也可以参考公正、严格和透明的审评流程。FDA评审听证会参与的共有四方：厂家（Sponsor）, FDA官员和专业人员、公众、Panel成员包括有投票权者和无投票者。Panel成员包括心血管介入医生、高血压医生、肾脏科医生、统计学家、公众代表和业界代表；Panel设一位主席，其在某一问题的投票时若出现平票的情况时可加投一票以打破平局。会议对两个产品的讨论程序完全一致：首先由厂家宣讲数据再回答提问；再由FDA基于厂家递交的数据自行分析后得出的结果，宣讲同一套数据和回答问题， 对某些数据的分析结果可能与厂家不一致。厂家的时间与FDA所获得的时间完全一致。接下来是公众发言；Panel成员对厂家提问；FDA列出若干个与最后投票表决的三个问题直接相关的问题，向每个有投票权的Panel成员逐一询问其明确意见，以导向其对最后三投票问题的态度。例如，FDA分别询问了ReCor和美敦力9个问题和10个问题，对于这些个问题的回答直接决定了Panel成员对产品安全性、有效性、风险/收益三大问题的意见。最后投票，投票后每一投票成员必须说明其Yes或No的原因。在这一“庭审”上，Panel的角色相当于 “陪审团”， 而FDA的Office of Cardiovascular Devices的Director， Dr. Zuckerman的角色相当于“法官”，但有不等同于“法官”之处， 他充当的角色是当在讨论中出现的某些与法规有关的争论时，做出解释和决定。厂家和FDA的发言相当于“陪审团“即Panel对双方的交叉取证。Panel的意见能够帮助研发RDN产品的企业更好地改进产品，设计合理可行的临床试验和解决所遇到的问题，对如何验证RDN的安全性和有效性形成新的共识。希望通过这一次全程“观摩”国外同行对一个心血管领域前沿产品的“评头评足”的详尽过程，对国内的医疗器械研发有所启发和促进。*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

近日，复旦大学附属中山医院葛均波院士团队成功应用由业聚医疗集团控股有限公司（“业聚医疗”）旗下自研的Scoreflex TRIO高压三导丝刻痕球囊导管系统，为一位65岁的冠脉重度狭窄伴钙化患者实施PCI介入治疗，手术非常成功，支架膨胀率90%且贴壁良好，患者术后无并发症发生。该临床研究首例入组的顺利完成，标志着由复旦大学附属中山医院葛均波院士团队作为主要研究者的Scoreflex TRIO全国多中心注册临床研究正式启动。Scoreflex TRIO高压三导丝刻痕球囊导管系统首例术后，葛均波院士团队对产品性能进行了高度评价，认为产品为术者提供了一项安全、有效的治疗选择。据悉，本次手术患者是一名65岁的男性，在2021年10月因突发胸痛至外院就诊，诊断为急性非ST段抬高型心肌梗死，行CAG+PCI术，术中见左室后支80-90%狭窄，LCX（左回旋支）近中段闭塞，于LCX植入支架2枚，2023年1月于左室后支行PTCA术。此前患者为复查冠脉造影到复旦大学附属中山医院就诊。经评估，决定对该患者行高压三导丝刻痕球囊导管系统PCI介入术。经右侧桡动脉行冠脉造影，造影结果显示患者右冠优势型，前降支近段弥漫性病变，最重狭窄70%，前降支中段弥漫性病变，最重狭窄85%伴钙化，长度约30mm，直径3mm，TIMI血流III级；左回旋支近段、中段见支架影，支架内轻度内膜增生，未见再狭窄；左室后支中段狭窄70%；后降支开口狭窄95%，后降支中段狭窄70%。介入治疗靶病变为前降支中段，6F EBU3.5指引导管送至左冠口，将导丝分别送至前降支及第一对角支远段，于前降支送入OCT导管回撤行OCT检查可见脂质斑块，最小管腔面积为1.9m㎡，遂决定进一步行前降支介入治疗。术中使用Scoreflex TRIO 2.5*15m球囊于病变处以8atm*10秒扩张，复查造影残余狭窄改善明显，残余狭窄小于30%，TIMI血流III级；于病变处植入支架一枚以10atm*10秒扩张释放，取非顺应性球囊于支架内16atm*10秒后扩张塑形，复查造影提示支架扩张满意，无残余狭窄，远端TIMI血流III级。复查OCT提示前降支支架扩张满意，贴壁良好，支架膨胀率90%，手术成功。术终患者血压138/82mmHg，心率64次/分，无并发症发生。 首款国产冠脉三导丝刻痕球囊导管，聚力纵向切割模式提高手术安全性和成功率本次手术应用的业聚医疗旗下全资附属公司业聚医疗器械（深圳）有限公司自主原研的Scoreflex TRIO，这是首款国产冠脉三导丝刻痕球囊导管。该产品通过桡或股动脉路径将其沿导引导丝输送至冠状动脉的靶病变处，由球囊自带的两根固有导丝与导引导丝形成外部刻痕组件，可在球囊的管腔表面产生局部高压，使得球囊在较低压力下就能打开冠脉病变和扩张狭窄的冠状动脉，有效扩张病变，并且避免明显内膜撕裂及夹层形成，进而改善血流和心肌灌注。Scoreflex TRIO三导丝刻痕球囊导管作为PCI手术中的预扩张球囊，其聚力纵向切割的扩张模式一方面较普通球囊扩张进一步降低残余狭窄，提高手术成功率；另一方面降低了血管内膜撕裂的发生率，减少血管损伤，降低炎症反应，提高手术安全性，降低再狭窄发生率。高压三导丝刻痕球囊导管利用集中、较低的扩张压力，对血管壁进行聚力纵向切割，而且其纵向切割方式为逐级递增的渐进式扩张切割模式，这种扩张切割模式可以最大程度减少血管内膜损伤，增加最小管腔直径，降低残余狭窄。Scoreflex TRIO的操作方式可在最大程度上减少血管内膜损伤，提高手术安全性及成功率。Scoreflex TRIO已于2021年在日本上市，不仅于去年为业聚医疗的当地销售额带来可观增长，也为无数患者提供有效和安全的医疗解决方案。 业聚医疗已先后在中国内地推出Scoreflex及Scoreflex NC刻痕迹球囊，这两种产品分别是获国家药监局批准的首款刻痕迹球囊及首款高压刻痕迹球囊。随着Scoreflex TRIO于国内正式展开注册临床研究，相信业聚医疗未来将继续为中国内地患者提供更多治疗选择。关于业聚医疗业聚医疗是一家主要的全球医疗器械制造商，专门生产用于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）及经皮腔内血管成形术（PTA）的介入器械。总部位于中国香港，业聚医疗的产品销往全球超过70个国家和地区。根据灼识咨询报告，就2021年PCI球囊的销量而言，集团亦是唯一一家总部设在中国，且在包括日本（排名第二）、欧洲（排名第四）及美国（排名第六）在内的所有主要海外PCI球囊市场排名前六的公司。此外，就2021年PTA球囊的销量而言，集团在日本市场排名第三，在美国市场排名第四。集团亦专攻冠状动脉支架产品，并积极将业务扩展至神经血管介入及结构性心脏病领域。截至2022年12月，业聚医疗在全球拥有超过180项授权专利。集团内部研发团队有逾20年积累的产品开发经验，并已开发出世界领先的专有技术。关于葛均波复旦大学附属中山医院心内科主任；中国科学院院士，中国心血管健康联盟主席，主任医师，教授，博士生导师，复旦大学附属中山医院心内科主任，心导管室主任，上海市心血管病研究所所长。世界心脏联盟常务理事，亚太介入心脏病学会主席，国际心脏病大会顾问委员会委员。致力于冠心病病人心肌微循环灌注障碍方面的研究，他对冠状动脉血流缓慢综合征的研究阐述了假性冠状动脉血流储备正常的机制，获九三学社抗击新冠肺炎疫情先进个人荣誉称号、全国先进工作者。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

