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当癌症对PD-1产生耐药，FMT联合疗法剑指肝癌、胃癌、食管癌等 粪便微生物群移植联合PD-1抑制剂为晚期实体瘤患者提供了新的治疗选择。 1. FMT联合疗法的疗效 联合疗法可有效重塑患者肠道微生物组，显著提升临床应答。 2. 调节肠道菌群的方法 癌症患者可通过补充益生菌、益生元或进行粪便微生物组移植来调节肠道菌群。 3. 检测肠道菌群的重要性 肠道菌群检测可精确解析菌群种类、数量及丰度分布，为个性化治疗提供依据。

肠道作为人体最大的消化器官，也是与外界接触最广泛的器官之一，约70%的免疫细胞聚集于此。肠道内栖息着百万亿级的微生物群（包含细菌、真菌、病毒等），它们共同守护宿主健康，堪称隐藏在肠道中的“秘密抗癌武器”。 近期，《临床与转化报告》发表的一项临床研究（NCT04264975）揭示，粪便微生物群移植（FMT）联合PD-1抑制剂用于抗PD-1难治性晚期实体瘤治疗时展现惊人疗效：该联合疗法可有效重塑患者肠道微生物组，进而显著提升临床应答。这场“肠菌+免疫”的双重暴击，让那些对传统免疫治疗耐药的晚期实体瘤患者，有了新的希望与选择！ ▲截图源自“Cell Host & Microbe” 一、粪便微生物组移植（FMT）联合抗PD-(L)1疗法：突破PD-1耐药困境，胃癌/肝癌等实体瘤疾病控制率近50% 《临床与转化报告》报道的这项研究（NCT04264975），共纳入13例抗PD-1难治性晚期实体瘤（均为微卫星稳定型，MSS）患者，包括4例转移性胃癌（GC）、4例肝细胞癌（HCC）、5例食管鳞状细胞癌（ESCC），中位年龄为60岁（38-76岁）。所有患者均经历过大量前期治疗（中位系统治疗次数10次，4-34次），且在纳武利尤单抗单药治疗后进展，其中6例（46.2%）为原发性耐药，7例（53.8%）为继发性耐药。入组后，患者通过结肠镜接受粪便微生物群移植（FMT），随后继续或重新使用抗PD-(L)1抑制剂（标准剂量及疗程），直至出现不可接受的毒性或疾病进展。 结果显示：粪便微生物群移植(FMT)联合免疫治疗在6例患者中诱导了持续的微生物群重塑及临床获益， 客观缓解率（ORR）达7.7% （1/13），其中 1例达部分缓解（PR）；5例病情稳定（SD），疾病控制率（DCR）高达46.2% （6/13），凸显了联合治疗潜力（详见下图）。 ▲图源“Cell Host & Microbe”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 其中一例患者的情况，值得广泛关注。患者R7（转移性肝癌，纳武利尤单抗原发性耐药）在首次FMT联合免疫治疗后，仅减缓肿瘤生长；而在二次FMT移植8周后， 肿瘤体积显著缩小30.5% （图2A和2B，顶部）。并最终实现了 部分缓解（PR），肿瘤较首次治疗前基线缩小47.7% （图2A、2B），且免疫应答显著增强。 ▲图源“Cell Host & Microbe”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 二、肿瘤患者如何调节肠道菌群？ 肠道菌群与宿主构建起多层次的共生关系，对人体健康有着重要影响。宿主为肠道内的微生物提供了重要的栖息地，而肠道菌群不仅参与调节宿主的代谢过程，还有助于塑造宿主的免疫系统和神经系统，具备强大的免疫调节能力。研究表明，饮食干预能在24~48小时内，引起肠道微生物组成的显著变化，但癌症患者由于口腔黏膜炎、味觉变化和厌食症导致进食困难，因此在癌症患者中实施可能很困难。因此，癌症患者可通过以下方式调节肠道菌群。 1、 适当补充益生菌 益生菌是一类“活的非病原性微生物”，如果摄入足够数量，可以对个人健康产生积极影响。某些益生菌菌株已被研究其在癌症免疫治疗中调节肠道微生物群和增强免疫反应的潜力，癌症患者服用益生菌可以最大限度地减少放化疗的有害影响，增强癌症免疫疗法的效力，提高抗肿瘤治疗的有效性，并可作为癌症治疗的潜在工具，有助于改善结直肠癌、肝癌、肺癌、肾癌等多种癌症的预后。某些指南建议也建议特定患者使用益生菌，如跨国癌症支持治疗协会制定的指南等。 2、 适当补充益生元 益生元是一类不被宿主消化吸收，但却能被肠道内有益菌种分解吸收的有机物，常见包括膳食纤维、人参多糖、双歧因子等。研究显示，益生元可促进益生菌的生长繁殖、改善宿主健康；同时，通过调节肠道微生物的代谢，来增强癌症免疫疗法的功效。