ACTH

点击“蓝字”关注我们编者按：2025年第十六届全国内分泌代谢病诊疗进展研讨会于4月18~20日在河北省沧州市圆满举行。本次会议内容丰富，涵盖内分泌代谢领域学科建设、科研发展、指南解读、病例分享等，是一次内分泌领域的学术盛宴。会议中，在北京友谊医院袁明霞教授和解放军总医院第一医学中心臧丽教授共同主持的专题会上，沧州市中心医院王光亚教授以胰岛素抵抗为题进行了精彩分享。胰岛素抵抗的概念和机制胰岛素抵抗是2型糖尿病（T2DM）、代谢综合征、多囊卵巢综合征（PCOS）等疾病的重要病理生理基础，与心血管疾病、代谢相关脂肪性肝病等密切相关。美国国家健康和营养调查显示：18~44岁成人中约40%存在胰岛素抵抗[1]。美国内分泌学会立场声明指出：美国T2DM患者中超过90%存在胰岛素抵抗[2]。国内研究也显示：中国≥25岁成人胰岛素抵抗的标化患病率为29.22%[3]。胰岛素抵抗的概念从广义来讲，指靶器官对胰岛素敏感性降低，胰岛素不能有效发挥生理作用。从狭义来讲，胰岛素抵抗时，胰岛β细胞代偿性分泌更多胰岛素以维持血糖稳定。胰岛素抵抗的发病机制包括：遗传因素（图1）[4]、环境因素和分子机制。分子机制包括：胰岛素信号通路障碍、线粒体功能障碍、脂肪因子失衡、脂毒性和肠道菌群失调[5]。图1. 胰岛素抵抗的遗传因素胰岛素抵抗的评估和鉴别诊断超重/肥胖、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、PCOS、睡眠呼吸暂停综合征等患者常伴有胰岛素抵抗，这些患者应评估胰岛素抵抗并根据评估结果给予相关处理[6]（图2）。图2. 胰岛素抵抗程度评估胰岛素抵抗可以分为原发性胰岛素抵抗和继发性胰岛素抵抗。原发性胰岛素抵抗较为罕见，多为家族性发病，常表现为胰岛素抵抗综合征；肥胖、慢性炎症、糖皮质激素使用等是常见诱因。继发性胰岛素抵抗在临床上更为常见，需积极寻找病因。其中严重胰岛素抵抗的鉴别诊断思路如图3所示。图3. 严重胰岛素抵抗的鉴别严重胰岛素抵抗病例分享患者基本信息男性，35岁，主因“发作性心悸、出汗、手抖1年”就诊。现病史：2022年无明显诱因出现心悸、出汗、手抖，伴有饥饿感，无多尿、口干、多饮、体重减轻，进食后症状可缓解，多于午餐前、晚餐前发作（进食4~5小时后），偶有夜间发作，否认意识障碍。大约每月发作1~2次，发作时未测血糖。2023年6月上述症状发作时测即刻末梢血糖2.2~3.3 mmol/L。既往史：无特殊，否认高血压、糖尿病病史，平素未服用药物。家族史：父亲患糖尿病，身高171cm，体重65kg；母亲身高160cm，体重60kg，年轻时曾有低血糖发生，目前血糖正常，无糖尿病；姐姐血糖正常。体格检查：身高（Ht）170cm，体重（Wt）76kg，体重指数（BMI）26.3kg/m2，腰围（Waist）83cm，营养状况良好，未见皮下脂肪萎缩，未见颜面、前胸、后背皮肤痤疮，未见颈部、腋下、腹股沟黑棘皮，四肢肌力V级，双下肢不肿。实验室检查：血常规、肝功能、肾功能均未见异常；甲状腺轴：TSH 8.22uIU/ml，FT3、FT4、TGAb、TPOAb均未见异常；F(8AM)18.5 ug/dl；ACTH(8AM)30.7 pg/ml；PRL 18.8ng/ml；FSH 8.73 IU/L，T 4.55 ng/ml，LH 6.79 IU/L，E2 36 pg/ml；GH轴：GH 0.5 ng/ml，IGF1 285 ng/ml；自身抗体谱阴性。胰岛功能测定结果如表1所示。表1. 胰岛功能测定结果基因检测：INSR基因第12外显子(c.2437C>T)杂合无义突变，该突变导致肽链在第813个残基精氨酸后终止（图4）。图4. 基因检测结果病例特点梳理青年男性，慢性病程，反复低血糖发作；多于午餐前、晚餐前出现低血糖反应，生长发育无特殊，无视力听力下降；父亲患糖尿病，母亲曾有低血糖发生；体型超重（BMI 26.3 kg/m2），无黑棘皮，无脂肪萎缩；胰岛素释放试验提示高胰岛素状态；垂体前叶功能正常、胰岛素相关抗体阴性、无脂代谢异常、无脂肪肝、无胰腺占位征像。