更新于：2024-11-01

BAP1

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

BAP1、BRCA1 associated protein 1、BRCA1 associated protein-1 (ubiquitin carboxy-terminal hydrolase)

+ [7]

简介

Deubiquitinating enzyme that plays a key role in chromatin by mediating deubiquitination of histone H2A and HCFC1 (PubMed:12485996, PubMed:18757409, PubMed:20436459, PubMed:25451922, PubMed:35051358). Catalytic component of the PR-DUB complex, a complex that specifically mediates deubiquitination of histone H2A monoubiquitinated at 'Lys-119' (H2AK119ub1) (PubMed:20436459, PubMed:25451922, PubMed:35051358). Does not deubiquitinate monoubiquitinated histone H2B (PubMed:20436459). Acts as a regulator of cell growth by mediating deubiquitination of HCFC1 N-terminal and C-terminal chains, with some specificity toward 'Lys-48'-linked polyubiquitin chains compared to 'Lys-63'-linked polyubiquitin chains (PubMed:19188440, PubMed:19815555). Deubiquitination of HCFC1 does not lead to increase stability of HCFC1 (PubMed:19188440, PubMed:19815555). Interferes with the BRCA1 and BARD1 heterodimer activity by inhibiting their ability to mediate ubiquitination and autoubiquitination (PubMed:19117993). It however does not mediate deubiquitination of BRCA1 and BARD1 (PubMed:19117993). Able to mediate autodeubiquitination via intramolecular interactions to couteract monoubiquitination at the nuclear localization signal (NLS), thereby protecting it from cytoplasmic sequestration (PubMed:24703950). Acts as a tumor suppressor (PubMed:9528852).

关联

项与 BAP1 相关的药物

TG2-179-1

靶点

BAP1

作用机制

BAP1 inhibitors

在研机构

Ewha Womans University

原研机构

Ewha Womans University

在研适应症

结肠癌

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

BAP1 inhibitor(Feinberg School of Medicine)

靶点

BAP1

作用机制

BAP1 inhibitors

在研机构

Feinberg School of Medicine

原研机构

Feinberg School of Medicine

在研适应症

白血病

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 BAP1 相关的临床结果

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100 项与 BAP1 相关的转化医学

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0 项与 BAP1 相关的专利（医药）

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1,840

项与 BAP1 相关的文献（医药）

2025-01-01·Cellular Signalling

The SIRT6/BAP1/xCT signaling axis mediates ferroptosis in cisplatin-induced AKI

Article

作者: Zhou, Xiangjun ; Yang, Songyuan ; Ye, Zehua ; Chen, Lijia ; Li, Wei ; Cheng, Fan ; Din, Shikuan

BACKGROUNDCisplatin is extensively utilized in clinical settings for treating solid tumors; However, its use is restricted because of the kidney damage caused by side effects. Moreover, currently, no effective medications have been approved to prevent or treat acute kidney injury induced by cisplatin. Our research indicates that sirtuin 6 (SIRT6) can inhibit ferroptosis induced by cisplatin, and the use of SIRT6 agonists can alleviate acute kidney injury caused by cisplatin.METHODSAn animal model of cisplatin-induced acute kidney injury (AKI) was established, followed by RNA sequencing to identify potential differentially expressed genes (DEGs) and associated pathways. To explore the role of SIRT6 in this model, SIRT6 knockout mice were generated, and recombinant adeno-associated virus was employed to achieve SIRT6 overexpression in the mice. In vitro, cells were cultured in a cisplatin-containing medium to establish a cisplatin-induced cell model. The function of SIRT6 was further investigated by overexpressing or knocking down the gene using lentiviral plasmids. To elucidate the underlying molecular mechanisms, we employed RNA sequencing, performed bioinformatics analyses, and conducted chromatin immunoprecipitation assays.RESULTSRNA sequencing and Western blot analyses revealed a significant reduction in SIRT6 expression in mice with cisplatin-induced acute kidney injury (AKI). Enhancing SIRT6 expression improved renal function, reduced ferroptosis, and mitigated kidney damage, whereas SIRT6 knockout exacerbated kidney injury and heightened ferroptosis. Mechanistically, RNA sequencing, bioinformatics analysis, and chromatin immunoprecipitation assays demonstrated that SIRT6 inhibits ferroptosis by reducing the acetylation of histone H4K9ac at the BAP1 promoter. Furthermore, in vitro studies demonstrated that the SIRT6 agonist UBCS039 can alleviate cisplatin-induced acute kidney injury, highlighting its potential therapeutic role in mitigating cisplatin's damaging effects. However, further research is needed to fully elucidate the underlying mechanisms and to validate these findings in vivo.CONCLUSIONOur findings underscore the critical role of the SIRT6/BAP1/xCT axis in regulating ferroptosis, particularly via the downregulation of SIRT6, in the context of cisplatin-induced acute kidney injury (AKI). This suggests that SIRT6 could be a promising therapeutic target for treating cisplatin-induced AKI. However, additional research is required to explore the specific mechanisms and fully assess the therapeutic potential of SIRT6 in this context.