益生元与免疫疗法联合，可用于肺癌、肾细胞癌等多款实体瘤的治疗。 3、 粪便微生物组移植（FMT） 粪便菌群移植（FMT）是从健康个体捐献的粪便中，分离出粪便菌群，以菌液或荚膜的形式，通过内窥镜灌注或胶囊口服的方式，移植到患者肠道中，以重建新的肠道菌群，恢复微生物的多样性（详见下图）。 ▲图源“Curr Treat Options Oncol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 三、肿瘤患者如何检测肠道菌群？ 研究发现，每个人的肠道菌群组成具有独特性，癌症患者与健康人群的菌群结构差异显著。肠道菌群检测通过二代高通量基因测序技术（16S rDNA），可精确解析：菌群种类、数量及丰度分布；评估慢病进展、预警疾病风险；反映癌症患者菌群平衡情况，为个性化“养菌+种菌”方案提供依据，目标包括：平衡免疫系统、增强免疫细胞抗肿瘤活性、辅助防癌抗癌。 四、小编寄语 肠道菌群作为人体内部生态的关键“守护者”，与癌症防治紧密交织，恰似为抗癌之战精心构筑的一道 “隐形防线”。通过科学有效的调节举措，不仅能为患者的整体健康状况筑牢根基、添砖加瓦，更能显著提升抗癌及免疫治疗的 “战斗力”，巧妙化解手术与放化疗带来的诸多副作用“难题”，肠道菌群调节也称为了继免疫细胞疗法、癌症疫苗之后的又一“抗癌新星”。比如上文提到的案例，就再次用数据佐证了粪菌移植在pMMR MSS结直肠癌患者免疫疗法中的巨大潜力，可改善对免疫检查点抑制剂（ICI） 的反应、提高患者的生存率。 最后全球肿瘤医生网小编温馨提示，如果癌症患者无法维持正常的营养需求和健康的体重时，需及时接受专业的营养支持，包括口服营养补充、肠外营养支持等。想了解粪菌移植、肠道菌群或定制益生菌更多讯息的患者，可将近期影像和病理检查结果、治疗经历等资料，提交至 全球肿瘤医生网医学部 ，进行初步评估。 五、参考资料 [1]Kim Y,et al. Fecal microbiota transplantation improves anti-PD-1 inhibitor efficacy in unresectable or metastatic solid cancers refractory to anti-PD-1 inhibitor[J]. Cell Host & Microbe, 2024, 32(8): 1380-1393. e9. https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(24)00228-2 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

4月21日晚间，罗欣药业发布了2024年年度报告，报告期内，公司实现营业收入【26.47】亿元，同比增长【11.99%】，实现归母净利润【-9.65】亿元，亏损原因主要系创新药推广长期且复杂，需要不断加大投入，同时公司基于谨慎性原则对部分资产计提了减值准备。公司结合上药罗欣的业绩完成情况及未来预期，根据金融工具相关准则，对金融负债的公允价值进行调整，确认为当期损失。同日，公司发布了2025年第一季度报告，报告期内，实现归母净利润【565.11】万元，成功扭亏为盈。可以看出，罗欣药业的创新转型成效已突显。非常值得一提的是，公司2025年经营性现金流净流入额较上年同期增加2.5亿元，资产负债率一季度也较2024年末减少2%。公司经营性现金流回正，债务风险减少。伴随后续重点产品逐步放量、商业化体系持续完善，公司盈利能力将持续提升。01卸下包袱轻装上阵 员工持股加速业绩反转在仿制药价格战愈演愈烈、同质化竞争加剧的背景下，真正具备临床价值的创新药，正成为医药企业构建竞争壁垒的关键引擎。在此背景下，罗欣药业顺应行业趋势，坚定推进公司创新转型。一方面，公司加速创新研发、自建直营团队加大市场开拓力度，另一方面剥离非核心资产，优化公司资源配置，持续提升经营质量。2024年，公司控股子公司山东罗欣通过公开挂牌方式出售其全资子公司乐康制药100%股权。乐康药业近年来持续亏损，剥离该资产不仅有助于改善公司财务结构、回笼资金，也将进一步集中资源投入创新药业务，增强公司的盈利能力和抗风险能力。事实上，这已不是罗欣药业第一次进行资产剥离。早在2022年，罗欣药业便将下属子公司山东罗欣医药现代物流有限公司70%股权以4.15亿元的价格转让予上药控股。通过一系列“减法”操作，公司持续优化资产结构，进一步将资源聚焦到核心业务上，加速公司创新药的研发与商业化。