NFKBIA

-01- 引言 细胞可塑性是指细胞对内在或外在因素的反应，转而重编程并改变其命运和身份的能力。可塑性不仅仅是干细胞的特征，细胞可以通过去分化（在同一谱系中将分化的细胞逆转为未分化状态）、转分化（将分化的细胞转化为另一分化的细胞谱系）以及上皮-间充质转化（EMT）并获得不同的表型。 可塑性对组织损伤、炎症或衰老后恢复体内平衡至关重要，但也可能导致肿瘤发生。在癌症进展过程中，肿瘤细胞可以在细胞状态之间切换，这一过程主要由细胞可塑性介导，以克服选择性压力。因此，细胞可塑性在很大程度上促进了肿瘤内的异质性和适应性，并对肿瘤生长、转移和治疗耐药性产生重大影响。因此，了解驱动细胞可塑性的内在和外在机制，以及这些机制如何促进肿瘤生长、增殖、转移和药物耐受，对我们如何利用细胞可塑性进行抗癌治疗至关重要。 -02- 肿瘤发生的细胞可塑性 分化细胞恢复到干细胞样状态的能力对肿瘤发生具有重要意义，一些致癌驱动因素影响肿瘤发生过程中的可塑性。抑癌基因如TP53、RB1和PTEN调节发育分化程序，当它们功能失调时，导致癌症发生。 例如在腺上皮细胞中，单能基底干细胞和管腔干细胞可以在肿瘤发生过程中重新获得多能性。在小鼠前列腺肿瘤发生过程中，基底细胞中的Pten缺失促进基底向管腔进而向肿瘤细胞的转分化。在小鼠乳腺癌中，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚基α（Pik3ca）H1047R的表达在肿瘤发生早期诱导祖细胞的多能性，为肿瘤内异质性奠定了基础。 炎症也调节再生和肿瘤发生过程中的可塑性。在小鼠小肠中，炎症后Lgr5+干细胞丢失，从而诱导Paneth细胞重新进入细胞周期，获得干细胞样特性，并有助于组织再生。在没有炎症的情况下，只有肠道干细胞才能在Apc缺失后诱导肿瘤形成。而Apc和Nfkbia的共同缺失激活了NF-κB信号传导，诱导非干细胞形成肿瘤，表明炎症信号可以扩大其肿瘤起始能力。 -03- 肿瘤生长和增殖的细胞可塑性 癌症干细胞（CSCs）表达干细胞样程序，能够自我更新，维持肿瘤生长，并产生增殖能力更受限制的肿瘤细胞。在严格的意义上讲，CSC会产生生长和分化潜力更有限的亚群，并永远不会恢复到CSC状态。然而，有证据表明，CSC和非CSC都是可塑性的，并且可能在某些条件下发生表型转变。例如，异种移植小鼠癌症类器官中Lgr5+CSCs的基因敲除限制了肿瘤生长而不会导致消退。然后，肿瘤由补充CSC池的增殖性Lgr5-细胞维持。当敲除停止时，Lgr5+CSC再次出现，导致肿瘤快速再生，并表明CSC敲除后分化程度更高的肿瘤细胞具有可塑性。这一发现得到了患者来源类器官的支持，这表明靶向CSCs而不防止细胞可塑性的治疗是不够的。 CSC生态位由异质性和相互作用的细胞群组成，在肿瘤发生中起主要作用，对CSC调节和促进癌症细胞可塑性至关重要。血管生态位是指由内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞和免疫细胞组成的一个专门的高度血管化区域，它通过影响干性、化疗耐药性、侵袭和转移来创造一个允许肿瘤的微环境。 内皮细胞通过分泌Wnt和Notch配体以及直接的细胞-细胞相互作用来维持CSC中的干性，内皮细胞还通过IL-8和IL-6的分泌增加侵袭性和增殖。而CSCs可以通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）诱导血管小丛形成，进而调节CSC的更新。 除了在肿瘤发生过程中吸引和重编程内皮细胞外，CSCs还可以通过模拟血管转分化为内皮样细胞。肿瘤内的低氧水平可能促进CSCs干性并获得内皮特征，肿瘤细胞向内皮细胞的分化已在不同的人类和小鼠癌症模型中得到证实，但其生物学相关性尚不清楚。CAFs通过细胞因子分泌参与CSC维持，包括HGF、IGF2、TGFβ1、IL-6和多种趋化因子配体，并通过基质金属蛋白酶分泌和胶原和透明质酸沉积参与基质重塑。 免疫细胞也是CSC生态位的关键组成部分。CSC和巨噬细胞的通讯通过直接相互作用发生，其中巨噬细胞产生的CSC生态位促进了EMT，诱导CSC中的EphA4表达，这反过来促进细胞因子分泌并维持CSC干性。