NAGK

本文研究不仅找到了一个新的治疗靶点—PGM3，还揭示了胶质母细胞瘤中糖胺聚糖合成途径与SREBP-1激活之间的复杂调控关系 在癌症治疗的漫长征途中，胶质母细胞瘤（GBM，glioblastoma，）一直是难以攻克的堡垒，这种起源于脑内胶质细胞的恶性肿瘤生长迅速且侵袭性强，患者从确诊到死亡的中位生存期仅为12-16个月，即便经过手术、放疗、化疗等综合治疗也难以扭转其高致死率的局面。每年，全球约有15,000人被诊断出患有这种致命的脑肿瘤。 近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Targeting PGM3 abolishes SREBP-1 activation-hexosamine synthesis feedback regulation to effectively suppress brain tumor growth”的研究报告中，来自美国俄亥俄州立大学综合癌症中心等机构的科学家们通过研究共同发现了一种名为PGM3的酶，通过靶向作用该酶有望有效抑制脑胶质瘤的生长，甚至消灭肿瘤细胞。肿瘤的快速生长离不开蛋白质和脂质的糖基化过程，简单来说，糖基化就是糖分子与蛋白质或脂质结合，这一过程为肿瘤细胞的增殖和扩散提供了必要的物质基础，而PGM3正是参与糖胺聚糖合成途径的关键酶，该途径产生的UDP-GlcNAc是蛋白质和脂质糖基化的重要底物。 在这项研究中，研究人员发现，尽管在胶质母细胞瘤中作为糖胺聚糖合成限速酶的GFAT1表达显著上调，但靶向抑制GFAT1的效果却不尽如人意；原因在于，肿瘤细胞能通过NAGK介导的糖胺聚糖补救途径来补偿GFAT1抑制带来的影响，从而继续维持其生长所需的糖胺聚糖供应。然而当研究人员将目光转向PGM3时，他们却意外发现，抑制PGM3不仅能下调糖胺聚糖合成途径中其它酶的表达，还能有效抑制SREBP-1的激活，SREBP-1是一种关键的脂肪生成转录因子，其激活对于肿瘤细胞的脂质合成至关重要。 进一步研究后，研究人员又揭示了一条正反馈调节环路，即SREBP-1能转录上调糖胺聚糖合成酶的表达，而这些酶的活性又会通过促进其转运蛋白SCAP的N-糖基化来稳定SREBP-1的激活，从而同时增加糖胺聚糖和脂质的合成，并能为肿瘤生长提供“燃料”，因此，靶向作用PGM3或能打破这一正反馈环路从而有效抑制胶质母细胞瘤的生长。 本文研究不仅找到了一个新的治疗靶点—PGM3，还揭示了胶质母细胞瘤中糖胺聚糖合成途径与SREBP-1激活之间的复杂调控关系，此前研究多聚焦于GFAT1这一限速酶，但本文研究通过深入探究后发现，PGM3在调控糖胺聚糖合成途径中发挥着更为关键的作用；更重要的是，靶向作用PGM3能同时影响糖胺聚糖合成和脂质合成两条途径，并能从多个层面抑制肿瘤的生长，这就为开发更有效的胶质母细胞瘤治疗策略提供了全新的思路。 GBM能通过NAGK介导的己糖胺挽救途径来抵抗GFAT1的抑制作用 此外，研究人员还通过临床样本分析并证实了PGM3在胶质母细胞瘤组织中的高表达，并在动物模型中验证了靶向作用PGM3抑制肿瘤生长的效果，这些发现不仅在基础研究层面具有重要意义，更为未来的临床应用奠定了坚实的基础。 近年来，随着对癌症代谢重编程的深入理解，靶向代谢途径已成为癌症治疗的一个前沿热点领域，肿瘤细胞通过改变自身的代谢方式就能满足其快速生长和增殖的需求；其中，糖胺聚糖合成途径因其在肿瘤细胞中的异常激活而备受关注。然而尽管在多种癌症中都发现了这一途径的上调，但如何精准地靶向该途径以实现有效的肿瘤抑制，一直是困扰科学家的难题。 胶质母细胞瘤作为最致命的原发性脑肿瘤，其治疗更是面临巨大挑战，传统的治疗方法效果有限且患者的预后极差。因此寻找新的分子靶点并开发更有效的治疗策略已经成为胶质母细胞瘤研究领域的迫切需求，而这项关于PGM3的研究无疑为攻克这一难题带来了新的希望。 随着科学家们对PGM3功能的进一步研究及基于PGM3的药物研发的推进，未来他们有望开发出更精准、更有效的胶质母细胞瘤治疗方案，这不仅有望改善患者的预后，也为其它依赖糖胺聚糖合成途径的癌症患者的治疗提供了一定的借鉴。（生物谷Bioon.com） 参考文献： HUALI SU,YAOGANG ZHONG,LIQING HE, et al. Targeting PGM3 abolishes SREBP-1 activation-hexosamine synthesis feedback regulation to effectively suppress brain tumor growth, Science Advances (2025). DOI:10.1126/sciadv.adq0334.

