更新于：2024-05-01

STUB1

STIP1 homology and U-box containing protein 1

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

Antigen NY-CO-7、Carboxy terminus of Hsp70-interacting protein、CHIP

+ [10]

简介

E3 ubiquitin-protein ligase which targets misfolded chaperone substrates towards proteasomal degradation (PubMed:10330192, PubMed:11146632, PubMed:11557750, PubMed:23990462). Collaborates with ATXN3 in the degradation of misfolded chaperone substrates: ATXN3 restricting the length of ubiquitin chain attached to STUB1/CHIP substrates and preventing further chain extension (PubMed:10330192, PubMed:11146632, PubMed:11557750, PubMed:23990462). Ubiquitinates NOS1 in concert with Hsp70 and Hsp40 (PubMed:15466472). Modulates the activity of several chaperone complexes, including Hsp70, Hsc70 and Hsp90 (PubMed:10330192, PubMed:11146632, PubMed:15466472). Mediates transfer of non-canonical short ubiquitin chains to HSPA8 that have no effect on HSPA8 degradation (PubMed:11557750, PubMed:23990462). Mediates polyubiquitination of DNA polymerase beta (POLB) at 'Lys-41', 'Lys-61' and 'Lys-81', thereby playing a role in base-excision repair: catalyzes polyubiquitination by amplifying the HUWE1/ARF-BP1-dependent monoubiquitination and leading to POLB-degradation by the proteasome (PubMed:19713937). Mediates polyubiquitination of CYP3A4 (PubMed:19103148). Ubiquitinates EPHA2 and may regulate the receptor stability and activity through proteasomal degradation (PubMed:19567782). Acts as a co-chaperone for HSPA1A and HSPA1B chaperone proteins and promotes ubiquitin-mediated protein degradation (PubMed:27708256). Negatively regulates the suppressive function of regulatory T-cells (Treg) during inflammation by mediating the ubiquitination and degradation of FOXP3 in a HSPA1A/B-dependent manner (PubMed:23973223). Catalyzes monoubiquitination of SIRT6, preventing its degradation by the proteasome (PubMed:24043303). Likely mediates polyubiquitination and down-regulates plasma membrane expression of PD-L1/CD274, an immune inhibitory ligand critical for immune tolerance to self and antitumor immunity (PubMed:28813410). Negatively regulates TGF-beta signaling by modulating the basal level of SMAD3 via ubiquitin-mediated degradation (PubMed:24613385). May regulate myosin assembly in striated muscles together with UBE4B and VCP/p97 by targeting myosin chaperone UNC45B for proteasomal degradation (PubMed:17369820). Mediates ubiquitination of RIPK3 leading to its subsequent proteasome-dependent degradation (PubMed:29883609).

关联

100 项与 STUB1 相关的临床结果

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1,247

项与 STUB1 相关的文献（医药）

2024-02-25·Sheng wu gong cheng xue bao = Chinese journal of biotechnology

[Reconstitution of the in vitro STUB1-mediated ubiquitination reaction system for α-1 antitrypsin mutant Z protein].

Article

作者: Xue Ling ; Yan Dai ; Xiao Ye ; Xiaoya Zhang ; Jiayu Lin ; Lang Rao ; Chaoguang Tian

The α-1 antitrypsin Z-mutant protein (ATZ) is the primary cause of α-1 antitrypsin deficiency (AATD). Studying the ubiquitination modification and degradation of ATZ protein is importance for developing treatments for AATD. STUB1 is an important E3 ubiquitin ligase that regulates ubiquitination modification of various proteins. However, whether STUB1 in involved in the ubiquitination modification of ATZ has not been fully elucidated. In this study, the ATZ and STUB1 coding genes were first cloned into the pET28a plasmid, constructing 2 protein expression plasmids. The recombinant plasmids were then transferred into the Escherichia coli for expression. With the optimization of induction temperature and IPTG dosage, the recombinant proteins were successfully expressed. The target proteins were then efficiently purified from cell lysates using metal-chelating affinity chromatography, and the accuracy of the amino acid sequence was verified through protein mass spectrometry analysis. Using the purified ATZ and STUB1, we established an in vitro ubiquitination reaction system. Experimental results showed that, in the presence of ATP, E1 ubiquitin-activating enzyme, and E2 ubiquitin-conjugating enzyme, STUB1 catalyzed the ubiquitination modification of ATZ. This study provides a method for obtaining the ATZ protein in vitro, elucidates the mechanism of STUB1 mediating ATZ ubiquitination, thereby advancing our understanding of the intracellular degradation mechanism of the α-1 antitrypsin Z-mutant.

2024-02-19·Cell communication and signaling : CCS

Dopamine enhances recovery after traumatic brain injury through ubiquitylation and autophagic degradation of RIPK1.