巨噬细胞分泌的细胞因子（例如TGF-β、IL-6、Wnt配体）主要通过STAT-3信号传导促进肿瘤细胞的干性。 -04- 转移级联中的细胞可塑性 转移是通过多步级联发生的，包括癌症细胞从原发肿瘤脱离、局部侵入周围组织、侵入血管或淋巴管、外渗、继发器官定植和继发肿瘤生长。越来越多的证据表明，只有某些肿瘤细胞亚群，称为转移起始细胞（MIC），能够形成转移。MIC具有高度可塑性，在整个转移级联过程中表现出不同程度的干性、EMT和代谢可塑性。 转移起始 EMT对肿瘤转移非常重要，EMT可以由不同的转录因子触发，SNAI1、SNAI2、Twist1、ZEB1和ZEB2被认为是EMT的核心转录因子，可以诱导经典的EMT程序，并且通常是共表达的。EMT促进干性，使MIC产生继发性肿瘤。 在肿瘤发生过程中，癌症细胞的代谢表型可以根据营养物质的可利用性、增殖率和肿瘤突变负担而改变。转移级联增加了转移肿瘤细胞的适应性，以克服营养变化和氧化应激，MIC通常表现为厌氧糖酵解增加。在多种癌症中发生氧化磷酸化失调，并与EMT和预后不良相关。 生态位对于EMT诱导和转移起始至关重要。成纤维细胞通过分泌细胞外基质和基质金属蛋白酶来支持肿瘤细胞，促进迁移、侵袭和血管生成，并有利于肿瘤细胞的可塑性。肿瘤细胞分泌TGF-β对成纤维细胞在肿瘤发生中第一步的募集和激活至关重要。活化的成纤维细胞随后激活TGF-β的自分泌和旁分泌，在肿瘤细胞中诱导EMT并促进免疫逃逸。此外，巨噬细胞也影响EMT和肿瘤细胞的可塑性。 肿瘤细胞的局部侵袭和播散 处于完全EMT状态的肿瘤细胞侵入其周围组织，而混合EMT状态促进集体迁移，处于前沿的肿瘤细胞表现出比跟随细胞更明显的EMT表型。混合EMT细胞集体迁移与可塑性、干性、侵袭性和转移能力增加有关。接下来，肿瘤细胞作为循环肿瘤细胞（CTC）侵入血管，其中一些细胞存活下来，外渗到第二器官。在第二器官中，它们将增殖以实现转移性生长或经历休眠。 单个和聚集性CTC都表现出上皮和间充质标志物表达的变化，在肿瘤进展过程中表现出可塑性。不同CTC表型的可塑性已被证明有助于癌症的进展和化疗耐药性。在循环中，CTC的氧化应激增加，为了防止活性氧（ROS）介导的细胞死亡，肿瘤细胞增加抗氧化剂的产生。在黑色素瘤中，通过血管迁移的CTC比淋巴管中的CTC受到更高的氧化应激和铁死亡，并依赖铁死亡抑制剂GPX4生存，而通过淋巴管迁移的CTCs依赖抗氧化剂，如油酸和谷胱甘肽。 肿瘤细胞通过被血小板包裹并与白细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和内皮细胞相互作用而在血液中存活。肿瘤细胞和巨噬细胞之间的交叉作用是CTC介导的结直肠癌转移所必需的，并促进EMT相关的可塑性。中性粒细胞-肿瘤细胞簇似乎比单独的肿瘤细胞簇更具转移性，这是由于肿瘤细胞中中性粒细胞介导的细胞周期进展增加。与血小板的相互作用提供了对血流粉碎力的抵抗力，并通过TGF-β和NF-κB途径激活诱导EMT。 转移生态位 转移生态位是由基质细胞、细胞外基质和刺激转移形成的扩散信号产生的特定微环境。越来越多的证据表明，肿瘤细胞在定植之前就准备好了它们的生态位。转移前生态位调节涉及血管渗漏、驻留细胞的重编程和骨髓衍生细胞的募集。一些机制是由转移部位的播散细胞诱导的，但原发性肿瘤也会通过分泌可溶性分子和外泌体进行远距离重编程。重编程的血管周围细胞表现出细胞外基质成分的增殖和表达增加，为转移创造了一个允许的土壤。 转移性定植 间充质-上皮转化（MET）的EMT逆转可以促进转移。E-钙粘蛋白的缺失增加了侵袭性，但其表达保护细胞在传播过程中免受氧化应激，促进转移定植。肿瘤细胞可以使用转移生态位中基质细胞表达的E-钙粘蛋白和N-钙粘蛋白形成异型连接，促进生存和生长。 几项研究强调了下调EMT因子对转移形成的必要性。鳞状细胞癌中Twist1介导的EMT促进侵袭和CTC循环，而Twist1下调促进转移定植。