诊疗经过：患者就诊后完善相关检查，结合体格检查及基因检测结果，诊断为A型胰岛素抵抗综合征（TAIRS)。TAIRS为胰岛素受体基因突变引起的遗传性胰岛素抵抗综合征，通过常染色体显性或隐形方式遗传，以高胰岛素血症、高雄激素血症和黑棘皮样变为主要临床表现，患者通常非肥胖且无脂肪萎缩，目前尚无明确诊断标准[7]。目前针对TAIRS尚无特效治疗药物，临床上优先选择胰岛素增敏剂（如二甲双胍和噻唑烷二酮类药物）治疗以改善胰岛素抵抗[8,9]。本例患者给予口服二甲双胍10天后停用。主要进行生活方式管理、健康膳食、增加运动、消除精神应激、戒烟、限酒、保持良好睡眠。大约2个月发作一次低血糖。4个月时因行痔疮手术体重下降7.5kg，此后未发作低血糖，监测血糖均正常范围。总结胰岛素抵抗是T2DM、NAFLD、PCOS、ASCVD等多种慢性代谢相关性疾病的“共同土壤”，危害巨大。绝大多数胰岛素抵抗主要由获得性因素引起，是肥胖、糖尿病、高血压、ASCVD、NAFLD、PCOS等代谢性疾病的共同病理生理基础。胰岛素受体等基因突变也可引起胰岛素抵抗，所引发的疾病称为遗传性胰岛素抵抗综合征。生活方式干预是胰岛素抵抗管理的基础，应贯穿于管理的始终。对于伴糖尿病的胰岛素抵抗患者，在生活方式干预的基础上，可根据患者临床特点使用二甲双胍、噻唑烷二酮类、PPAR泛激动剂等药物治疗。对于有重度肥胖的胰岛素抵抗患者，如生活方式干预联合减重药物不能有效控制者，可在充分评估风险和获益的情况下行代谢手术。专家介绍王光亚 教授沧州市中心医院沧州市中心医院党委委员、副院长沧州市中心医院内分泌专业学科带头人医学博士，主任医师，硕士生导师中国女医师协会内分泌分会委员白求恩精神研究会内分泌分会理事中国保健医师协会糖尿病分会委员河北省预防医学会内分泌分会副主任委员河北省急救医学会内分泌分会副主任委员河北省医学会内分泌分会委员河北省医学会罕见病学组委员河北省代谢性疾病临床研究质促中心常委河北省中西医结合学会骨质疏松分会委员沧州市罕见病质控中心主任参考文献：1.Clin Endocrinol Metab,2022,107(1):e25-e37.2.Endocr Pract,2003, 9(3):237-252.3.中华糖尿病杂志,2004,12(3):182-186.4.中华糖尿病杂志,2023,15(1):6-13. 5.Int J Endocrinology Metab May,2009,Vol.29,No.36.中华糖尿病杂志, 2022,14(12) : 1368-1379.7.Medicine (Baltimore), 2004,83(4):209-222.8.Endocr Rev, 2011,32(4):498-514.9.Diabetes Care, 2006,29(10):2328-2329.声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

糖皮质激素常与改善病情抗风湿药（DMARDs）联合使用以治疗类风湿关节炎（RA），尽管糖皮质激素能迅速缓解RA症状，但其长期应用会引发多种不良反应。因此，在病情得到有效控制后，如何安全停用糖皮质激素成为临床亟待解决的重要课题。目前，常见的停药策略包括：氢化可的松替代泼尼松、泼尼松逐渐减量，然而，这两种策略的疗效对比研究尚不充分。本研究旨在通过对比这两种策略在RA低疾病活动度（LDA）患者中的实际应用效果，为临床决策提供科学且有效的参考依据。 研究设计 STAR研究是一项多中心、双盲、双安慰剂随机对照试验。纳入≥18岁的RA患者[符合2010年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的分类标准]。