FNIP1

科学家们经常扮演着侦探的角色，将一些单独看来毫无意义的线索拼凑在一起，但是综合在一起就能破案。美国沙克生物学研究中心的Reuben Shaw教授花了近二十年的时间来拼凑这些线索，以了解细胞对代谢应激（ 科学家们经常扮演着侦探的角色，将一些单独看来毫无意义的线索拼凑在一起，但是综合在一起就能破案。美国沙克生物学研究中心的Reuben Shaw教授花了近二十年的时间来拼凑这些线索，以了解细胞对代谢应激（metabolic stress）的反应，代谢应激在细胞能量水平下降时就会发生。无论能量水平下降是因为细胞的能量工厂（线粒体）出现功能障碍，还是因为缺乏必要的能量制造用品，所产生的反应都是一样的：摆脱受损的线粒体并产生新的线粒体。 如今，在一项新的研究中，Shaw及其研究团队破解了这种清除和替换线粒体过程的难题。他们证实一种名为FNIP1的蛋白是细胞感知低能量水平与消除和替换受损线粒体之间的关键环节。相关研究结果发表在2023年4月21日的Science期刊上，论文标题为“Induction of lysosomal and mitochondrial biogenesis by AMPK phosphorylation of FNIP1”。 Shaw说，“这是连接世界各地实验室几十年研究的最后一块拼图。它解决了关于制造新线粒体的信号是如何与能量水平低的原始信号联系在一起的最后一个谜团。FNIP1是代谢应激反应的核心，这一发现将帮助我们了解健康老化、癌性肿瘤和神经退行性疾病等等。这是一个基本的与许多疾病有关的细胞过程，它将在未来几年内出现在教科书中。” 近15年前，Shaw实验室已发现，一种名为AMPK的酶负责启动受损线粒体的清除过程（Science, 2010, doi:10.1126/science.1196371）。后来，该团队发现这个清除过程的一部分是细胞将受损的线粒体分解成数百个碎片，然后对这些碎片进行分类，以清除受损部分并重新利用功能部分（Science, 2016, doi:10.1126/science.aab4138）。但问题仍然存在---受损线粒体的修复与开始从头制造新线粒体的信号有什么联系？ 当线粒体受损时，或者当细胞中的葡萄糖或氧气水平下降时，能量水平迅速下降。在能量下降小至10%后，AMPK被触发。AMPK与另一种称为TFEB的蛋白沟通，指示基因制造1）溶酶体（细胞回收中心），以清除受损的线粒体，和2）新的线粒体以替换受损的线粒体。但AMPK和TFEB是如何沟通的还不清楚。 当一个新的嫌疑人FNIP1加入到代谢应激之谜中，答案终于触手可及。FNIP1是AMPK, TFEB, FNIP1三人组中最近发现的蛋白。多年来，研究人员只能将FNIP1与AMPK联系起来，因此认为这可能是一个被抛弃的线索或者只是转移注意力---然而，事实刚好相反，它是破案的线索。 线粒体损伤激活AMPK来让FNIP1磷酸化，从而刺激TFEB转移到细胞核中。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abj5559。 论文第一作者、Shaw实验室博士后研究员Nazma Malik说，“许多年前，我们猜测FNIP1蛋白可能对AMPK-TFEB的沟通很重要，这种沟通导致了代谢应激期间细胞中线粒体的合成和替换，但我们不知道FNIP1是如何参与的。如果正确的话，这一新发现将最终把AMPK和TFEB联系起来，这既能丰富我们对代谢和细胞沟通的理解，又能为开发新药物提供一种新靶标。” 为了确定FNIP1是否是AMPK和TFEB之间的缺失环节，这些作者将未经过基因改造的人类肾脏细胞与两种经过基因改造的人类肾脏细胞---一种是完全缺乏AMPK，另一种是只缺乏FNIP1中与AMPK沟通的的特定部分---进行了比较。他们发现，AMPK向FNIP1发出信号，然后FNIP1打开大门，让TFEB进入细胞核。如果FNIP1不接收来自AMPK的信号，TFEB就会一直被困在细胞核外，而降解和替换受损线粒体的整个过程就不可能实现。如果没有这种对代谢应激的有力反应，我们的身体---以及细胞也依赖线粒体的许多植物和动物---将无法有效地运作。 Shaw说，“在过去的15年里，看着这个项目的发展是一种有益的经历。我为我敬业、有才华的团队感到骄傲，我迫不及待地想看到这一不朽的发现将如何影响未来的研究。” （生物谷 Bioon.com） 参考资料： Nazma Malik et al. Induction of lyosomal and mitochondrial biogenesis by AMPK phosphorylation of FNIP1. Science, 2023, doi:10.1126/science.abj5559.