A protein called FNIP1 is the critical link between a cell sensing low energy levels and eliminating and replacing damaged mitochondria. The finding will help scientists understand healthy aging, cancerous tumors, neurodegenerative diseases, and beyond. Scientists often act as detectives, piecing together clues that alone may seem meaningless but together crack the case. Professor Reuben Shaw has spent nearly two decades piecing together such clues to understand the cellular response to metabolic stress, which occurs when cellular energy levels dip. Whether energy levels fall because the cell's powerhouses (mitochondria) are failing or due to a lack of necessary energy-making supplies, the response is the same: get rid of the damaged mitochondria and create new ones. Now, in a study published in Science on April 20, 2023, Shaw and team cracked the case on this process of removal and replacement. It turns out that a protein called FNIP1 is the critical link between a cell sensing low energy levels and eliminating and replacing damaged mitochondria. "This is a final puzzle piece that connects decades of studies from labs all over the world. It solves one of the final mysteries about how the signal to make new mitochondria is tied to the original signal that energy levels are low," says Shaw, senior author and director of Salk's Cancer Center. "This discovery that FNIP1 is at the heart of the metabolic stress response will help us understand healthy aging, cancerous tumors, neurodegenerative diseases, and so much more. This is a fundamental cellular process that ties into many diseases and will be in textbooks for years to come." Nearly 15 years ago, Shaw's lab discovered that an enzyme called AMPK was responsible for starting the removal process of damaged mitochondria. Later, the team showed that a part of this removal process is the cell breaking damaged mitochondria into hundreds of fragments, then sorting through those fragments to remove the damaged parts and repurpose the functional parts. But the question remained -- how is the repair of damaged powerhouses connected to the signal to start making new powerhouses from scratch? When mitochondria are damaged, or when sugar (glucose) or oxygen levels fall in the cell, energy levels quickly fall. After an energy decrease as small as 10 percent, AMPK is triggered. AMPK communicates with another protein, called TFEB, to instruct genes to make 1) lysosomes (cellular recycling