2024-12-31·Cancer Biology & Therapy

MOICS, a novel classier deciphering immune heterogeneity and aid precise management of clear cell renal cell carcinoma at multiomics level

Article

作者: Liu, Ying ; Qi, Lin ; Wang, Anbang ; Qu, Le ; Ye, Bicheng ; Lu, Juan ; Luo, Peng ; Wang, Linhui ; Jiang, Aimin

Recent studies have indicated that the tumor immune microenvironment plays a pivotal role in the initiation and progression of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). However, the characteristics and heterogeneity of tumor immunity in ccRCC, particularly at the multiomics level, remain poorly understood. We analyzed immune multiomics datasets to perform a consensus cluster analysis and validate the clustering results across multiple internal and external ccRCC datasets; and identified two distinctive immune phenotypes of ccRCC, which we named multiomics immune-based cancer subtype 1 (MOICS1) and subtype 2 (MOICS2). The former, MOICS1, is characterized by an immune-hot phenotype with poor clinical outcomes, marked by significant proliferation of CD4+ and CD8+ T cells, fibroblasts, and high levels of immune inhibitory signatures; the latter, MOICS2, exhibits an immune-cold phenotype with favorable clinical characteristics, characterized by robust immune activity and high infiltration of endothelial cells and immune stimulatory signatures. Besides, a significant negative correlation between immune infiltration and angiogenesis were identified. We further explored the mechanisms underlying these differences, revealing that negatively regulated endopeptidase activity, activated cornification, and neutrophil degranulation may promote an immune-deficient phenotype, whereas enhanced monocyte recruitment could ameliorate this deficiency. Additionally, significant differences were observed in the genomic landscapes between the subtypes: MOICS1 exhibited mutations in TTN, BAP1, SETD2, MTOR, MUC16, CSMD3, and AKAP9, while MOICS2 was characterized by notable alterations in the TGF-β pathway. Overall, our work demonstrates that multi-immune omics remodeling analysis enhances the understanding of the immune heterogeneity in ccRCC and supports precise patient management.

2024-12-31·Epigenetics

GGNBP2 regulates histone ubiquitination and methylation in spermatogenesis

Article

作者: Liu, Lingyun ; Guo, Kaimin ; Cao, Yin ; Zhao, Zhiyi ; Zhao, Jiantao ; Wang, Hongliang

Gametogenetin binding protein 2 (GGNBP2) was indispensable in normal spermatids for transformation into mature spermatozoa in mice, and when Gametogenetin binding protein 2 is bound to BRCC36 and RAD51, the complex participates in repairing DNA double-strand breaks (DSB) during the meiotic progression of spermatocytes. Ggnbp2 knockout resulted in the up-regulation of H2A_K119ubi and down-regulation of H2B_K120ubi in GC-2 cells (mouse spermatogonia-derived cell line) and postnatal day 18 testis lysate. Our results also demonstrated that Gametogenetin binding protein 2 inducedASXL1 to activate the deubiquitinating enzyme BAP1 in deubiquitinating H2A, while Gametogenetin binding protein 2 knockout disrupted the interaction between ASXL1 and BAP1, resulting in BAP1 localization change. Furthermore, the Gametogenetin binding protein 2 deletion reduced H2B ubiquitination by affecting E2 enzymes and E3 ligase binding. Gametogenetin binding protein 2 regulated H2A and H2B ubiquitination levels and controlled H3_K27 and H3_K79 methylation by PRC2 subunits and histone H3K79 methyltransferase. Altogether, our results suggest that Ggnbp2 knockout increased DNA damage response by promoting H2A ubiquitination and H3_K27trimethylation (H3_K27me3) and reduced nucleosome stability by decreasing H2B ubiquitination and H3K79 dimethylation (H3_K79me2), revealing new mechanisms of epigenetic phenomenon during spermatogenesis. Gametogenetin binding protein 2 seems critical in regulating histone modification and chromatin structure in spermatogenesis.