PRRX1促进EMT和胰腺导管腺癌的侵袭，PRRX1的作用后来被证明是由两种不同的亚型介导的：PRRX1b促进EMT、侵袭和迁移，PRRX1a刺激肝转移生长、肿瘤分化和MET。因此，转移性传播需要从转移级联的第一步的PRRX1b切换到后期的PRRX1a。 肿瘤休眠 播散的肿瘤细胞可以在转移部位进入休眠状态。这种生长停滞是由于血管形成不良、免疫破坏、缺乏营养和生长因子或通过来自微环境的抑制信号（例如TGF-β）而导致的增殖和凋亡之间的平衡。休眠细胞的特征是激活的生存途径、细胞周期停滞、持续的未折叠蛋白反应和低氧。休眠使细胞能够逃避免疫反应和化疗，通过成像技术仍然无法检测到，但即使在临床缓解几年后，也会导致复发。 肿瘤细胞进入和退出休眠的机制尚不完全清楚。休眠细胞在状态之间转换时表现出可塑性，但EMT或MET是否能促进再激活和从休眠中唤醒仍不清楚。休眠受到微环境的严格控制。转移部位的肿瘤细胞分泌III型胶原有利于休眠，而富含III型胶原的基质的破坏通过盘状蛋白结构域受体酪氨酸激酶1介导的STAT1信号传导诱导休眠细胞的觉醒和增殖。衰老过程中微环境的改变也在进入或退出休眠中发挥作用，成纤维细胞的年龄相关变化与黑色素瘤转移增加有关。衰老的成纤维细胞显示出Wnt拮抗剂sFRP2的分泌增加，其在黑色素瘤细胞中诱导对ROS介导的DNA损伤反应的抵抗，赋予对治疗的抵抗力并增加转移。肺中的老年成纤维细胞分泌更多的sFRP1并阻断Wnt5a介导的休眠诱导，刺激转移生长。影响微环境的年龄相关变化可能解释了治疗多年后转移性病变的复发。-5- 结语 肿瘤细胞可塑性在癌症发生和发展、转移和治疗耐药性中发生着关键的作用。不同的可塑性模式通过增殖状态和CSCs参与维持肿瘤生长，这在转移级联中也是必不可少的。可塑性还允许肿瘤细胞逃避选择性压力并耐药。因此，更好地了解肿瘤细胞调节可塑性的内在和外在机制，可以为新的治疗策略开辟道路，并在不久的将来提高患者的生存率。 参考资料：1.Immune Checkpoint Receptors Signaling in T Cells. Int J Mol Sci.2022 Apr; 23(7): 3529. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

11月29日，中山大学研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了研究论文，题为“Toripalimab plus anlotinib in patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: A multicenter, single-arm phase 2 trial (TORAL)”，在研究人员开展的第2期试验中，40例对铂类化疗耐药的RM-NPC患者接受了托瑞替尼加安罗替尼的方案治疗。客观缓解率（ORR）为37.5%，疾病控制率（DCR）为85.0%。随访中位时间为17.4个月，中位无进展生存期（PFS）为9.5个月，1年总生存率（OS）为73.3%。对血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）的分析表明，循环肿瘤突变负荷（TMB）在第1/2周期与响应和PFS相关，而由ctDNA指示的疾病进展比放射学进展早2.3个月。总之，托瑞替尼加安罗替尼在RM-NPC患者中耐受性良好，显示出有前景的疗效，ctDNA可能是潜在的预测性生物标志物。 11月29日，中山大学研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了研究论文，题为“Toripalimab plus anlotinib in patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: A multicenter, single-arm phase 2 trial (TORAL)”，在研究人员开展的第2期试验中，40例对铂类化疗耐药的RM-NPC患者接受了托瑞替尼加安罗替尼的方案治疗。客观缓解率（ORR）为37.5%，疾病控制率（DCR）为85.0%。