如果细菌进入宿主体内，先天免疫系统往往只需要几分钟就能识别出它们是外来的，并启动免疫防御。识别细菌细胞壁成分的免疫系统受体在这个过程中起着核心作用。 如果细菌进入宿主体内，先天免疫系统往往只需要几分钟就能识别出它们是外来的，并启动免疫防御。识别细菌细胞壁成分的免疫系统受体在这个过程中起着核心作用。一种重要的免疫刺激性细胞壁成分是胞壁酰二肽（muramyl dipeptide, MDP），它被受体NOD2识别。在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克生物化学研究所和慕尼黑大学的研究人员发现了这一重要过程中一个以前未知的关键中间步骤。相关研究结果于2022年8月25日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Phosphorylation of muramyl peptides by NAGK is required for NOD2 activation”。 受体NOD2主要由免疫细胞和肠道粘膜细胞产生。当被分子MDP激活时，它引发了炎症反应，阻止细菌进入肠壁。为了研究哪些基因参与这一信号通路，这些作者在体外培养的人类细胞中进行了广泛的基因筛选。令他们惊讶的是，他们发现一个编码酶NAGK的基因发挥了关键作用。NAGK是一种激酶，即一种可以将磷酸基团转移到其他分子的酶。 论文通讯作者、慕尼黑大学免疫学者Veit Hornung说，“为了让NOD2识别它的靶分子MDP，它必须首先被NAGK转化为它的磷酸化形式，我们能够通过随后的分子生物学和生物化学实验来证实这一点。这完全出乎意料。” 单倍体基因筛选揭示了NOD2的调控因子，图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05125-x。 NAGK的这一作用以前是未知的，并且与文献中已经描述的该酶在糖代谢中的功能无关。然而，这些作者确信，这与该酶在细菌中的原始功能十分吻合，它在细菌细胞壁的循环利用中发挥着重要作用。在整个进化过程中，NAGK一直保存在缺乏细胞壁的有机体中，因此指出了它在其他功能中的作用。 这项新发现也可能与炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）的致病机制有关，因为NOD2基因的突变特别经常与克罗恩病（Crohn's disease）有关。论文第一作者、慕尼黑大学的Che Stafford说，“这项新的研究导致了一个令人兴奋的问题：NAGK的缺失或失活是否会导致炎症性肠病？”（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Che A. Stafford et al. Phosphorylation of muramyl peptides by NAGK is required for NOD2 activation. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05125-x.

Immunologists have identified an important intermediate step in innate immune defense. If bacteria enter the body, it often takes just a few minutes for the innate immune system to recognise them as foreign and set the immune defence in motion. Receptors of the immune system that recognise bacterial cell wall components play a central role in this process. An important immune stimulatory cell wall component is the molecule muramyl dipeptide (MDP), which is recognised by the receptor NOD2. A team led by LMU immunologist Veit Hornung has now discovered a previously unknown crucial intermediate step in this important process, as the scientists report in the journal Nature. The receptor NOD2 is mainly produced by immune cells and cells of the intestinal mucosa. When activated by the molecule MDP, it triggers inflammatory responses that, among other things, prevent bacteria from entering the intestinal wall. To investigate which genes are involved in this signalling pathway, the researchers conducted an extensive genetic screen in cultured human cells. To their surprise, they found that a gene for the enzyme NAGK plays a crucial role. NAGK is a so-called kinase, an enzyme that can transfer a phosphoryl group to other molecules. "For NOD2 to identify its target molecule MDP, it must first be converted by NAGK into its phosphorylated form, as we were able to show through subsequent molecular biological and biochemical investigations," says Veit Hornung. "This was totally unexpected." This role of NAGK was previously unknown and is independent of the enzyme's function in sugar metabolism already described in the literature. However, the researchers are convinced that it corresponds well with the enzyme's original function in bacteria, where it plays an important role in recycling the bacterial cell wall. Throughout evolution, NAGK has been preserved in organisms that lack a cell wall, therefore pointing towards its role in other functions. The new findings could also be relevant to the mechanisms of inflammatory bowel disease, as mutations in the NOD2 gene are particularly frequently associated with Crohn's disease. "This work leads to the exciting question, does the absent or inactivation of NAGK lead to inflammatory bowel disease?" says Che Stafford, first author of the study.