项与 BAP1 相关的新闻（医药）

2024-10-06

·生物探索

Cell Rep Med | 余发星团队报道胸膜间皮瘤基因治疗新策略

引言胸膜间皮瘤是一种罕见且高度恶性的肿瘤，起源于胸膜表面的间皮细胞，通常与石棉暴露密切相关【1】。现阶段针对胸膜间皮瘤的临床治疗主要以姑息疗法为主。尽管免疫检查点抑制剂等免疫疗法能在一定程度上改善患者的生存状况，但整体疗效有限，患者的中位总生存期仅约为18个月，预后不理想。因此，亟需进一步探索和开发新的策略用于胸膜间皮瘤的治疗。近年来的研究表明，胸膜间皮瘤的发病机制涉及多种抑癌基因的失活突变。胸膜间皮瘤患者样本的全外显子测序结果显示，NF2、BAP1、CDKN2A/B和TP53等多种抑癌基因在患者中经常发生突变或缺失【2】。此外，LATS2失活突变在间皮瘤患者中也较为常见【2】。NF2和LATS2分别是Hippo抑癌信号通路中的重要接头蛋白和激酶，这些基因的高频突变表明Hippo信号通路在胸膜间皮瘤的发生发展中发挥重要作用，提示Hippo信号通路有潜力成为胸膜间皮瘤治疗靶点。 2024年10月4日，复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院余发星团队在Cell Reports Medicines上发表了题为“Gene therapy for diffuse pleural mesotheliomas in preclinical models by concurrent expression of NF2 and SuperHippo”的研究论文。该研究报道了一种基于腺相关病毒（AAV）的胸膜间皮瘤基因治疗新策略，并通过小鼠胸膜间皮瘤的遗传肿瘤模型验证了该策略的有效性。 Hippo信号通路通常被视为是一个“线性”激酶级联反应，即MST1/2激酶和MAP4Ks激酶通过作用于LATS1/2激酶来调控YAP/TAZ转录共激活因子【3】。为深入理解LATS1/2和YAP/TAZ如何整合上游信号，余发星团队系统梳理了该信号通路的核心分子网络，提出了HPO1和HPO2两个双信号模块架构，其中WWC和NF2分别介导两个信号模块的活化，并且基于WWC蛋白的作用机制开发了SuperHippo迷你基因分子工具【4,5】。 NF2在胸膜间皮瘤中的失活突变频率高达40%，提示HPO2信号在该疾病中具有潜在调节作用，这一观点已在前人研究中得到验证。本研究通过间皮瘤细胞系和小鼠遗传模型探究了HPO1信号（WWC和SAV1）在间皮瘤中的功能，结果表明：当HPO1信号缺失后，间皮瘤细胞的体外增殖和体内成瘤能力明显增强；而当HPO1和HPO2信号同时缺失时，小鼠胸膜间皮明显增厚并呈现胸膜间皮瘤的特征。因此，HPO1信号同样参与胸膜间皮瘤的疾病进程，活化HPO1信号应该具有抗癌潜力。的确，在小鼠胸膜间皮瘤遗传模型中过表达SuperHippo能够显著抑制肿瘤进展。基于这些发现，研究团队提出一种“双管齐下”的膜间皮瘤治疗新策略：一方面通过回补NF2恢复HPO2的正常功能，另一方面通过过表达SuperHippo使HPO1超活化，同时提升HPO1和HPO2活性，最大程度地激活Hippo信号通路，从而充分发挥其抑癌功能。由于NF2和SuperHippo基因较小，能够被同一AAV病毒载体携带并表达，实现“一石二鸟”的功效。研究还表明，AAV6可以有效感染间皮细胞，团队最终制备了AAV6-SuperHippo-NF2 病毒用于临床前研究。在Nf2/Trp53小鼠胸膜间皮瘤模型中，该病毒显著抑制了肿瘤进展并延长了小鼠生存期，展现了显著的抗癌潜力。综上，该研究通过胸膜间皮瘤的细胞系及小鼠模型验证了Hippo信号通路，特别是HPO1信号模块，在胸膜间皮瘤中的抑癌作用。此外，研究还提出了一种全新的基因治疗新方案，并在小鼠遗传模型中验证了其可行性。这些发现为通过基因治疗靶向Hippo信号通路治疗胸膜间皮瘤提供了概念性验证，并为后续的临床转化研究奠定了基础。参考文献 1. Febres-Aldana CA, Fanaroff R, Offin M, et al. Annu Rev Pathol, 2024, 19:11-42. 2. Badhai J, Pandey GK, Song JY, et al. Combined deletion of Bap1, Nf2, and Cdkn2ab causes rapid onset of malignant mesothelioma in mice. J Exp Med. 2020, 217(6):e20191257. 3. Yu FX, Zhao B, Guan KL. Hippo Pathway in Organ Size Control, Tissue Homeostasis, and Cancer. Cell. 2015, 163(4):811-28. 4. Qi S, Zhu Y, Liu X, Li P, Wang Y, Zeng Y, Yu A, Wang Y, Sha Z, Zhong Z, Zhu R, Yuan H, Ye D, Huang S, Ling C, Xu Y, Zhou D, Zhang L, Yu FX. WWC proteins mediate LATS1/2 activation by Hippo kinases and imply a tumor suppression strategy. Mol Cell. 2022, 82(10):1850-1864.e7. 5. Qi S, Zhong Z, Zhu Y, Wang Y, Ma M, Wang Y, Liu X, Jin R, Jiao Z, Zhu R, Sha Z, Dang K, Liu Y, Lim DS, Mao J, Zhang L, Yu FX. Two Hippo signaling modules orchestrate liver size and tumorigenesis. EMBO J. 2023, 42(11):e112126. https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00493-2 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