随访中位时间为17.4个月，中位无进展生存期（PFS）为9.5个月，1年总生存率（OS）为73.3%。对血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）的分析表明，循环肿瘤突变负荷（TMB）在第1/2周期与响应和PFS相关，而由ctDNA指示的疾病进展比放射学进展早2.3个月。 总之，托瑞替尼加安罗替尼在RM-NPC患者中耐受性良好，显示出有前景的疗效，ctDNA可能是潜在的预测性生物标志物。 https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00604-9 https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00604-9 背景信息 背景信息 01 01 鼻咽癌（NPC）是头颈部肿瘤的一种特殊亚型，在东南亚和中国南方的发病率最高。大约20%的NPC患者会出现复发或转移，预后仍然不佳，总体生存期（OS）不足20个月。复发或转移性鼻咽癌（RM-NPC）的标准一线治疗是吉西他滨联合顺铂，添加PD-1抑制剂后，疗效进一步提高。然而，对于一线铂类治疗后耐药或复发的患者，目前尚无标准治疗方案。 鼻咽癌（NPC）是头颈部肿瘤的一种特殊亚型，在东南亚和中国南方的发病率最高。大约20%的NPC患者会出现复发或转移，预后仍然不佳，总体生存期（OS）不足20个月。复发或转移性鼻咽癌（RM-NPC）的标准一线治疗是吉西他滨联合顺铂，添加PD-1抑制剂后，疗效进一步提高。然而，对于一线铂类治疗后耐药或复发的患者，目前尚无标准治疗方案。 PD-1阻断是RM-NPC后续治疗的有效选择，总体缓解率（ORR）为20.5%至34.1%，安全性良好。靶向PD-1的 特瑞普利单抗于2021年在中国获批，随后又获得FDA和EMA的批准，用于治疗RM-NPC。考虑到其持久的疗效和轻微的毒性，PD-1抑制剂与其他治疗药物的联合可能是新的治疗策略。 PD-1阻断是RM-NPC后续治疗的有效选择，总体缓解率（ORR）为20.5%至34.1%，安全性良好。靶向PD-1的 特瑞普利单抗于2021年在中国获批，随后又获得FDA和EMA的批准，用于治疗RM-NPC。考虑到其持久的疗效和轻微的毒性，PD-1抑制剂与其他治疗药物的联合可能是新的治疗策略。 几项临床试验表明，血管生成可能是鼻咽癌的一种潜在治疗靶点。安罗替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体和血小板衍生生长因子受体。本研究团队在第三线及后续治疗中报告了安罗替尼治疗RM-NPC的有前景的抗肿瘤效果（ORR，20.5%；DCR，71.8%）。最近，抗VEGFR TKIs或抗VEGF抗体与PD-1抑制剂的联合治疗在RM-NPC中显示出令人鼓舞的疗效，ORR分别为55%-65%和33%-34%，分别靶向有和没有先前PD-1抑制剂治疗的患者。然而，对于这一新策略，尚未建立能够提供预测临床结果和疾病进展风险动态信息的生物标志物。 几项临床试验表明，血管生成可能是鼻咽癌的一种潜在治疗靶点。安罗替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体和血小板衍生生长因子受体。本研究团队在第三线及后续治疗中报告了安罗替尼治疗RM-NPC的有前景的抗肿瘤效果（ORR，20.5%；DCR，71.8%）。最近，抗VEGFR TKIs或抗VEGF抗体与PD-1抑制剂的联合治疗在RM-NPC中显示出令人鼓舞的疗效，ORR分别为55%-65%和33%-34%，分别靶向有和没有先前PD-1抑制剂治疗的患者。然而，对于这一新策略，尚未建立能够提供预测临床结果和疾病进展风险动态信息的生物标志物。 研究数据 研究数据 02 02 针对ctDNA的检测，在治疗开始/C0时采集外周血样本，在C1和C2结束时以及此后每两个周期采集一次，直至疾病进展。 针对ctDNA的检测，在治疗开始/C0时采集外周血样本，在C1和C2结束时以及此后每两个周期采集一次，直至疾病进展。 