Article

作者: Hui Luo ; Ning Liu ; Chao Lin

BACKGROUND:

Although the neurotransmitter dopamine (DA) plays a crucial pathophysiologic role after traumatic brain injury (TBI), its function and specific underlying mechanisms of action remain unclear.

METHODS:

Adult male mice underwent controlled cortical impact (CCI). We administered DA intraperitoneally to mice for 14 consecutive days, starting 8 h before CCI. On day 3 after brain injury, cortical lesion volume and brain water content were measured. On days 7-13, behavioral tests were performed.

RESULTS:

Herein we report that DA inhibits neural death after injury, which is mediated via the dopamine D1 receptor (DRD1). Our results also showed that DRD1 signaling promotes RIPK1 ubiquitination via the E3 ubiquitin ligase Chip and then degradation through autophagy. Importantly, in vivo data revealed that DRD1 signaling prevented neural death, suppressed neuroinflammation, and restored many TBI-related functional sequelae.

CONCLUSIONS:

These data reveal a novel mechanism involving dopamine, and suggest that DRD1 activation positively regulates Chip-mediated ubiquitylation of RIPK1-leading to its autophagic degradation.

2024-02-15·Circulation

Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential With Loss of Tet2 Enhances Risk for Atrial Fibrillation Through Nlrp3 Inflammasome Activation.

Article

作者: Amy Erica Lin ; Aneesh C Bapat ; Ling Xiao ; Abhishek Niroula ; Jianchuan Ye ; Waihay J Wong ; Mridul Agrawal ; Christopher J Farady ; Andreas Boettcher ; Christopher B Hergott ; Marie McConkey ; Patricio Flores-Bringas ; Veronica Shkolnik ; Alexander G Bick ; David Milan ; Pradeep Natarajan ; Peter Libby ; Patrick T Ellinor ; Benjamin L Ebert

BACKGROUND:

Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP), a common age-associated phenomenon, associates with increased risk of both hematological malignancy and cardiovascular disease. Although CHIP is known to increase the risk of myocardial infarction and heart failure, the influence of CHIP in cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation (AF), is less explored.

METHODS:

CHIP prevalence was determined in the UK Biobank, and incident AF analysis was stratified by CHIP status and clone size using Cox proportional hazard models. Lethally irradiated mice were transplanted with hematopoietic-specific loss of Tet2, hematopoietic-specific loss of Tet2 and Nlrp3, or wild-type control and fed a Western diet, compounded with or without NLRP3 (NLR [NACHT, LRR {leucine rich repeat}] family pyrin domain containing protein 3) inhibitor, NP3-361, for 6 to 9 weeks. Mice underwent in vivo invasive electrophysiology studies and ex vivo optical mapping. Cardiomyocytes from Ldlr^-/- mice with hematopoietic-specific loss of Tet2 or wild-type control and fed a Western diet were isolated to evaluate calcium signaling dynamics and analysis. Cocultures of pluripotent stem cell-derived atrial cardiomyocytes were incubated with Tet2-deficient bone marrow-derived macrophages, wild-type control, or cytokines IL-1β (interleukin 1β) or IL-6 (interleukin 6).

RESULTS:

Analysis of the UK Biobank showed individuals with CHIP, in particular TET2 CHIP, have increased incident AF. Hematopoietic-specific inactivation of Tet2 increases AF propensity in atherogenic and nonatherogenic mouse models and is associated with increased Nlrp3 expression and CaMKII (Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II) activation, with AF susceptibility prevented by inactivation of Nlrp3. Cardiomyocytes isolated from Ldlr^-/- mice with hematopoietic inactivation of Tet2 and fed a Western diet have impaired calcium release from the sarcoplasmic reticulum into the cytosol, contributing to atria arrhythmogenesis. Abnormal sarcoplasmic reticulum calcium release was recapitulated in cocultures of cardiomyocytes with the addition of Tet2-deficient macrophages or cytokines IL-1β or IL-6.

CONCLUSIONS:

We identified a modest association between CHIP, particularly TET2 CHIP, and incident AF in the UK Biobank population. In a mouse model of AF resulting from hematopoietic-specific inactivation of Tet2, we propose altered calcium handling as an arrhythmogenic mechanism, dependent on Nlrp3 inflammasome activation. Our data are in keeping with previous studies of CHIP in cardiovascular disease, and further studies into the therapeutic potential of NLRP3 inhibition for individuals with TET2 CHIP may be warranted.