免疫疗法基因疗法

2024-09-22

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K药抗癌版图再下一城，一线联合治疗恶性胸膜间皮瘤获FDA批准

来源：药渡撰文：鸢尾与半夏编辑：维他命默沙东（MSD）近日宣布，美国FDA批准了其PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）与培美曲塞和铂类化疗药物联合使用，作为一线治疗方案，用于治疗不可切除的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤（MPM）成年患者。这一批准基于关键性临床试验KEYNOTE-483的积极结果，该试验显示，与单独使用化疗相比，Keytruda联合化疗能够显著提高患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。这项随机、开放标签的2/3期临床试验（NCT02784171）共纳入了440名患者，旨在评估Keytruda联合化疗与单独化疗相比，在治疗不可切除的晚期或转移性MPM中的疗效和安全性。试验结果显示，与单独使用化疗相比，Keytruda联合化疗显著提高了患者的总生存期（OS），中位OS从16.1个月提高到17.3个月，风险比（HR）为0.79，表明死亡风险降低了21%。此外，无进展生存期（PFS）也得到了显著改善，中位PFS为7.1个月，风险比（HR）为0.80。客观反应率（ORR）在Keytruda联合化疗组为52%，而单独化疗组为29%，显示出联合疗法的显著优势。安全性方面，Keytruda联合化疗组中有27%的患者发生了与研究治疗相关的3级或4级不良事件，而单独化疗组为15%。Keytruda组中有18%的患者报告了与一种或多种研究药物相关的严重不良事件，单独化疗组为6%。两组均有少数患者发生了与药物相关的5级不良事件。推荐的Keytruda剂量为每3周200毫克或每6周400毫克，最长可使用2年或直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 Keytruda联合化疗的安全性与之前的研究结果一致，未发现新的安全性问题。这些数据2023年曾在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，并在《新英格兰医学杂志》上发表。 01 MPM发病机制和现有疗法恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种与石棉暴露密切相关的罕见且通常预后不良的恶性肿瘤，全球每年约有3万至4万新病例。MPM的死亡率较高，五年生存率大约为10%，且由于诊断时往往已是晚期，许多患者在确诊后一年内死亡。恶性胸膜间皮瘤发病机制复杂，涉及慢性炎症、遗传因素和基因突变，导致细胞增殖失控和抗凋亡能力的增强。MPM最常见的原因是长期暴露于石棉，石棉纤维的慢性刺激可导致胸膜持续炎症，进而诱发间皮细胞的恶性转化。除了石棉，其他因素如辐射暴露、遗传易感性和某些职业暴露也与MPM的发生有关。 MPM的肿瘤细胞起源于胸膜的间皮细胞，这些细胞正常情况下负责胸膜的润滑和修复。MPM间皮细胞的基因组稳定性受到破坏，导致肿瘤抑制基因如TP53和CDKN2A的失活，以及促癌基因如BAP1和NF2的激活。这些基因的改变促进了细胞的无序增殖、抗凋亡能力增强和侵袭性增强，最终形成肿瘤。患者可能会经历一系列症状，包括胸痛、呼吸困难、持续干咳、体重减轻、疲劳、胸膜积液以及消化系统和神经肌肉症状，这些症状往往在疾病晚期才变得明显。在Keytruda获批联合用于治疗恶性胸膜间皮瘤（MPM）之前，MPM的治疗选择主要集中在化疗上，尤其是以铂类药物为基础的联合化疗，如顺铂或卡铂与培美曲塞的组合。对于部分早期MPM患者，手术切除提供了一种潜在的治愈性治疗手段。放疗则主要用于缓解症状，如胸痛或控制胸膜积液。此外，支持性治疗包括疼痛管理、营养支持和心理辅导，旨在改善患者的整体生活质量。尽管这些传统治疗方法在一定程度上缓解了症状，但它们通常无法根治MPM，且伴随一定的副作用。因此，Keytruda的获批为MPM患者提供了一种新的治疗选择，特别是在提高生存期和生活质量方面展现出了显著的潜力。 