基线时，最常突变的基因包括TP53（26.3%）、CYLD（18.4%）、NFKBIA（18.4%）和PIK3CA（10.5%）。TP53突变的患者PFS较差，而在其他高频突变基因中未观察到差异。血肿瘤突变负荷（bTMB）的中位数为4.1突变/Mb（IQR为1.0-9.6）。只有8例患者有肿瘤组织样本（6例在初始诊断时，2例在入组试验时）。分析显示，ctDNA中的肿瘤突变负荷高于组织样本（5.1 vs. 3.1突变/Mb）。在8例有可用肿瘤组织样本的患者中，检测到的35种基因突变中有40%也出现在ctDNA中。 基线时，最常突变的基因包括TP53（26.3%）、CYLD（18.4%）、NFKBIA（18.4%）和PIK3CA（10.5%）。TP53突变的患者PFS较差，而在其他高频突变基因中未观察到差异。血肿瘤突变负荷（bTMB）的中位数为4.1突变/Mb（IQR为1.0-9.6）。只有8例患者有肿瘤组织样本（6例在初始诊断时，2例在入组试验时）。分析显示，ctDNA中的肿瘤突变负荷高于组织样本（5.1 vs. 3.1突变/Mb）。在8例有可用肿瘤组织样本的患者中，检测到的35种基因突变中有40%也出现在ctDNA中。 循环肿瘤DNA（ctDNA）的探索性分析 循环肿瘤DNA（ctDNA）的探索性分析 基线时，≥4个复发部位的患者（vs. 0-2）、有肝转移的患者（vs. 无肝转移）、有骨转移的患者（vs. 无骨转移）以及EBV-DNA≥10,000拷贝/mL（vs. <10,000）的患者，其bTMB水平较高。仅存在远处转移的患者（vs. 既存在远处转移又存在局部复发）或仅存在肺转移的患者（vs. 无肺转移）之间未观察到显著差异。 基线时，≥4个复发部位的患者（vs. 0-2）、有肝转移的患者（vs. 无肝转移）、有骨转移的患者（vs. 无骨转移）以及EBV-DNA≥10,000拷贝/mL（vs. <10,000）的患者，其bTMB水平较高。仅存在远处转移的患者（vs. 既存在远处转移又存在局部复发）或仅存在肺转移的患者（vs. 无肺转移）之间未观察到显著差异。 当将患者分为C0阴性或阳性组时，观察到了类似的应答率（ORR：阴性，42.9% [3/7] vs. 阳性，36.7% [11/30]，p = 1.000）；然而，所有5例PD患者均来自阳性组。尤其是，C1阴性患者显示出较高的ORR趋势（阴性，57.1% [8/14] vs. 阳性，36.7% [6/21]，p = 0.159）。有5例PD患者在C1后有血样可用：其中2例bTMB增加（从6.2突变/Mb增加到10.3突变/Mb，从9.3突变/Mb增加到17.5突变/Mb），1例bTMB稳定（从16.5突变/Mb减少到14.4突变/Mb）。C1与基线相比，突变基因的比较显示，检测到的突变基因的重叠基因百分比分别为100.0%（13/13）、91.7%（11/12）和73.7%（14/19）。C2 ctDNA状态与研究方案的最佳响应有显著相关性（阴性，73.3% [11/15] vs. 阳性，18.8% [3/16]，p = 0.004）。在ctDNA阴性组中，有4例SD的最佳反应的患者中，3例在C0时为ctDNA阴性，剩余1例在C1时为ctDNA阴性。目标病灶的最佳缓解率在0%至25%之间。PFS（范围：9.7至27.0个月）比整个队列的中位PFS更长。相比之下，在ctDNA阳性组的13例SD患者中的中位PFS为5.0个月（范围：2.7至12.4个月）。 当将患者分为C0阴性或阳性组时，观察到了类似的应答率（ORR：阴性，42.9% [3/7] vs. 阳性，36.7% [11/30]，p = 1.000）；然而，所有5例PD患者均来自阳性组。尤其是，C1阴性患者显示出较高的ORR趋势（阴性，57.1% [8/14] vs. 阳性，36.7% [6/21]，p = 0.159）。有5例PD患者在C1后有血样可用：其中2例bTMB增加（从6.2突变/Mb增加到10.3突变/Mb，从9.3突变/Mb增加到17.5突变/Mb），1例bTMB稳定（从16.5突变/Mb减少到14.4突变/Mb）。