2023年4月份即将结束，4月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。 2023年4月份即将结束，4月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。 1.Science：开发出基于强化学习的蛋白结构设计方法 doi:10.1126/science.adf6591 在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学的研究人员成功地将强化学习（reinforcement learning）应用于分子生物学的挑战。他们开发出一种强大的新蛋白设计软件，该软件改编自一种在国际象棋和围棋等棋盘游戏中被证明是擅长的策略。在一项实验中，用这种新方法制造的蛋白被发现能更有效地在小鼠体内产生有用的抗体。这一突破可能很快会带来更有效的疫苗。更广泛地说，这种方法可能导致蛋白设计的新时代。相关研究结果发表在2023年4月21日的Science期刊上，论文标题为“Top-down design of protein architectures with reinforcement learning”。 图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf6591。 论文共同通讯作者、华盛顿大学医学院生物化学教授David Baker说，“我们的研究结果表明，强化学习可以做的不仅仅是掌握棋盘游戏。当训练解决蛋白科学中长期存在的难题时，该软件在构建有用分子方面表现出色。如果把这种方法应用到正确的研究问题上，它可能加速各种科学领域的进步。” 作为这项新研究的一部分，这些作者在实验室里制造了数百种人工智能设计的蛋白。通过使用电子显微镜和其他仪器，他们证实了许多由计算机构建的蛋白形状确实在实验室里实现了。 论文共同通讯作者兼论文共同第一作者、华盛顿大学医学蛋白设计研究所博士后学者Shunzhi Wang说，“这种方法被证明不仅准确，而且高度可定制。例如，我们要求该软件制作没有孔、小孔或大孔的球形结构。它制作各种结构的潜力还有待充分挖掘。” 2.Science：新研究破解代谢应激中线粒体修复和替换之谜 doi:10.1126/science.abj5559 科学家们经常扮演着侦探的角色，将一些单独看来毫无意义的线索拼凑在一起，但是综合在一起就能破案。美国沙克生物学研究中心的Reuben Shaw教授花了近二十年的时间来拼凑这些线索，以了解细胞对代谢应激（metabolic stress）的反应，代谢应激在细胞能量水平下降时就会发生。无论能量水平下降是因为细胞的能量工厂（线粒体）出现功能障碍，还是因为缺乏必要的能量制造用品，所产生的反应都是一样的：摆脱受损的线粒体并产生新的线粒体。 如今，在一项新的研究中，Shaw及其研究团队破解了这种清除和替换线粒体过程的难题。他们证实一种名为FNIP1的蛋白是细胞感知低能量水平与消除和替换受损线粒体之间的关键环节。相关研究结果发表在2023年4月21日的Science期刊上，论文标题为“Induction of lysosomal and mitochondrial biogenesis by AMPK phosphorylation of FNIP1”。 线粒体损伤激活AMPK来让FNIP1磷酸化，从而刺激TFEB转移到细胞核中。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abj5559。 当线粒体受损时，或者当细胞中的葡萄糖或氧气水平下降时，能量水平迅速下降。在能量下降小至10%后，AMPK被触发。AMPK与另一种称为TFEB的蛋白沟通，指示基因制造1）溶酶体（细胞回收中心），以清除受损的线粒体，和2）新的线粒体以替换受损的线粒体。但AMPK和TFEB是如何沟通的还不清楚。 论文第一作者、Shaw实验室博士后研究员Nazma Malik说，“许多年前，我们猜测FNIP1蛋白可能对AMPK-TFEB的沟通很重要，这种沟通导致了代谢应激期间细胞中线粒体的合成和替换，但我们不知道FNIP1是如何参与的。如果正确的话，这一新发现将最终把AMPK和TFEB联系起来，这既能丰富我们对代谢和细胞沟通的理解，又能为开发新药物提供一种新靶标。” 为了确定FNIP1是否是AMPK和TFEB之间的缺失环节，这些作者将未经过基因改造的人类肾脏细胞与两种经过基因改造的人类肾脏细胞---一种是完全缺乏AMPK，另一种是只缺乏FNIP1中与AMPK沟通的的特定部分---进行了比较。他们发现，AMPK向FNIP1发出信号，然后FNIP1打开大门，让TFEB进入细胞核。如果FNIP1不接收来自AMPK的信号，TFEB就会一直被困在细胞核外，而降解和替换受损线粒体的整个过程就不可能实现。如果没有这种对代谢应激的有力反应，我们的身体---以及细胞也依赖线粒体的许多植物和动物---将无法有效地运作。 3.Science：新的发现挑战了我们对神经系统及其进化的理解 doi:10.1126/science.ade5645 一项新的研究提出了神经网络结构的基本差异，挑战了我们以前对神经系统的进化以及它们如何传递信息的理解。相关研究结果发表在2023年4月21日的Science期刊上，论文标题为“Syncytial nerve net in a ctenophore adds insights on the evolution of nervous systems”。 图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.ade5645。 具体而言，由挪威卑尔根大学迈克尔-萨斯中心的Pawel Burkhardt和英国牛津布鲁克斯大学的Maike Kittelmann领导的一个研究团队利用先进技术，揭示了作为最古老的动物品系之一的栉水母（ctenophores）的神经系统连接性。通过三维电子显微镜重建它的神经网络中的神经元，他们发现了一个非凡的架构：一个连续的神经网络。这些发现挑战了我们对神经系统及其进化的理解。 对栉水母神经网络的这种表征有可能提供关于神经系统进化起源的关键信息。通过揭示栉水母神经元的独特和不寻常的运作原理，这些作者提供了一种思考神经系统架构的新方法，从而为新时期的比较神经科学研究铺平道路。 4.Science：重大进展！揭示孤儿受体GPR158是一种代谢型甘氨酸受体，有望开发出更好的抑郁症治疗方法 doi:10.1126/science.add7150 在一项新的研究中，来自美国佛罗里达大学斯克里普斯生物医学研究所的研究人员一种常见的氨基酸---甘氨酸---能够向大脑传递一种“减速”信号，可能导致一些人的重度抑郁症、焦虑症和其他情绪障碍。这一发现提高了人们对重度抑郁症的生物学原因的认识，并可能加速开发新的、起效更快的药物来治疗这种难以治疗的情绪障碍。相关研究结果发表在2023年3月31日的Science期刊上，论文标题为“Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR”。 图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.add7150。 论文通讯作者、佛罗里达大学斯克里普斯生物医学研究所神经科学家Kirill Martemyanov博士说，“大多数治疗抑郁症患者的药物需要数周时间才能起作用，如果它们真的起作用的话。我们真地需要新的和更好的选择。” 5.Science：揭示病毒能够重新感染人体并逃避抗体反应的新机制 doi:10.1126/science.adc9498 人体能够创造出大量的、多样化的抗体---免疫系统中Y形的蛋白，它们能够找到并标记外来入侵者。尽管我们有能力产生一系列针对病毒的抗体，但是在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和布莱根妇女医院的研究人员发现人类产生的抗体会反复靶向相同的病毒区域。这些“公共表位（public epitope）”意味着新抗体的产生远远不是随机的，而且病毒可能能够通过让单个氨基酸发生突变来重新感染先前有免疫力的宿主群体。这一发现对我们理解免疫和公共卫生有影响。相关研究结果发表在2023年4月7日的Science期刊上，论文标题为“Germline-encoded amino acid–binding motifs drive immunodominant public antibody responses”。 揭示公众抗体反应的起源。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adc9498。 论文通讯作者、布莱根妇女医院遗传学教授Stephen J. Elledge博士说，“我们的研究可能有助于解释我们在COVID-19大流行期间看到的很多模式，特别是在重复感染方面。我们的发现可能有助于为免疫预测提供信息，并可能改变人们对免疫策略的思考方式。” 6.Science：利用经过基因改造表达肿瘤抗原的细菌作为肿瘤疫苗进行接种可产生强大的抗肿瘤免疫反应 doi:10.1126/science.abp9563 在研究一种生活在每个人的健康皮肤上的细菌---表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）---时，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员可能偶然发现了一种强大的抗癌新方法。在对这种细菌进行基因工程改造以产生一种肿瘤抗原（一种肿瘤特有的、能够刺激免疫系统的蛋白）后，他们将这种活的细菌涂抹在患癌小鼠的皮毛上。由此产生的免疫反应足够强大，甚至可以杀死一种侵袭性的转移性皮肤癌，而不会引起炎症。相关研究结果发表在2023年4月14日的Science期刊上，论文标题为“Engineered skin bacteria induce antitumor T cell responses against melanoma”。 表达TRAMP-C2前列腺癌抗原的表皮葡萄球菌的疗效。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abp9563。 论文通讯作者、斯坦福大学医学院生物工程副教授Michael Fischbach博士说，“”这似乎几乎像魔术一样。这些小鼠的腹部生长着非常有侵袭性的肿瘤，我们给它们进行了温和的治疗，我们只是取了一根细菌棉签，在它们的头部皮毛上擦拭。 7.Science：利用碱基编辑恢复SMN蛋白产生，有望治疗脊髓性肌肉萎缩症 doi:10.1126/science.adg6518 在一项新的研究中，来自美国多家研究机构的研究人员利用碱基编辑技术恢复了小鼠体内SMN蛋白的自然产生，有效地治愈了啮齿动物的脊髓性肌肉萎缩症（spinal muscular atrophy, SMA）。相关研究结果于2023年3月30日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Base editing rescue of spinal muscular atrophy in cells and in mice”。在这篇论文中，他们描述了他们的碱基编辑方法及其在恢复患有SMA的小鼠体内的SMN自然产生中的表现。 图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adg6518。 在这项新的研究中，这些作者利用碱基编辑，即一种以化学方式进行的基因编辑，治疗小鼠所患的SMA。碱基编辑通常用于在基因组中进行单核苷酸改变。 在这篇论文中，这种单核苷酸改变是针对SMN2基因的，该基因通常部分编码SMN的产生---他们所做的单核苷酸改变完全激活了该基因，允许更多的SMN产生。SMN2基因与SMN1基因有关，但有一个重要区别： SMN2有一个C6>T的突变，使其无法调节SMN蛋白的产生。以一种使其与未突变的SMN1基因相同的方式改变该突变，消除了这种限制，使该基因能够无限制地表达SMN。 对进行单核苷酸改变后的小鼠的密切监测显示，这种碱基编辑将SMN的产生恢复到正常水平，防止了神经退化。他们还发现，在已经发生神经退化的情况下，碱基编辑导致了再生和运动功能的改善。他们还发现，对这些小鼠的基因进行碱基编辑使得它们的寿命从平均只有17天（对照组）增加到100天以上。 8.Science：减少蛋白Hsp47可以防止哺乳动物在长时间静止不动时形成血凝块 doi:10.1126/science.abo5044 冬眠的熊、瘫痪的人和被关在小笼子里的猪都避免了危险的血凝块，尽管它们在极长的时间内无法移动。在一项新的研究中，来自英国、丹麦、德国、挪威和瑞典的研究人员发现减少一种关键蛋白可以防止这三种哺乳动物在连续几天、几周、几个月甚至几年静止不动时形成血凝块。相关研究结果发表在2023年4月14日的Science期刊上，论文标题为“Immobility-associated thromboprotection is conserved across mammalian species from bear to human”。 图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abo5044。 论文共同通讯作者、英国雷丁大学的Jonathan M. Gibbins教授说，“患有严重瘫痪的人似乎并不存在较高的血栓风险，这似乎有悖常理。这告诉我们，有一些有趣的事情正在发生。事实证明，降低Hsp47的水平在预防血栓方面起着关键作用，不仅仅是在人类，而且在其他哺乳动物，包括熊和猪。当我们在多种物种中观察到同样的发现时，这加强了其重要性。拥有Hsp47一定是一种进化优势。” Hsp47是由血小板---触发血液凝结的粘性血细胞---释放的。通常情况下，凝血是对损伤的一种重要反应，以防止血液流失，而Hsp47是使血小板完成其工作的必要成分之一。这些作者在研究Hsp47在凝血功能中的作用时发现，当它被释放到熊、小鼠和人类的血液中时，它促进了可能引起深静脉血栓的条件。 9.Science：构建出迄今为止最大规模的健康人体组织中合子后基因组突变图谱 doi:10.1126/science.abn7113 在一项新的研究中，来自美国俄勒冈健康与科学大学和华盛顿大学的研究人员构建出有史以来规模最大的健康人体组织中合子后基因组突变图谱---这一科学进步可能为诊断和治疗遗传疾病打开新的途径。就取样的组织和供体的数量而言，这是有史以来最大的一次。这一发展为了解与癌症有关的疾病以及由细胞功能失常引起的无数疾病（包括衰老）的遗传基础指明了方向。该图谱可能有助于诊断医学疾病，并可能有助于逆转导致疾病的基因突变。相关研究结果发表在2023年4月14日的Science期刊上，论文标题为“The origins and functional effects of postzygotic mutations throughout the human life span”。 受精后DNA突变在人体内积累，被复制到RNA中，并通过RNA-seq检测。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abn7113。 在此之前，探究合子后或受精后发生的突变的遗传研究通常是在癌症组织（如黑色素瘤和肺部肿瘤）的活组织检查中进行，或在容易获得的组织（如血液）中进行。这项新研究构建的图谱开辟了一个对一生中发生的突变进行调查的领域。 为了构建这种新的图谱，这些作者开发了一种计算方法，使用大量细胞的RNA测序（bulk RNA sequencing）来表征整个身体的大量组织样本目录中的突变。他们能够通过将突变对应到“发育树”上来追踪突变发生的时间点，在不同的组织和许多人中对它们进行索引。他们发现，随着人们年龄的增长，许多突变都是系统地出现的，而且在某种程度上是可预测的，尽管大约10%的突变似乎是个体内在因素（无论是基因还是环境）的结果。 他们还发现大多数可检测的突变发生在生命的后期，尽管也有许多突变发生在出生前。Rockweiler写道，“我们了解到，一些组织，如食道和肝脏，获得了大量的突变，而其他组织，如大脑，获得的突变较少。这对我们来说是有意义的，因为食道和肝脏暴露在许多环境毒素中；这里的细胞必须在一种嘈杂的环境中传输信息。大脑中的突变数量少也是有道理的，因为大脑主要是由不能复制的细胞组成。” 10.Science：一种称为CLEAN的人工智能工具可更好地预测酶的功能 doi:10.1126/science.adf2465 在一项新的研究中，来自美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员发现一种新的人工智能工具可以根据酶的氨基酸序列预测其功能，即使是在酶未被研究或理解不深的情况下。他们说，这种称为CLEAN的人工智能工具在准确性、可靠性和灵敏度方面都超过了最先进的工具。对酶及其功能的更好理解将是基因组学、化学、工业材料、医学、制药等方面研究的福音。相关研究结果发表在2023年3月31日的Science期刊上，论文标题为“Enzyme function prediction using contrastive learning”。 图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf2465。 论文通讯作者、伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校化学与生物分子工程教授Huimin Zhao说，“就像ChatGPT使用书面语言的数据来创建预测文本一样，我们正在利用蛋白的语言来预测它们的活性。几乎每个研究人员在处理一种新的蛋白序列时，都想马上知道它的作用是什么。此外，当为生物学、医学个工业领域的任何应用制造化学物时，这种新的工具将帮助科学家们快速识别合成化学物和材料所需的适当的酶。”（生物谷 Bioon.com）

A protein called FNIP1 is the critical link between a cell sensing low energy levels and eliminating and replacing damaged mitochondria. The finding will help scientists understand healthy aging, cancerous tumors, neurodegenerative diseases, and beyond. Scientists often act as detectives, piecing together clues that alone may seem meaningless but together crack the case. Professor Reuben Shaw has spent nearly two decades piecing together such clues to understand the cellular response to metabolic stress, which occurs when cellular energy levels dip. Whether energy levels fall because the cell's powerhouses (mitochondria) are failing or due to a lack of necessary energy-making supplies, the response is the same: get rid of the damaged mitochondria and create new ones. Now, in a study published in Science on April 20, 2023, Shaw and team cracked the case on this process of removal and replacement. It turns out that a protein called FNIP1 is the critical link between a cell sensing low energy levels and eliminating and replacing damaged mitochondria. "This is a final puzzle piece that connects decades of studies from labs all over the world. It solves one of the final mysteries about how the signal to make new mitochondria is tied to the original signal that energy levels are low," says Shaw, senior author and director of Salk's Cancer Center. "This discovery that FNIP1 is at the heart of the metabolic stress response will help us understand healthy aging, cancerous tumors, neurodegenerative diseases, and so much more. This is a fundamental cellular process that ties into many diseases and will be in textbooks for years to come." Nearly 15 years ago, Shaw's lab discovered that an enzyme called AMPK was responsible for starting the removal process of damaged mitochondria. Later, the team showed that a part of this removal process is the cell breaking damaged mitochondria into hundreds of fragments, then sorting through those fragments to remove the damaged parts and repurpose the functional parts. But the question remained -- how is the repair of damaged powerhouses connected to the signal to start making new powerhouses from scratch? When mitochondria are damaged, or when sugar (glucose) or oxygen levels fall in the cell, energy levels quickly fall. After an energy decrease as small as 10 percent, AMPK is triggered. AMPK communicates with another protein, called TFEB, to instruct genes to make 1) lysosomes (cellular recycling centers) to remove damaged mitochondria, and 2) replacement mitochondria. But how AMPK and TFEB communicated was unclear. When a new suspect, FNIP1, joined in on the metabolic stress mystery, the answer was finally within reach. FNIP1 is the most recently discovered protein of the AMPK, TFEB, FNIP1 trio. For years, researchers were only able to connect FNIP1 to AMPK, and thus thought it may be a throwaway clue or a red herring -- instead, it was the clue that cracked the case. "Many years ago, we suspected the FNIP1 protein might be important for AMPK-TFEB communication that led to mitochondria synthesis and replacement in the cell during metabolic stress, but we didn't know how FNIP1 was involved," says first author Nazma Malik, a postdoctoral fellow in Shaw's lab. "If correct, this finding would finally link AMPK and TFEB, which would both enrich our understanding of metabolism and cellular communication and provide a novel target for therapeutics." To determine whether FNIP1 was the missing link between AMPK and TFEB, the researchers compared unaltered human kidney cells with two altered types of human kidney cells: one that lacked AMPK entirely, and another that lacked only the specific parts of FNIP1 that AMPK talks to. The team discovered that AMPK signals FNIP1, which then opens the gate to let TFEB into the nucleus of the cell. Without FNIP1 receiving the signal from AMPK, TFEB remains trapped outside the nucleus, and the entire process of breaking down and replacing damaged mitochondria is not possible. And without this robust response to metabolic stress, our bodies -- along with the many plants and animals whose cells also rely on mitochondria -- would not be able to function effectively. "Watching this project evolve over the last 15 years has been a rewarding experience," says Shaw, holder of the William R. Brody Chair. "I am proud of my dedicated, talented team, and I cannot wait to see how this monumental finding will influence future research -- at Salk and beyond." Other authors include Bibiana I. Ferreira, Pablo E. Hollstein, Stephanie D. Curtis, Elijah Trefts, Sammy Weiser Novak, Jingting Yu, Rebecca Gilson, Kristina Hellberg, Lingjing Fang, Arlo Sheridan, Nasun Hah, Gerald S. Shadel, and Uri Manor of the Salk Institute. The work was supported by the National Institutes of Health (R35CA220538, P01CA120964, R01DK080425, NCI CCSG P30 CA014195, and R21 DC018237), the Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012-PG-MED002), an American Heart Association and Paul G. Allen Frontiers Group award (19PABH134610000), the Salk Institute's National Cancer Institute Cancer Center (CCSG P30 CA014195) and Nathan Shock Center for Aging Research (P30 AG068635), the Waitt Foundation, the National Science Foundation (NeuroNex award 2014862), and the Glenn Foundation.