纳入标准包括：患者需接受至少3个月的稳定剂量传统合成或靶向DMARDs治疗；患者需口服糖皮质激素治疗至少6个月，且需以每天5 mg的稳定剂量连续服用泼尼松或泼尼松龙至少3个月；患者必须处于疾病活动度评分缓解期或LDA状态（定义为DAS28-ESR≤3.2）至少3个月。 按1：比例随机分为氢化可的松替代组和泼尼松逐渐减量组。氢化可的松替代组首先以20 mg/d的氢化可的松替代泼尼松治疗3个月，随后剂量减至10 mg/d并持续3个月后停药；泼尼松逐渐减量组则每月递减泼尼松剂量1 mg/d，直至完全停药。若患者病情复发（DAS28-ESR>3.2），将接受标准化抢救治疗。 主要结局指标为一年时停用糖皮质激素的患者比例，次要结局指标包括一年时仅停用泼尼松（无论是否继续使用氢化可的松）的患者比例、在研究期间需要额外口服或联合注射糖皮质激素以控制疾病活动度的患者比例、病情复发率、每次随访时缓解或达到LDA的患者比例、研究期间DAS28-ESR的变化以及患者报告结局的变化。 研究结果 基线特征 各治疗组患者特征和疾病活动度相似。研究共纳入102例患者，其中女性占71%，平均年龄为62.4岁，RA平均病程为13.6年，LDA平均持续为1.2年，糖皮质激素使用平均时长为9.1年。在治疗方案方面，77%的患者接受了传统合成DMARD（csDMARD）治疗，而60%的患者接受了靶向DMARD治疗（包括单药治疗或与csDMARD联合使用）。 ▲各组患者基线特征（图片来源：参考文献[1])[数据以例数（百分比）或均数（标准差）表示。BMI：体重指数；CRP：C反应蛋白；csDMARD：传统合成改善病情抗风湿药；DAS28-ESR：基于红细胞沉降率的28个关节疾病活动度评分；DMARDs：改善病情抗风湿药；PatGA：患者总体疾病活动度评分；SJC28:28个关节肿胀关节指数；靶向DMARD：包括生物制剂和靶向合成改善病情抗风湿药；TJC28:28个关节压痛关节指数；VAS：视觉模拟评分法] 主要结局 一年后，两组患者在主要结局指标上的比例相似：氢化可的松替代组中有55%的患者、泼尼松逐渐减量组中有47%的患者成功停用了糖皮质激素（P=0.4）。 ▲一年时的糖皮质激素停药率（图片来源：参考文献[1]） 次要结局 仅停用泼尼松的患者比例： 在一年的观察期内，就仅停用泼尼松（无论是否继续使用氢化可的松）的患者比例而言，氢化可的松替代治疗组为71%，泼尼松逐渐减量组为61%，两组间差异无统计学意义（P=0.3）。 病情复发的患者比例： 氢化可的松替代组的病情复发率为33%，而泼尼松逐渐减量组的复发率则为42%。两组的复发率无显著差异（P=0.4）。 需要额外补充糖皮质激素的情况： 在氢化可的松替代治疗组中，有30%的患者需要一次短期口服糖皮质激素进行补充；而在泼尼松逐渐减量组中，则有37%的患者在随访期间需要联合注射糖皮质激素以控制疾病活动度（P=0.5）。 低疾病活动度的患者比例： 在第7个月时，氢化可的松替代组中有78%的患者、泼尼松逐渐减量组中有66%的患者仍维持在LDA状态（P=0.2）。至研究结束时，两组患者中维持LDA状态的比例相当：氢化可的松替代组为74%，泼尼松组为79%（P=0.7）。 DAS28-ESR和患者报告结局的变化： 在整个研究期间，两组的DAS28-ESR与患者报告结局的变化情况相当。一年后氢化可的松替代组健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）中位数略高（P=0.049）。 ▲两组在一年内DAS28-ESR以及患者报告结局的均值和95%CI的变化情况（图片来源：参考文献[1]）[（a）一年内DAS28-ESR的变化。（b）一年内类风湿关节炎病情复发评估问卷（FLARE-RA）结果的变化。（c）一年内健康评估问卷－残疾指数（HAQ-DI）的变化。（d）一年内慢性疾病治疗功能评估－疲劳量表（FACIT-F）结果的变化。（e）一年内类风湿关节炎疾病影响（RAID）问卷结果的变化。