HRAS x KRAS x NRAS

点击蓝字 关注我们 第15届中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2025年度会议于2025年8月1日-2日在广州顺利召开，国内顶尖专家围绕精准治疗、创新疗法等议题展开研讨，报告内容包括“(K)RAS分子胶与降解剂的早期开发进展”。 一、RAS突变肿瘤治疗的现状 RAS突变（KRAS/NRAS/HRAS）存在于近20%的癌症病例中。在中国关键瘤种中，RAS突变主要发生于非小细胞肺癌（KRAS突变率9.8%）、胰腺导管腺癌（KRAS突变率83.6%）、结直肠癌（KRAS突变率37.6%）、头颈部鳞状细胞癌（HRAS突变率5%）和黑色素瘤（NRAS突变率29%）等。 RAS突变肿瘤基因组具有高度复杂性与适应性，易激活代偿通路导致耐药。尽管已经打破不可成药的魔咒，现有抑制剂对RAS活性态（ON state）抑制不足：KRAS G12C抑制剂（如Sotorasib、Adagrasib、氟泽雷赛、格索雷赛和戈来雷塞）的客观缓解率（ORR）为40.7%-52%，中位无进展生存期（mPFS）为6.3-9.7个月，仍存耐药问题。目前，新一代(K)RAS抑制剂正加速进入临床，旨在克服耐药并降低毒性。 二、新一代RAS靶向策略 与小分子抑制剂相比，(K)RAS分子胶与降解剂研发进度还处于比较早期阶段，以下介绍两种正在研发中的药物。 1. RAS Tri-complex（三复合体）：BPI-57000 BPI-57000是强效三复合体RASMULTI（ON）抑制剂，其分子特点是与RAS(ON)、CYPA形成三元复合体分子胶，同时抑制多种K/N/HRAS突变肿瘤。临床前研究显示，单药每日口服即显示抗肿瘤活性，仅需1/10剂量即可达到竞品相同疗效（小鼠模型），优良的药代动力学（PK）特性支持临床开发。这一药物拟用于多种KRAS/HRAS/NRAS突变肿瘤的治疗，以及KRAS-G12Ci耐药的肿瘤患者。 2. 泛KRAS PROTAC：BPI-58000 BPI-585725是一种新型、强效的KRAS PROTAC降解剂，选择性降解KRAS（优于NRAS和HRAS）。每周1次静脉注射给药方案在CDX小鼠模型中显示显著疗效，在45 mg/kg重复给药剂量下的临床前毒性研究中，未在大鼠体内观察到毒性反应。PK/PD/安全性数据支持其进入临床开发，用于KRASwt-amp癌症的靶向治疗。 RAS Tri-complex和泛KRAS PROTAC差异化互补，目前正在深度布局RAS领域。 三、未来发展方向 展望未来，以下几种策略有望改变RAS驱动型癌症患者的生存结果： ☆研发下一代RAS抑制剂：高活性RAS(ON)抑制剂、泛RAS分子胶、泛KRAS降解剂。 ☆克服耐药策略：利用NGS解析耐药机制，AI优化药物设计。 ☆联合疗法：⑴抑制KRAS抑制剂耐药后激活的代偿性信号通路（如EGFR、MET、AXL等），比如联合EGFR抗体或EGFR双抗；⑵正交联合疗法：通过机制不重叠的疗法组合，实现协同抗肿瘤效果，同时减少耐药风险，比如联合免疫检查点抑制剂或化疗；⑶免疫系统调控策略：比如联合T细胞衔接器（TCE）或T细胞受体工程T细胞（TCR-T）疗法。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

最新研发进展分享 挑战“不可成药”KRAS！恒瑞医药旗下瑞宏迪医药肿瘤疫苗获批临床 2025年7月9日，由恒瑞医药旗下瑞宏迪医药和瑞领医药共同自主研发的1类治疗用生物制品RGL-232注射液正式获得NMPA临床试验默示许可。注射用RGL-232是一款靶向KRAS靶点的肿瘤疫苗。RGL-232的获批标志着我司在治疗性肿瘤疫苗领域的又一重大突破。 KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一。KRAS是最常见的突变亚型，约占RAS突变的85%。KRAS作为最常见的RAS突变亚型，近年来得到了广泛的研究。 在KRAS研究项目计划的制定中，美迪西与客户进行了深入的沟通。科研骨干结合每个案例的特点，结合多年的实践经验和技术积累，向客户提交了高质量的实验方案和数据结果。美迪西可提供KRAS靶向药物发现、CMC研究(API+制剂)、药效学研究、PK研究、安全性评价等临床前一站式服务。 靶向不可成药靶点KRAS[1] KRAS简介 RAS是GTPase原癌基因家族成员，包括三个密切相关的RAS亚型：HRAS、KRAS和NRAS。