02 Keytruda的作用机制肿瘤细胞常常通过表达PD-L1来与T细胞表面的PD-1结合，发送抑制信号，导致T细胞无法正常执行其杀伤肿瘤细胞的功能。Keytruda通过特异性结合PD-1，阻断了这一抑制信号，使得T细胞能够重新活跃，对肿瘤细胞发起攻击。 Keytruda的人源化单克隆抗体设计，提供了高亲和力和特异性，这减少了非特异性结合和潜在的副作用。这种设计还有助于提高药物在体内的稳定性，减少免疫原性，从而降低了患者产生抗药性抗体的风险。 Keytruda的药代动力学特性显示，它在体内的半衰期较长，这意味着药物可以在较长时间内保持有效浓度，持续发挥免疫调节作用。此外，Keytruda的分布、代谢和排泄过程也对其疗效有重要影响。药物的组织分布特性使其能够到达肿瘤微环境，而其代谢产物的活性和安全性也经过了严格的评估。 Keytruda在临床试验中显示出了持久的疗效，一些患者在接受治疗后能够维持多年的无病生存期。这种持久性可能与药物的免疫记忆效应有关，即Keytruda能够促进免疫系统形成对肿瘤的长期记忆，从而在肿瘤细胞重新出现时迅速响应。 03 Keytruda已获批适应症 Keytruda目前已在全球范围内获批用于治疗多种类型的癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、肝细胞癌、食管癌、肾细胞癌等。此外，Keytruda还在一些罕见肿瘤和肿瘤的早期治疗中显示出潜力。 Keytruda在联合治疗中的应用也日益广泛，与化疗、放疗、靶向治疗和其它免疫治疗药物的联合使用，已经在多个肿瘤类型中显示出协同增效的效果。这种联合治疗策略不仅提高了治疗效果，也为患者提供了更多的治疗选择。尽管Keytruda在许多患者中表现出良好的耐受性，但与其他免疫检查点抑制剂一样，它也可能引起免疫相关的不良事件，如肺炎、肝炎、结肠炎等。因此，在使用Keytruda时，医生需要密切监测患者的免疫相关副作用，并在必要时采取适当的管理措施。 04 小结 Keytruda的批准与KEYNOTE-483试验的成功，不仅为恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者带来了新的治疗希望，也进一步巩固了PD-1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的领先地位。这一成就揭示了免疫疗法在对抗肿瘤微环境中的免疫逃逸机制方面的潜力，同时也展示了通过精准药物设计和临床试验策略，如何将基础科学研究转化为切实的临床效益。 Keytruda的高亲和力和特异性，以及其在体内持久的药代动力学特性，为患者提供了一种新的治疗模式，这种模式不仅关注短期疗效，更着眼于长期的疾病控制和生存质量提升。此外，Keytruda的广泛应用和不断扩展的适应症范围，标志着肿瘤治疗正逐渐从“一刀切”向个性化、精准化转变。这种转变不仅要求药物开发者对疾病的生物学特性有更深入的理解，也对临床医生提出了更高的要求，需要他们能够根据患者的具体情况，选择合适的治疗方案。这也意味着患者将有更多的治疗选择，但同时也需要对治疗的潜在风险和长期效果有更清晰的认识。随着免疫治疗的不断进步，我们期待未来能够有更多的创新药物和治疗方法，为患者带来更有效的治疗和更好的生活质量。参考资料： 1.FDA approves pembrolizumab with chemotherapy for unresectable advanced or metastatic malignant pleural mesothelioma. 2.FDA Approves Pembrolizumab with Chemotherapy for Unresectable Advanced or Metastatic Malignant Pleural Mesothelioma. 3.Pembrolizumab in patients with advanced malignant pleural mesothelioma. ClinicalTrials.gov. *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！一年两针超长效降脂药「英克司兰」：小核酸药物的璀璨新星 2024生物制药裁员潮：人数激增、肿瘤及神经病学成重灾区…… 恒瑞、石药、科伦老牌药企押注创新，创新药将成增长新引擎