（f）一年内欧洲五维健康量表（EQ-5D）结果的变化]。 影响糖皮质激素停药的因素 通过单变量和多变量分析来确认影响糖皮质激素停药成功的因素。结果表明，病程较长、基线时存在侵蚀、使用csDMARD和靶向DMARD、既往糖皮质激素使用超过2年等因素与停药成功呈负相关。多变量分析表明，病程（每年，OR：0.95，95%CI=0.91~0.98，P=0.004）以及使用靶向DMARD （OR：0.20，95%CI=0.04~0.81，P=0.02）与糖皮质激素停药失败存在独立相关性。 ▲与糖皮质激素停药成功相关的变量（图片来源：参考文献[1]）（单变量分析和多变量分析均在随机分组的基础上进行了系统校正。*单变量分析所获得的数据） ACTH刺激试验结果 第4个月时，氢化可的松替代治疗组促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验异常患者（n=23）数多于泼尼松逐渐减量组（n=14），其他随访时间点差异无统计学意义。 安全性 两组的不良事件和严重不良事件数量相似。且在随访期间，未发现任何患者出现急性肾上腺功能不全的情况。 研究讨论和结论 研究发现氢化可的松替代和泼尼松逐渐减量两种糖皮质激素停药策略对于LDA的RA患者的停药成功率无显著差异。两种方法均能使约半数患者在一年内成功停用糖皮质激素，尽管存在一定的病情复发风险，但未出现急性肾上腺功能不全的情况。然而，研究结束时，部分患者的ACTH刺激试验结果仍异常。这些支持EULAR推荐的泼尼松逐渐减量直至停药的策略，且未显示出氢化可的松替代泼尼松的明显优势。 未来需进一步探讨糖皮质激素停药后无症状患者ACTH试验异常的影响，以及ACTH试验异常但无症状时进行系统检测和氢化可的松替代的相关性。 相关阅读 中国患者超千万！《自然》子刊：治疗类风湿关节炎，如何才算“达标”？ 中国类风湿关节炎患者约500万！指南荟萃：5大用药策略，缓解关节肿痛 无关节炎患者比例达92.8%！《柳叶刀》：“类风湿”预防新突破！ 长期受类风湿关节炎折磨？《柳叶刀》子刊：新疗法助力患者病情缓解，惠及更多人群 近30%患者持续缓解！NEJM：治疗这种类风湿关节炎，单抗疗法有望替代糖皮质激素 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 参考资料 [1] Adeline Ruyssen-Witrand , Clara Brusq , Maëva Masson ,et al.Comparison of two strategies of glucocorticoid withdrawal in patients with rheumatoid arthritis in low disease activity (STAR): a randomised, placebo- controlled, double-blind trial.Ann Rheum Dis[J]. 2025 Jan;84(1):49-59. 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 分享，点赞，在看，传递医学新知

【导读】 垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）是最常见的颅内肿瘤之一，临床表现多种多样。基于激素和转录因子的分子特征虽然能有效识别三大肿瘤系，但其分辨率不足以全面反映复杂的肿瘤异质性。通过替代剪接（AS）实现的转录多样性，为解决这一难题提供了新的视角。 2025年2月11日，中国科学院和首都医科大学的研究人员在期刊《Nature Communications》上合作发表了题为“Splicing diversity enhances the molecular classification of pituitary neuroendocrine tumors”的研究论文。