在所有RAS亚型中，KRAS突变频率最高，其次是NRAS和HRAS。KRAS突变在胰腺癌、肺癌和结直肠癌中尤为常见。在癌症中最常发生突变的残基是G12、G13和Q61。KRAS蛋白存在两种剪接变体KRAS4A和KRAS4B，其中KRAS4B在人类细胞中占主导地位。 KRAS（Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）基因是编码GTP/GDP结合蛋白的原癌基因，属于GTPase RAS家族。 KRAS GTPase循环[1] KRAS蛋白作为分子开关，在GDP结合的无活性状态和GTP结合的活性状态之间循环。KRAS蛋白分别通过与GTP和GDP结合，在无活性形式和活性形式之间转换。 虽然KRAS蛋白具有内在的核苷酸交换和GTP水解，但其细胞信号传导状态是由鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)激活引起的，如催化GTP结合的SOS(son of sevenless)和Ras鸟嘌呤核苷酸释放蛋白，以及GTPase激活蛋白(GAPs)催化的去激活作用，如刺激GTP水解的p120GAP和神经纤维蛋白(NF1)。 KRAS结构 KRAS蛋白包含四个结构域。在三种RAS亚型中，N端的第一个结构域是相同的，第二个结构域的序列相似性相对较低。这两个区域对KRAS蛋白的信号功能都很重要，并共同形成了G-结构域。KRAS蛋白分子量为21 kDa，由6条β-折叠链（形成蛋白核心）和5条α螺旋结构组成，形成两个主要结构域：G结构域和C端结构域。KRAS的G结构域由残基1-166组成，包括GTP结合口袋，该区域对于下游效应物和GTPase激活蛋白(GAPs)之间的相互作用至关重要。G结构域是高度保守的，包含负责GDP-GTP交换的switch I和switch II区域。C端是一个包含CAAX（C=半胱氨酸，A=任意脂肪氨基酸，X=任意氨基酸）基序的高变区，引导翻译后修饰并决定细胞膜锚定。该区域在RAS蛋白的生物活性调控中起着重要作用。 左：KRAS的晶体结构[2]；右：KRAS二级结构的二维示意图[2] KRAS信号通路 KRAS是激活一系列信号分子的上游信号传感器之一，能够转导信号从细胞表面传递到细胞核，并调控一系列基本的细胞过程，如细胞分化、生长、趋化和凋亡。除了上述GTP/GDP结合外，KRAS信号的激活现在被认为是一个多步骤的过程，需要适当的KRAS翻译后修饰、细胞膜定位和与效应蛋白的相互作用。KRAS蛋白的信号转导并不只发生在细胞膜上。KRAS对下游信号通路的激活也可以由亚细胞区域（如内质网和高尔基体）的信号触发。 在细胞外刺激作用下，从失活的RAS-GDP到激活的RAS-GTP的转化进一步促进了多种信号通路的激活，包括MAPK通路、PI3K通路和Ral-GEFs通路，其中以MAPK通路的特征最为明显。已知RAS-GTP直接与RAF蛋白结合，将RAF激酶家族从细胞质招募到膜上，在细胞膜上二聚化并活化。激活的RAF随后对其下游底物，即MEK和ERK进行一系列磷酸化反应，并传导生长信号。 主要的KRAS效应通路[1] KRAS蛋白的结晶研究 ✧ 高通量结晶筛选     1000+筛选条件 ✧ 上海同步辐射光源 Shanghai Synchrotron Radiation Facility; SSRF 美迪西参与了上海光源的设计、建设和管理，这是一个用于大分子晶体学的工业光束线站，大分子光束线于2009年7月开通。 ✧ 研究案例 KRAS靶向药物的体外研究 在研究和开发的初始阶段，体外功能分析对候选KRAS靶向药物的实际评估至关重要。这些分析为验证KRAS靶向药物活性提供了科学依据，并提供了支持治疗效果的初步证据。因此，它们在KRAS靶向候选药物选择的决策过程中起着关键作用。 ✧ KRAS细胞试验 美迪西已经验证了KRAS突变细胞系的细胞毒性测试方法，2D和3D试验均可用于KRAS抑制剂的评估。 ✧ 细胞毒性试验(3D) ✧ 基于蛋白的生化活性试验 ✧ 鸟嘌呤核苷酸交换试验 • KRAS在含有1mM BODIPY FL-GDP, 20 mM HEPES pH 7.6, 10 mM EDTA, 20 mM硫酸铵和1 mM DTT的溶液中，在4°C下孵育48小时。 • 用20 mM MgCl2溶液停止反应。 • 将含有KRAS蛋白的BODIPY-FL-GDP浓缩去除BODIPY-FL-GDP。 • 图A：试验方法的MoA KRAS靶向药物的药理药效学研究 ✧ KRAS突变-CDX模型 ✧ PDX重要突变/过表达/耐药模型 KRAS靶向药物的药代动力学研究 美迪西为KRAS靶向药物PK研究的关键参数提供高质量的定量分析，结果准确。 ✧ 美迪西案例：KRAS-PDEδ抑制剂的药代动力学 KRAS-PDEδ蛋白-蛋白相互作用是癌症治疗的一个极具吸引力的靶点。设计并合成了一系列高效的PROTAC PDEδ降解剂。最有潜力的Compound 17f是治疗KRAS突变型结直肠癌的PROTAC PDEδ降解剂。Compound 17f为KRAS-PDEδ相互作用的可成药性研究提供了新的化学工具或先导化合物。Compound 17f在SW480结直肠癌异种移植模型中具有显著的抑制肿瘤生长作用。这项验证研究为靶向KRAS-PDEδ相互作用的可成药性提供了新的策略，并为治疗KRAS突变型癌症提供了有效的先导化合物. PROTAC策略和KRAS-PDEδ抑制剂Compound 17f[3] 采用Sprague-Dawley (SD)大鼠进行Compound 17f的药代动力学研究。在剂量为50 mg/kg下腹腔注射给药后，分析Compound 17f在血浆中的浓度。这些试验由美迪西进行。Compound 17f的半衰期约为5.1 h，峰值浓度Cmax为564 ng/mL。虽然Compound 17f的分子量较大(MW=723)，但能在大鼠体内有效吸收并达到足够的血浆暴露量，其曲线下面积(AUC)值为4710 h·ng/mL。 Compound 17f在大鼠体内的PK参数[3] 美迪西助力KRAS项目举例 ✧ XNW14010 2022年5月，NMPA批准了信诺维抗肿瘤1类新药XNW14010的临床申请，拟用于治疗伴有KRAS G12C突变的晚期实体瘤。XNW14010是一种高选择性的小分子KRASG12C蛋白共价结合抑制剂。临床前实验数据显示XNW14010在不同的肿瘤模型中均有良好的抗肿瘤活性，且呈现良好的量效关系，并具有良好的经口给药药代动力学特征和较为理想的安全窗口。美迪西作为信诺维的合作伙伴，为XNW14010的研发提供了（包括药代和安全性评价在内）综合性临床前研究服务，为项目 获批临床提供了有力支撑。 ✧ GFH925/IBI351 2024年9月，劲方医药KRAS G12C抑制剂达伯特®（氟泽雷塞片，GFH925/IBI351）上市。本品单药疗法适用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是国内首个获批的 KRAS G12C抑制剂，也是全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂。美迪西依托成熟的药代动力学研究平台，为氟泽雷塞提供了早期阶段的动物实验药物代谢动力学服务，以研发过程的高效与精准，助力氟泽雷塞的早期开发。 参考文献 [1] Pingyu Liu, et al. Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharm Sin B. 2019 Sep;9(5):871-879. doi: 10.1016/j.apsb.2019.03.002. [2] Tatu Pantsar. The current understanding of KRAS protein structure and dynamics. Comput Struct Biotechnol J. 2019 Dec 26:18:189-198. doi: 10.1016/j.csbj.2019.12.004. [3]Junfei Cheng, et al. Discovery of Novel PDEδ Degraders for the Treatment of KRAS Mutant Colorectal Cancer. J Med Chem. 2020 Jul 23;63(14):7892-7905. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00929.  [4]Gongmin Zhu, et al. Role of oncogenic KRAS in the prognosis, diagnosis and treatment of colorectal cancer. Mol Cancer. 