C1与基线相比，突变基因的比较显示，检测到的突变基因的重叠基因百分比分别为100.0%（13/13）、91.7%（11/12）和73.7%（14/19）。C2 ctDNA状态与研究方案的最佳响应有显著相关性（阴性，73.3% [11/15] vs. 阳性，18.8% [3/16]，p = 0.004）。在ctDNA阴性组中，有4例SD的最佳反应的患者中，3例在C0时为ctDNA阴性，剩余1例在C1时为ctDNA阴性。目标病灶的最佳缓解率在0%至25%之间。PFS（范围：9.7至27.0个月）比整个队列的中位PFS更长。相比之下，在ctDNA阳性组的13例SD患者中的中位PFS为5.0个月（范围：2.7至12.4个月）。 在生存分析中，根据bTMB，在7例C0 ctDNA为阴性的患者中观察到了更好的PFS（HR = 0.33；95% CI，0.12-0.96；p = 0.032），在5例C1 ctDNA为阴性的患者中观察到了更好的PFS（HR = 0.26；95% CI，0.11-0.61；p = 0.001）。同样，在排除首次基线肿瘤评估时出现PD的患者后，C2 ctDNA为阴性的患者也表现出更好的PFS（HR = 0.07；95% CI，0.02-0.26；p < 0.001）。 在生存分析中，根据bTMB，在7例C0 ctDNA为阴性的患者中观察到了更好的PFS（HR = 0.33；95% CI，0.12-0.96；p = 0.032），在5例C1 ctDNA为阴性的患者中观察到了更好的PFS（HR = 0.26；95% CI，0.11-0.61；p = 0.001）。同样，在排除首次基线肿瘤评估时出现PD的患者后，C2 ctDNA为阴性的患者也表现出更好的PFS（HR = 0.07；95% CI，0.02-0.26；p < 0.001）。 结论 结论 03 03 该试验证明，在铂类治疗失败的RM-NPC患者中，托瑞替尼联合安罗替尼方案具有令人满意的抗肿瘤疗效和可接受的安全性特征，而ctDNA在进一步验证后可能成为一种潜在的预测性生物标志物。（转化医学网360zhyx.com） 该试验证明，在铂类治疗失败的RM-NPC患者中，托瑞替尼联合安罗替尼方案具有令人满意的抗肿瘤疗效和可接受的安全性特征，而ctDNA在进一步验证后可能成为一种潜在的预测性生物标志物。（转化医学网360zhyx.com） 【参考资料】 【参考资料】 https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00604-9 https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00604-9 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

*仅供医学专业人士阅读参考帕金森病（PD）是一种高度异质性疾病，可按照运动症状将患者分成不同的临床亚型，如震颤为主型PD（TD）、姿势不稳定和步态困难为主型PD（PIGD），以及混合型PD（Mix）。但截至目前，由于我们对不同PD亚型的病理生理机制了解的还不够透彻，因此，也没有开发出针对这些亚型的治疗方案。为了填补这一治疗领域的空白，近期，中国医学科学院杜冠华/方莲花团队、首都医科大学附属北京天坛医院赵志刚团队联合发表了一项研究成果。他们在成功构建了与PD患者临床表现一致的PD亚型大鼠模型后，利用转录组学分析阐明，不同PD亚型的发展与神经递质、中枢神经系统或外周神经系统神经元损伤及脂质代谢相关的基因表达改变有关。基于这些基因表达差异，研究人员进一步筛选出了25种潜在候选药物（包括治疗TD的2种，治疗PIGD的7种，以及治疗Mix的16种），其中Alox15抑制剂黄芩素（baicalein）在治疗Mix大鼠，尤其是在缓解运动和震颤症状方面，效果最好。研究发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上[1]。论文首页截图鉴于以前还没有可用的能模拟不同PD亚型的动物模型，研究人员先是通过向大鼠大脑注射6-羟基多巴胺（6-OHDA），构建了PD大鼠模型，随后对大鼠旋转测试和其他行为学测试数据进行聚类分析，并根据大鼠是否出现现运动障碍和震颤，将其分为TD亚型、PIGD亚型，以及同时具有运动障碍和震颤症状的混合型Mix亚型。PD亚型大鼠的建立接下来，为了评估这些不同PD亚型的大鼠能否具备临床实用性，研究人员比较了它们和不同PD亚型患者在临床表现上的差异。结果发现，无论在血清生物标志物（血清神经丝轻链和尿酸水平）、神经活性和代谢物的变化上，这些不同PD亚型的大鼠均与临床PD患者之间存在很高的相似性（其中，不同亚型PD大鼠和临床患者的血清中有超过70%的代谢物呈现一致改变）。这也意味着，研究人员构建的不同PD亚型大鼠确实具备临床实用性。PD亚型大鼠与PD患者临床表现相似进一步，为了探索不同PD亚型的异质性，研究人员对不同PD亚型大鼠的RNA样本进行了基因组测序，并分析了对照组和不同PD亚型之间的差异表达基因（DEGs）。结果发现，与对照组相比，Mix亚型有36个DEGs、TD亚型有10个DEGs、PIGD亚型有7个DEGs与PD有关，这些基因可能是不同PD亚型的关键靶点。对照组和不同PD亚型之间的差异表达基因随后的KEGG通路富集、GO富集等一系列分析也显示，不同PD亚型的DEGs主要集中在神经递质、中枢神经系统或外周神经系统神经元损伤及脂质代谢方面。比如，在神经递质差异上，TD大鼠大脑5-羟色胺浓度显著低于PIGD大鼠，而Mix大鼠则表现出γ-氨基丁酸浓度的降低。在神经递质差异在中枢神经系统或外周神经系统神经元损伤方面，TD亚型主要与外周神经系统（PNS）损伤有关，涉及PNS的髓鞘形成、发育和轴突包裹等过程；PIGD亚型则与中枢神经系统（CNS）的神经元分化和发育异常有关。Mix大鼠的PNS和CNS会同时发生病理改变。在脂质代谢方面，Mix和TD亚型在脂质合成、脂质转运和脂质代谢调节上存在明显异常，而PIGD亚型则不存在任何脂质或脂肪酸代谢异常。PNS和CNS损伤和脂质代谢差异以上结果提示，不同PD亚型的发展与神经递质、中枢神经系统或外周神经系统神经元损伤及脂质代谢相关的基因表达差异有关，而这些差异可能是导致不同PD亚型出现不同运动症状的原因。最后，基于以上DEGs，研究人员与药物基因交互数据库（DGIdb）进行比对，最终筛选出25种治疗PD的潜在候选药物，包括治疗TD的2种（可定位的靶点为SLC18A2），治疗PIGD的7种（可定位的靶点为Kcnj6、Nfkbia和Nr4a1），以及治疗Mix的16种（可定位的靶点有A2m、Alox15、Grm2、Rgs4、Slc7a11和VDR）。不同亚型对应的关键治疗靶点鉴于以往研究发现，Alox15抑制剂黄芩素(baicalein) 具有抗炎、抗凋亡等神经保护作用，或可用于改善PD的行为特征。于是本研究要主要观察了Alox15抑制剂baicalein（200 mg/kg/天，灌胃，持续4周）对不同PD亚型的治疗效果。结果与预想的一样，虽然不同PD亚型大鼠大脑黑质中均存在Alox15表达升高的现象，但Alox15作为Mix亚型的关键治疗靶点，相比其他亚型，Alox15抑制剂baicalein治疗Mix大鼠效果最好。具体来说，baicalein治疗后，Mix亚型大鼠的运动迟滞时间显著增加，震颤和运动症状也得到了显著缓解。综上，该研究通过构建不同PD亚型大鼠模型，深入探讨了PD亚型的差异，并找到了不同亚型的关键治疗靶点和相关候选药物，其中Alox15抑制剂baicalein在Mix亚型大鼠表现出的显著疗效也为PD的个性化治疗提供了方案。参考文献：[1]Kong, D., Li, C., Ma, L. et al. Identifying genetic targets in clinical subtypes of Parkinson’s disease for optimizing pharmacological treatment strategies. Sig Transduct Target Ther 9, 320 (2024).本文作者｜张金旭