年报显示，公司核心业务医药工业实现营收【23.57】亿元，同比增长【13.66】%，占比由【87.72】%成功上升至【89.02】%。值得一提的是，报告期内，为更好的推进公司创新转型战略，同时提高员工凝聚力，罗欣药业还推出了员工持股计划。公告显示，该员工持股计划拟持有的标的股票数量不超过2,602.79万股，约占公司股本总额的2.39%。同时，该员工持股计划将公司年度业绩考核指标作为解锁条件之一，充分调动员工积极性，从而达成经营效率的持续提升。市场分析人士表示，剥离非核心资产、计提资产减值准备等，可使公司进一步甩掉包袱，轻装上阵，同时2024年初公司回购的股份用于员工持股，可有效激发核心员工的积极性，加速了公司一季度业绩反转。02创新药渐进收获期，释放业绩潜力作为一家深耕医药行业30余年的老牌企业，罗欣药业坚持以科技创新为企业长久发展的核心动力，不断加快创新技术和产品的转化。公司国家1类创新药替戈拉生片(商品名:泰欣赞®)自2022年获批以来，已获得三个适应症批准，分别为反流性食管炎、十二指肠溃疡及与适当的抗生素联用以根除幽门螺杆菌，是目前国内首个实现三个适应症获批的钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）药物。凭借优异的临床表现与差异化疗效，其快速实现医保目录准入并完成全国范围医院覆盖。过去一年，该产品在终端市场表现强劲，进院数量和处方量持续增长。公司一季度业绩预告显示，随着商业团队在创新药推广和医院准入工作的稳步推进，公司创新药替戈拉生片的市场份额已显著提升，渠道覆盖也持续扩大，2025年一季度销售量较2024年同期增加。记者获悉，替戈拉生片至今已准入全国2000余家医院，包括北京协和医院、上海仁济医院、华西医院等头部医疗机构。与此同时，为了满足抑酸患者的购买便利需求，罗欣药业已在浙江地区率先试点零售药店销售，未来将逐步拓展至全国连锁渠道，进一步扩大市场份额。值得关注的是，公司替戈拉生的注射剂型——注射用LX22001的研发也在持续推进，目前已有三个适应症获批开展临床试验，分别是（1）本品可作为当口服疗法不适用时，用于下列病症的替代疗法：反流性食管炎、十二指肠溃疡；（2）消化性溃疡出血；（3）预防重症患者应激性溃疡出血，全球范围内尚无同类注射剂产品上市。其中应激性溃疡出血是ICU危重症患者最常见的并发症之一，一旦发生可使病死率显著升高，高达50%-80%，亟需更安全、起效更快的抑酸药物。分析人士表示，中国抑酸市场体量巨大，整体抑酸剂市场规模可达200亿元以上，其中注射剂以55%份额主导市场。该产品有望填补P-CAB注射剂型市场空白，为罗欣药业未来业绩带来新的增长动力。除抑酸药物外，公司另一款重点创新产品——普卡那肽片亦已完成Ⅲ期临床研究报告定稿，正在进行地产化落地。作为国内首个治疗功能性便秘的鸟苷酸环化酶激动剂，该药有望填补国内市场空白。相关数据显示，2023年该类药物在美国销售额已突破28亿美元，国内市场空间广阔。普卡那肽片有望成为罗欣药业继替戈拉生片之后的又一重磅创新产品，推动公司创新药收入“多点开花”。03前瞻布局FMT，打开多元增长路径在加码创新药自研之外，罗欣药业也在积极推进创新产品的合作开发、成熟产品的授权引进、自有产品的海外布局，助力公司打造新的盈利增长点。报告期内，罗欣药业与国际领先的AI+BT微生态研发企业深圳未知君签订《战略合作框架协议》，并于2024年6月就肠道菌群移植技术（FMT）在合作区域内合作范围的独家代理经销合作达成一致意见。目前，肠道菌群移植已在多达85种疾病中得到有效应用，包括艰难梭状芽胞杆菌感染、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫、自闭症等，患者基数庞大，市场前景广阔，在国内的应用也越来越广泛。罗欣药业告诉记者，当前正在与未知君推进FMT全国医院终端准入工作和科研合作，近期大型三甲医院将陆续开展招标工作，公司销售团队已完成投标策略部署，积极推动该技术规范化应用场景落地。随着2025年第一季度成功扭亏，罗欣药业正逐步走出转型“阵痛期”，进入“业绩兑现期”。从剥离非核心资产、推出员工持股计划，到创新药加速商业化落地、前瞻布局“FMT”赛道，公司正用一系列坚定行动，构建起属于本土药企的创新转型突围样本。未来，随着核心产品放量提速、多元化增长路径逐步打开，罗欣药业有望在更广阔的市场中持续释放长期价值。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