在这项研究中， 团队有效地区分了沉默的皮质营养亚型，并定义了一个独特的TPIT系亚型，该亚型与较差的临床预后和ESRP1表达改变导致的剪接异常增加有关。 https://www.nature.com/articles/s41467-025-56821-x 可变剪切与垂体腺瘤 01 垂体是人类最重要的内分泌腺，通过分泌激素来调节关键的生理功能。垂体神经内分泌肿瘤（PitNET，又称垂体腺瘤）是起源于垂体前叶（APG）的最常见的颅内肿瘤之一。PitNETs的病理分类包括特定激素基因和3种特异性转录因子（TFs）的表达，包括PIT1（POU1F1）、TPIT（TBX19）和SF1（NR5A1）。这些肿瘤复杂的激素分泌特征和多变的临床结果，为更精确的亚型分类提出了要求和挑战。 以往的研究主要集中在探索遗传特征或整体基因表达，以了解PitNETs的其他分子特征，忽略了共转录调控。可变剪切（AS）是真核生物的一个重要细胞过程，可产生多种转录本，使最终蛋白质产物多样化。除PitNET外，AS在各种人类肿瘤中也得到了广泛的研究 ，为更好地了解肿瘤间的异质性和开发新的疗法提供了宝贵的资源。然而，迄今为止，PitNETs中剪接变化的总体情况尚未得到深入研究。 TPIT系特异性剪接事件的临床意义 02 研究结果显示，低PSI组与功能性ACTH组的通路活性相似。功能性ACTH和低PSI组在转录程序上表现出很强的一致性，上调基因和下调基因都表现出很高的相似性。此外，团队发现低PSI组比高PSI组有更高的POMC表达，而POMC是功能性ACTH的标记基因。这些结果表明， 低PSI组的沉默ACTH与功能性ACTH具有相似的分子特征，而功能性ACTH通常具有更好的临床结果。 总之，亚型特异性剪接特征不仅将沉默亚型与功能性ACTH区分开来，还将沉默亚型分层为高PSI组，该组与TPIT系最差的临床预后相关。 研究结果强调了利用剪接图谱完善垂体亚型分类的潜力。 TPIT特异性剪接事件的临床意义。 总结 03 1. 研究发现 亚型特征：发现细胞亚型与无声肿瘤关系密切，可能起源于去分化；沉默ACTH亚型和GO亚型存在相似的剪接模式； RBPs的失调：构建了亚型特异性剪接调控网络，发现RNA结合蛋白（RBPs）的广泛失调，但其根本原因尚不清楚； ESRP1的关键作用：ESRP1基因是TPIT系特异性剪接事件的调控因子，与疾病进展密切相关，其失调与预后不良相关。 2. 临床意义 诊断与治疗：利用剪接特征可以有效识别沉默ACTH亚型，为临床诊断和治疗提供更精确的指导； 预后预测：ESRP1表达与术前ACTH水平相关，可为治疗选择提供额外指导。 3. 研究意义 理论基础：为PitNET的分类和诊断，提供了理论基础； 临床应用：为优化临床治疗策略和预后预测提供了方向，特别是对于难以区分的亚组（如沉默ACTH肿瘤）； 未来方向：强调了进一步探索不同亚组肿瘤发生潜在机制的必要性，以推动个性化治疗策略的发展。 参考资料： 1.Neou, M. et al. Pangenomic classification of pituitary neuroendocrine tumors. Cancer Cell 37, 123–134 e5 (2020). 2.Wan, X. Y. et al. Overview of the 2022 WHO classification of pituitary adenomas/pituitary neuroendocrine tumors: clinical practices, controversies, and perspectives. Curr. Med. Sci. 42, 1111–1118 (2022). 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情