ASCO会议临床结果临床3期

2024-08-12

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曹雪涛团队再取突破：干预癌症和病毒感染的潜在靶点

【导读】 IRF3是介导抗病毒先天免疫反应的核心因子，泛素化对IRF3的蛋白酶体周转至关重要。然而，IRF3泛素化对先天免疫的精确激活和及时解决的时空调控尚不清楚。 2024年8月8日，海军军医大学/中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队合作在期刊《Cell Reports 》上发表了题为”The deubiquitinase BAP1 and E3 ligase UBE3C sequentially target IRF3 to activate and resolve the antiviral innate immune response“的研究论文，该研究发现BRCA1相关蛋白-1 (BAP1)和泛素蛋白连接酶E3C (UBE3C)是病毒感染期间控制IRF3稳定性的关键去泛素酶和泛素酶。 https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114608 背景知识 01 固有信号的有效激活对于宿主对入侵病原体的反应至关重要。干扰素调节因子3 (IRF3)在多种免疫细胞中组成性表达，在抗病毒固有应答中I型干扰素(IFN)的产生中起重要作用。在正常条件下，IRF3以单体形式存在。病毒感染后，IRF3的C端结构域(CTD)被磷酸化，导致其同源二聚化并转位至细胞核，在细胞核内与共激活因子creb结合蛋白CBP/p300形成转录调节复合体，激活I型IFN和IFN刺激基因(ISGs)的转录。IRF3和IFN的充分活化是有效清除入侵病毒所必需的。然而，适当终止IRF3激活和IFN生成对于避免免疫病理(包括ⅰ型干扰素病，如系统性红斑狼疮)也至关重要。因此，IRF3活性的精确时间调控对于有效清除病毒同时避免免疫病理损伤至关重要。许多翻译后修饰被报道可以调节IRF3的激活，包括磷酸化、泛素化、甲基化、乙酰化、类泛素化和ISG化。泛素化显著影响IRF3的稳定性和活性，影响抗病毒免疫。IRF3的K63多泛素化对于IRF3的激活是至关重要的，因为用K63R突变体取代野生型泛素(Ub)会抑制IRF3的激活。据报道，E3连接酶RAUL (UBE3C [ub -蛋白连接酶E3C])、c-Cbl、TRIM26和RACK可介导IRF3的K48泛素化，导致其蛋白酶体降解，并作为"制动器"停止I型IFN的产生。适当阶段的“制动”有助于炎症和组织损伤的缓解，但过早制动I型IFN会损害宿主的抗病毒免疫。然而，这些E3泛素化酶对IRF3的精确时空调控仍不清楚。目前还没有E3连接酶特异性地参与感染和炎症消退的后期阶段。因此，仍然需要深入了解E3连接酶模块对IRF3稳定性的调节作用。 BAP1介导IRF3在Lys77上的去泛素化 02 为了鉴定k48连接的IRF3泛素化关键位点，研究人员构建了位点特异性的赖氨酸到精氨酸的突变体，其中14个潜在的泛素化位点在人和小鼠之间是保守的。K77R和K87R显著恢复了IRF3的降解，表明这些可能是聚泛素化位点。K77/87R双突变体进一步减弱了IRF3的降解。所有突变体均保留了与BAP1的结合能力。此外，这些IRF3突变进一步激活IFN-β转录和IRF3二聚化。由于Lys77和Lys87位于IRF3的功能性NLS中，研究人员通过共聚焦显微镜评估了K-R突变对IRF3易位的潜在影响。IRF3野生型与K-R突变型的核易位无明显差异。然而，K-A突变完全消除了其核易位，可能是由于精氨酸同赖氨酸一样也是碱性氨基酸，K-A突变破坏了氨基酸的电荷。这也与之前报道的KR77/78NG和RK86/87LQ突变不能诱导IRF3核易位一致。因此，所有这些数据表明，K77和K87是IRF3泛素化和降解的关键位点。 