centers) to remove damaged mitochondria, and 2) replacement mitochondria. But how AMPK and TFEB communicated was unclear. When a new suspect, FNIP1, joined in on the metabolic stress mystery, the answer was finally within reach. FNIP1 is the most recently discovered protein of the AMPK, TFEB, FNIP1 trio. For years, researchers were only able to connect FNIP1 to AMPK, and thus thought it may be a throwaway clue or a red herring -- instead, it was the clue that cracked the case. "Many years ago, we suspected the FNIP1 protein might be important for AMPK-TFEB communication that led to mitochondria synthesis and replacement in the cell during metabolic stress, but we didn't know how FNIP1 was involved," says first author Nazma Malik, a postdoctoral fellow in Shaw's lab. "If correct, this finding would finally link AMPK and TFEB, which would both enrich our understanding of metabolism and cellular communication and provide a novel target for therapeutics." To determine whether FNIP1 was the missing link between AMPK and TFEB, the researchers compared unaltered human kidney cells with two altered types of human kidney cells: one that lacked AMPK entirely, and another that lacked only the specific parts of FNIP1 that AMPK talks to. The team discovered that AMPK signals FNIP1, which then opens the gate to let TFEB into the nucleus of the cell. Without FNIP1 receiving the signal from AMPK, TFEB remains trapped outside the nucleus, and the entire process of breaking down and replacing damaged mitochondria is not possible. And without this robust response to metabolic stress, our bodies -- along with the many plants and animals whose cells also rely on mitochondria -- would not be able to function effectively. "Watching this project evolve over the last 15 years has been a rewarding experience," says Shaw, holder of the William R. Brody Chair. "I am proud of my dedicated, talented team, and I cannot wait to see how this monumental finding will influence future research -- at Salk and beyond." Other authors include Bibiana I. Ferreira, Pablo E. Hollstein, Stephanie D. Curtis, Elijah Trefts, Sammy Weiser Novak, Jingting Yu, Rebecca Gilson, Kristina Hellberg, Lingjing Fang, Arlo Sheridan, Nasun Hah, Gerald S. Shadel, and Uri Manor of the Salk Institute. The work was supported by the National Institutes of Health (R35CA220538, P01CA120964, R01DK080425, NCI CCSG P30 CA014195, and R21 DC018237), the Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012-PG-MED002), an American Heart Association and Paul G. Allen Frontiers Group award (19PABH134610000), the Salk Institute's National Cancer Institute Cancer Center (CCSG P30 CA014195) and Nathan Shock Center for Aging Research (P30 AG068635), the Waitt Foundation, the National Science Foundation (NeuroNex award 2014862), and the Glenn Foundation.