2021 Nov 6;20(1):143. doi: 10.1186/s12943-021-01441-4. [5]Tamas Yelland, et al. Stabilization of the RAS:PDE6D Complex Is a Novel Strategy to Inhibit RAS Signaling. J Med Chem. 2022 Feb 10;65(3):1898-1914. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01265.  [6]Timothy H Tran, et al. KRAS interaction with RAF1 RAS-binding domain and cysteine-rich domain provides insights into RAS-mediated RAF activation. Nat Commun. 2021 Feb 19;12(1):1176. doi: 10.1038/s41467-021-21422-x. 关于美迪西 美迪西（股票代码：688202.SH）成立于2004年，总部位于上海，致力于为全球制药企业、研究机构及科研工作者提供全方位的临床前新药研究服务。美迪西的一站式综合服务以强有力的项目管理和更高效、高性价比的研发服务助力客户加速新药研发进程，服务涵盖医药临床前新药研究的全过程，包括药物发现、药学研究及临床前研究。至2025年6月底，美迪西已为全球超2000家客户提供药物研发服务，参与研发完成的新药及仿制药项目已有588件IND获批临床，与国内外优质客户共同成长。美迪西将继续立足全球视野，聚力中国创新，为人类健康贡献力量！

8 月 26 日，CDE 官网显示，海博为药业 HBW-012462 片临床试验申请获受理。公开资料显示，这是该药首次申报临床。 截图来源：CDE 官网 HBW-012462 是一款高活性、高选择性、高组织靶向性口服 Pan-KRAS 抑制剂，能同时抑制 KRAS（ON）和 KRAS（OFF）两种状态。 与目前国内外在研的 Pan-KRAS 抑制剂公开数据相比（如礼来 LY4066434、辉瑞 PF-07934040 等），在临床前细胞活性、体内药效、药代等关键成药性方面更胜一筹或大致相当，开发潜力巨大。详细临床前研究数据已在 2025AACR 年会上亮相： 活性强选择性高：HBW-012462 对 GP2D（人结肠癌细胞）、RKN（人卵巢癌细胞）等多种 KRAS 突变的细胞增殖均具有强抑制活性，且对 HRAS、NRAS 和 KRAS WT 没有抑制作用。 组织靶向性高：HBW-012462 在大鼠和犬的胰腺、结直肠、肺等主要组织器官中的暴露量高于血浆几十甚至上百倍，具有较强的入靶器官能力和优良的组织分布特性。 抗肿瘤效果好：在不同类型 KRAS 突变的小鼠体内药效模型中，HBW-012462 均能使肿瘤持续缩小甚至消失，体现出优异的抗肿瘤效果，且具有明确的剂量依赖性和良好的耐受性。 药物联用协同作用强：HBW-012462 与 FAK、EGFR 等小分子或单抗药物联用能完全抑制肿瘤生长甚至使肿瘤明显消退，显示出明确的联用效果。 安全性强：根据大鼠、犬的 28 天 GLP 毒理研究，初步计算安全倍数达 15 倍以上，完全满足临床进一步开发的需要。 KRAS突变是癌症治疗中的「硬骨头」，大约 30% 的癌症患者都存在 KRAS 突变。KRAS 突变种类多，约有 20 多种，其中主要的 7 种突变占据了所有 KRAS 突变的 90% 以上；KRAS 突变的癌种偏向性强，多数出现在治疗难度大的癌症中。因此，开发能广泛抑制 KRAS 突变核心谱系的 Pan-KRAS 抑制剂已是当下药物研发的热点之一。 Insight 数据库显示，目前全球范围内有超 40 款 Pan-KRAS 抑制剂（仅统计活跃状态） 在研，尚无获批上市产品，其中有 11 款已进入临床阶段，加科思 JAB-23E73 是进展最快的 Pan-KRAS 抑制剂，已启动 I/II 期临床。 在国内，目前共有 6 款 Pan-KRAS 抑制剂进入临床，除了 JAB-23E73 以外，其他 5 款来自于璎黎药业（YL-17231）、百济神州（BGB-53038）、辉瑞（PF-07934040、PF-07985045）、礼来（LY4066434）。 截图来源：Insight 数据库 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：ccai PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn