ZDHHC21

该研究报道了中国家族性AD中PSENs/APP之外的致病基因突变并探索了可能的致病机制，明确了由ZDHHC21 p.T209S突变介导的棕榈酰化在AD的发生发展中的重要作用，为揭示AD复杂的发病机制提 近日，首都医科大学宣武医院贾建平教授团队在《BMC Medicine》杂志发表了题为“Aberrant  palmitoylation caused by a ZDHHC21 mutation contributes to pathophysiology of Alzheimer's disease”的研究论文，报道了家族性阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)一种新的候选致病基因突变ZDHHC21 p.T209S，揭示ZDHHC21突变介导的蛋白异常棕榈酰化引起AD病理改变的分子机制。这是中国人首次发现的除三大已知致病基因之外的新致病基因，开辟了AD研究新方向，对AD致病机制和药物开发具有里程碑式的意义。首都医科大学宣武医院李雯雯博士、庞亚娜硕士、王彦博士为共同第一作者，通讯作者为贾建平教授。 目前，阿尔茨海默病(AD)致病基因一般认为有APP、PSEN1和PSEN2，这些都是国外最先报道的。为了探索国人AD的遗传机制，贾建平教授团队在2002年建立了我国家族性阿尔茨海默病登记网络（The Chinese Familial Alzheimer's Disease Network，CFAN）(https://www.clinicaltrials.gov/)，登记了404个AD家系，共报道了占世界10%的中国人AD基因突变，发现了53个中国人特有的致病基因突变，其中有11个突变为国际上首次报道，表明中国人与其他种族之间的遗传异质性。404个家系中有83.17%的家系不携带已知基因PSENs/APP突变，表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。随着阿尔茨海默病相关的风险变异越来越多，需要发现更多的因果和风险相关的基因变异和新的机制，以提高对AD复杂发病机制的理解。 该研究在一个AD家系中鉴定出ZDHHC21基因的一个变异位点(C.9A>T，p.T209S)并预测有很强的致病性。先证者在55岁时表现出明显的认知障碍(简易智力状态检查评分="5，临床痴呆评分="3)。在双侧额叶、顶叶和外侧颞叶皮质观察到明显的Aβ滞留。该家系所有的AD患者均携带此突变，而未患AD的家庭成员均未携带，表明符合疾病共分离。为进一步探索该突变引起AD的分子机制，利用CRISPR/Cas9系统构建了ZDHHC21 p.T209S点突变小鼠。该小鼠模型表现出空间学习记忆障碍，脑内Aβ累积、tau过度磷酸化和神经元丢失，提示该突变具有较强的致病性。ZDHHC21 p.T209S突变显著增强酪氨酸激酶（FYN）棕榈酰化修饰水平，进一步过度激活NMDAR2B，造成神经元对兴奋性毒性的敏感性增加，导致突触功能障碍。此外，APP的棕榈酰化水平的增加使其更易被淀粉样前体蛋白切割酶（BACE1）切割生成更多的Aβ，促进AD的发生。该研究还发现棕榈酰基转移酶抑制剂可减轻神经元对兴奋性毒性的敏感性，从而逆转突触功能损伤。该研究表明，ZDHHC21特异性底物的异常棕榈酰化是驱动AD的新机制，可能成为未来AD治疗的潜在靶点。 综上所述，该研究报道了中国家族性AD中PSENs/APP之外的致病基因突变并探索了可能的致病机制，明确了由ZDHHC21 p.T209S突变介导的棕榈酰化在AD的发生发展中的重要作用，为揭示AD复杂的发病机制提供了新的思路。 该研究受国家自然科学基金重点项目(81530036)；国家重点科学仪器和设备开发项目(31627803)；国家自然科学基金重点项目(U20A20354)；北京学者；北京市科学技术委员会的“北京脑计划”(Z201100005520016、Z201100005520017)；中国科技创新2030国家重大科技专项(2021ZD0201802)等基金的资助。 贾建平，教授，博士生导师。北京学者，2018年被评为“国之名医”，曾兼任中华医学会神经病学分会主委和中国医师协会神经内科医师分会会长等。一直从事阿尔茨海默病（AD）的基础与临床研究，率先提出中国人AD发生规律和遗传异质性，以及无症状期诊断和预防的系统理论与方法。主持33项国内外知名药企的抗痴呆药物临床试验。发表论文730余篇，其中在《Lancet》《BMJ》《Lancet Neurol》《Lancet Public Health》《Brain》等知名杂志发表SCI论文296篇，总被引28000余次，连续三年入选全球高被引学者。制定了包括首部中国痴呆指南在内的31部指南。连续主编第6、7、8版全国高校统编神经病学教材，多次获优秀教材奖，出版147万册，被168家医学院校使用。获2013年度国家科技进步二等奖、2020年度北京科技进步一等奖、国际阿尔茨海默病协会2021年度Zaven科学成就奖（为首位华人获奖者）等。

贾建平团队基于我国一个FAD家系，发现了一个全新的阿尔茨海默病病理基因突变，并揭示了背后的机制，让我们对阿尔茨海默病有了新的认知。 阿尔茨海默病是一种非常复杂的神经退行性疾病。 科学家已经在家族性阿尔茨海默病（FAD）患者体内发现APP和PSEN1/2等基因突变，然而这些目前已知的突变只发生在大约10-20%的FAD患者中。绝大部分FAD的遗传因素目前仍不为人知。 近日，由首都医科大学宣武医院贾建平领衔的研究团队，在著名期刊BMC Medicine上发表了一项重要研究成果[1]，让我们对阿尔茨海默病的发病机制有了新的认知。 他们在中国FAD患者体内发现了一个罕见的ZDHHC21基因功能增益突变，突变后的ZDHHC21T209S蛋白会提升Aβ前体蛋白（APP）和酪氨酸蛋白激酶FYN的棕榈酰化水平，一方面导致APP更容易融入细胞膜，被切割成有毒的Aβ40和Aβ42，另一方面通过FYN通路损害突触功能，导致神经元死亡。 据了解，这是我国科学家首次在中国人群APP和PSEN1/2之外的基因上发现阿尔茨海默病致病基因突变。这一发现不仅让我们对阿尔茨海默病的病理过程有了新认知，也提示棕榈酰化抑制剂可能是治疗阿尔茨海默病的潜在药物。 论文首页截图 贾建平团队的这一新发现源于一名就诊患者。 这名患者55岁，2015年因为记忆衰退到宣武医院神经科就诊。两年前，她变得生活无法自理，在医院的记忆门诊几乎不能回答医生提出的问题。经神经系统检查提示认知障碍之后，患者接受了大脑的PET和CT检查，发现双侧额叶、顶叶和外侧颞叶皮层中存在大量Aβ沉积，海马体也严重萎缩。 考虑到这名患者的母亲和一名兄弟曾确诊阿尔茨海默病，贾建平团队给这名患者做了基因测序，但是没有发现任何已知的阿尔茨海默病致病性突变。为了找到可能的致病基因，研究人员给这个FAD家系中的几名成员做了外显子测序。结果在ZDHHC21基因的第6号外显子上找到了一个新的、杂合的、错义的突变（T209S）。 患者的基本情况 由于这个突变在已知的相关数据库中都不存在，贾建平团队决定在小鼠体内研究这个突变的功能。基于CRISPR/Cas9基因编辑技术，他们构建了一个纯合的ZDHHC21T209S突变小鼠模型。初步观察结果表明，这个突变没有影响小鼠的神经运动功能，但是显著损害了小鼠的学习和记忆保持能力。也就是说，ZDHHC21T209S突变会诱发小鼠的认知障碍。 随后他们研究了T209S突变在分子层面对小鼠的影响。首先看来，这个突变对小鼠大脑中ZDHHC21的mRNA和蛋白水平没有影响。为了缩小范围，研究人员查阅了受ZDHHC21影响的蛋白，结果发现APP和FYN可能是ZDHHC21棕榈酰化的底物[2,3]。 初步研究结果表明，与野生型小鼠的海马体相比，ZDHHC21T209S突变小鼠海马体中APP和FYN的棕榈酰化水平分别升高47.6%和25.2%，而APP和FYN的表达水平在两组之间没有差异。这表明ZDHHC21T209S是一个功能增益突变，导致酶的活性增加。 海马体中APP和FYN的棕榈酰化水平升高 接下来的问题是，APP和FYN的过度棕榈酰化与阿尔茨海默病究竟有什么关系。 先来看APP及下游Aβ蛋白水平的变化。 研究结果让人吃惊：与野生型小鼠相比，突变鼠海马体中阿尔茨海默病毒蛋白Aβ40和Aβ42分别升高53.0%和129.7%；Aβ42与Aβ40的比率升高56.7%；此外，突变鼠tau的Thr181、Thr217、Thr231和Ser396处磷酸化程度也更高。不难看出，ZDHHC21T209S突变会在小鼠体内诱发Aβ积累和tau的过度磷酸化。 至于背后的原因，根据现有的文献资料来看的话，棕榈酰化的APP优先进入细胞膜的脂质筏，然后被定位于此的BACE1和γ-分泌酶切割[2,4,5]。因此，棕榈酰化水平高的APP会产生更多的Aβ。 ZDHHC21T209S突变对Aβ和tau的影响 在随后的研究中，贾建平团队发现ZDHHC21T209S突变小鼠的大脑内存在神经元凋亡，功能性突触密度降低，突触可塑性下降等问题。 值得注意的是，他们发现ZDHHC21T209S突变导致的突触功能障碍是通过FYN及下游信号通路介导的。用棕榈酰化抑制剂纠正FYN的棕榈酰化水平，可以恢复突触的功能。 机制示意图 总的来说，贾建平团队基于我国一个FAD家系，发现了一个全新的阿尔茨海默病病理基因突变，并揭示了背后的机制，让我们对阿尔茨海默病有了新的认知。 更重要的是，对于缺乏真正有效疗法的阿尔茨海默病来说，这个新靶点的发现给阿尔茨海默病新药的开发也指出了一个新方向。期待相关药物的基础和临床研究尽快展开。 参考文献： [1].Li W, Pang Y, Wang Y, et al. Aberrant palmitoylation caused by a ZDHHC21 mutation contributes to pathophysiology of Alzheimer's disease. BMC Med. 2023;21(1):223. Published 2023 Jun 26. doi:10.1186/s12916-023-02930-7 [2].Bhattacharyya R, Barren C, Kovacs DM. Palmitoylation of amyloid precursor protein regulates amyloidogenic processing in lipid rafts. J Neurosci. 2013;33(27):11169-11183. doi:10.1523/JNEUROSCI.4704-12.2013 [3].Jin J, Zhi X, Wang X, Meng D. Protein palmitoylation and its pathophysiological relevance. J Cell Physiol. 2021;236(5):3220-3233. doi:10.1002/jcp.30122 [4].Zhang X, Song W. The role of APP and BACE1 trafficking in APP processing and amyloid-β generation. Alzheimers Res Ther. 2013;5(5):46. Published 2013 Oct 8. doi:10.1186/alzrt211 [5].Bera S, Camblor-Perujo S, Calleja Barca E, et al. AP-2 reduces amyloidogenesis by promoting BACE1 trafficking and degradation in neurons. EMBO Rep. 2020;21(6):e47954. doi:10.15252/embr.201947954

‍‍1、崇山生物合成胶原项目获千万元天使轮融资7月4日消息，专业从事全功能活性胶原研究的浙江崇山生物制品有限公司宣布其 6月份控股成立的合成胶原项目子公司已完成超千万元天使轮融资，本轮融资由北京美瓒投资等3家机构投资，所募资金将主要用于加速推进合成人源全功能性胶原研发和生产。（投资界）2、我国科研团队发现阿尔茨海默病新致病基因7月4日从首都医科大学宣武医院获悉，该院贾建平团队近日在《BMC Medicine》杂志发表研究论文，报道了阿尔茨海默病（AD）一种新的候选致病基因突变ZDHHC21 p.T209S，这是中国人首次发现的除三大已知致病基因之外的新致病基因，对AD致病机制和药物开发具有重大意义。该研究表明，ZDHHC21特异性底物的异常棕榈酰化是驱动AD的新机制，可能成为未来AD治疗的潜在靶点。（科技日报）3、微策生物深交所创业板IPO获恢复，拟募资7.7537亿元2023年7月4日，杭州微策生物技术股份有限公司已完成财务资料更新，根据《首次公开发行股票注册管理办法》第三十条的相关规定，中国证监会恢复其发行注册程序。中信证券为其保荐机构，拟募资7.7537亿元。招股书显示，微策生物专业从事POCT产品的研发、生产与销售。公司在慢病管理领域拥有深厚的积淀，自主研发的多系列血糖监测产品充分满足各类人群的血糖监测需要，报告期内上市的血糖多合一产品具备血酮监测功能，在糖尿病管理及生酮饮食中扮演重要角色，未来公司还将陆续推出检测尿酸、乳酸、总胆固醇等指标的POCT产品，以及动态血糖监测产品。（智通财经）4、汤姆猫与浙江大学生物医学工程研究所等共同推进脑机接口产学研工作2023年7月4日，汤姆猫在互动平台表示，在脑机接口方面，公司与第三方合作设立了上海金科汤姆猫生命科技有限公司，该公司已与浙江大学生物医学工程研究所、上海广慈新医创生命健康科技有限公司（上海交通大学医学院附属瑞金医院下属控股公司）等科研机构签署合作协议，共同推进脑机接口、脑功能数据分析、数字游戏疗法等领域的产学研工作。此外，公司与杭州妞诺霄云大数据科技有限公司签署了《战略合作协议》，双方利用各自资源和优势开发新的移动应用产品或升级既有的移动应用产品。截至目前，公司未上线基于脑机接口的产品。公司现阶段在脑机接口领域的探索，主要着眼于公司技术积累、业务探索和品牌联动，对公司短期经营业绩不构成重大影响。（界面新闻）5、上海瑞金医院方海团队公开哮喘计算转化医学成果上海交通大学医学院附属瑞金医院方海团队公开了哮喘计算转化医学工具PIA（中文名为“兔派”），用于挖掘哮喘不同年龄亚型的共同和特异的遗传治疗靶点，并相对于现有方法在治疗靶点量化推荐方面表现更优。该研究通过系统挖掘哮喘不同年龄亚型的遗传学特性，并转化利用为亚型特异的遗传治疗靶点，将促进哮喘计算转化医学的发展与认可。(健康界)