BAP1使IRF3在Lys77上去泛素化研究人员进一步探索了BAP1靶向的潜在去泛素化位点。BAP1过表达减弱了除K77R外所有突变体中k48连接的多泛素化，这表明BAP1可能特异性介导了IRF3在Lys77上的去泛素化。此外，BAP1增加了野生型IRF3和K87R诱导的IFN-β转录，但在K77R突变体中未观察到这种差异(K77R和K77/ 87r)，提示K77位点是BAP1作用的关键。因此，BAP1特异性地介导了IRF3在Lys77上的去泛素化。 BAP1和E3连接酶UBE3C依次结合IRF3并在抗病毒反应中调节Lys77泛素化 03 据报道，几种E3连接酶可介导k48连接的IRF3多泛素化，包括TRIM26、RBCK1、UBE3C和c-Cbl。UBE3C促进k48 -连接的多聚泛素化K87R和野生型IRF3，但不促进K77R和K77/87R IRF3。此外，TRIM26促进k48连接的多聚泛素化的K77R和野生型IRF3，但不促进K87R或K77/87R IRF3。这些结果表明，trim26介导的k48连接的IRF3在Lys87和UBE3C上的多聚泛素化对Lys77泛素化具有特异性。RBCK1和c-Cbl对Lys77和Lys87泛素化均有促进作用，但作用程度较低。 UBE3C在细胞质和细胞核中均有表达，病毒感染后UBE3C在细胞核中富集。而UBE3C在细胞核内特异性地促进了k48连接的IRF3多泛素化。为了进一步明确BAP1和UBE3C在调节IRF3的k48连接多泛素化中的关系，研究人员评估了UBE3C和BAP1在病毒感染过程中的表达动力学。与之相反，UBE3C的表达从感染后12 h开始增加，16 h达到峰值;IRF3的磷酸化在感染后4 h达到峰值，IRF3的二聚体化和核转位在感染后8 h达到峰值，两者均与BAP1的表达一致，但先于UBE3C的表达。这些结果表明，BAP1和UBE3C可能序贯调控k48连接的IRF3多泛素化。为了验证这一假设，研究人员评估了病毒感染期间UBE3C-IRF3和BAP1-IRF3相互作用的动力学。数据显示，BAP1-IRF3(4-12小时)和UBE3C-IRF3(12-20小时)的相互作用在病毒感染过程中被顺序调节。为了确定BAP1和UBE3C的上调是否依赖于I型IFN的产生，研究人员将野生型、Irf3缺陷型和ifnar1缺陷型小鼠的原代巨噬细胞感染VSV。病毒感染后，Irf3−/−和Ifnar1−/−巨噬细胞中UBE3C的上调消失，而BAP1的上调未见改变，表明I型IFN信号在感染后上调UBE3C。因此，病毒感染后，BAP1和UBE3C可能序贯调控IRF3活性。感染后早期，BAP1表达上调，促进IRF3去泛素化，从而促进抗病毒固有免疫。但在感染后期，I型IFN可能以反馈方式诱导UBE3C表达，并取代BAP1与IRF3相互作用，从而有助于缓解炎症，避免免疫发病机制。研究结论 04 综上所述，研究人员发现肿瘤抑制基因BAP1可以增强抗病毒固有免疫应答。在机制上，通过去除IRF3 Lys77上的k48连接的多泛素链并防止IRF3被蛋白酶体降解，IRF3信号通路得到加强。本研究结果还揭示了E3泛素连接酶UBE3C和BAP1可以共同调节IRF3的功能。这些发现进一步扩展了研究人员对IRF3表达和功能的调控网络的认识，为肿瘤抑制因子BAP1的生物学功能提供了新的见解，并发现了一个潜在的干预癌症和病毒感染的靶点。【参考资料】 https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114608 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 线上｜08月15日 19:00-20:30 ▶ “脑类器官前沿：揭秘遗传机制，重塑神经退行性疾病研究未来”线上研讨会欢迎您的参与！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

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