项与 STUB1 相关的新闻（医药）

2023-12-19

·今日头条

铁死亡新发现！复旦大学附属中山医院发现诱导癌症铁死亡最新机制

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Rainbow 导读：伊马替尼（IM）显著改善了胃肠道间质瘤（GIST）患者的预后，但部分患者仍存在原发性IM耐药，约半数患者在治疗后2年内出现获得性耐药，需要探索新的治疗策略。 12月18日，复旦大学附属中山医院研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“Imatinib induces ferroptosis in gastrointestinal stromal tumors by promoting STUB1-mediated GPX4 ubiquitination”的研究论文，这项研究首次证明了IM通过促进STUB1介导的GPX4泛素化在GIST中诱导铁死亡，为抑制GIST提供了一个新的机制。此外，将IM与RSL3联合使用为GIST提供了一种有前景的治疗策略。 https://www.nature.com/articles/s41419-023-06300-2 研究背景 01 铁死亡（Ferroptosis）是一种由致命的脂质过氧化引起的受调控的细胞死亡。以铁死亡作为肿瘤治疗的新方法已引起关注。由于GPX4是唯一能够将脂质过氧化物还原为脂质的细胞酶，它在铁死亡中起着关键作用，并成为各种铁死亡诱导剂的靶点。已有多种肿瘤与铁死亡相关，并针对铁死亡抗肿瘤发展和进展的治疗已成为一种有前途的方法。泛素-蛋白酶体途径调控目标蛋白的降解，涉及到泛素激活酶1（E1）、泛素连接酶2（E2）和泛素连接酶3（E3）等蛋白酶体途径的组分。功能异常的泛素 E3 连接酶表达决定了泛素化的特异性和限速步骤，在肿瘤发展中起着关键作用。 STUB1，也称为HSP70 C端相互作用蛋白（CHIP），包含四重螺旋重复结构和一个U-box结构，是一个针对各种癌基因编码蛋白的泛素 E3 连接酶。 IM通过调节GIST细胞中 STUB1的表达来促进铁死亡 02 为了阐明IM促进GPX4蛋白降解的具体分子机制，研究人员进行了CO-IP实验，检测IM对GPX4泛素化的影响。结果显示，IM有效诱导了GPX4的泛素化。研究人员使用泛素连接酶预测网站(http://ubibrowser.ncpsb.org.cn)预测了GPX4的泛素连接酶E3。根据DRUGSURV数据库分析，发现IM可以间接靶向STUB1。为了检测IM对STUB1的调节作用，测试了IM对STUB1表达的影响。结果显示，IM促进了STUB1的转录和蛋白水平的表达。因此，推测STUB1可能在IM诱导的铁死亡中发挥作用。为了进一步阐明STUB1对IM的抗肿瘤活性的影响，在GIST-T1和GIST-882细胞中敲降了STUB1。结果显示，STUB1的敲降有效阻断了IM的抗肿瘤作用，并减少了IM介导的脂质ROS的促进作用。此外，STUB1敲降阻断了IM诱导的GSH/GSSG比值下降。结果表明，在GIST中，IM可能通过调节STUB1的表达来促进铁死亡。研究结果 03 综上所述，这项研究首次证明了IM通过促进STUB1介导的GPX4泛素化在GIST中诱导铁死亡，为抑制GIST提供了一个新的机制。此外，将IM与RSL3联合使用为GIST提供了一种有前景的治疗策略。参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-023-06300-2 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布）点击对应文字查看详情

蛋白降解靶向嵌合体

2023-07-22

·医药观澜

专访李斌教授 | 肿瘤免疫疗法的未来：指引个体化诊疗的新时代！

▎药明康德内容团队编辑药明康德内容团队推出细胞和基因疗法系列科学讲座，邀请细胞和基因疗法领域具有影响力的学者，通过视频讲座从各自角度深度解读前沿科学进展、呈现对领域发展的深刻洞见，共同推动创新疗法的研究进展、加速为全球患者带来突破。在首期视频讲座中，我们邀请到上海交通大学特聘教授、上海市免疫学研究所科研副所长李斌教授，为我们分享“肿瘤免疫疗法的未来：指引个体化诊疗的新时代”。向下滑动，浏览更多视频讲座精彩瞬间▼长按二维码立即观看完整视频想了解更多关于肿瘤免疫疗法的研究信息，点击文末“阅读原文”，可获取李斌教授讲座PPT。2001年，刚刚从北京大学植物学专业博士毕业的李斌教授主动选择了一次极具挑战性的转变。在整个博士生涯中，李斌教授都专注于蓝细菌光合作用与固氮机制的研究。这个课题的选择有一个直接而实际的理由：如果能找到提高光合作用效率的方法，就能更好地解决粮食问题。当李斌教授博士毕业，他又一次在实际应用的驱动下作出了选择。伴随着袁隆平院士的杂交水稻高产等突破，中国的温饱问题基本得到了解决。因此，李斌教授将目光转向了“吃饱饭”之后的下一个目标：活得更健康。在北大生命科学学院前系主任顾孝诚教授、博士生导师赵进东教授的推荐下，李斌教授来到美国宾夕法尼亚大学医学院，走进了一个截然不同的研究方向：免疫学。“很多时候，人生的选择既要考虑个人兴趣，也要结合时代的发展和需求。后来我就一直坚持着调节性T细胞的研究。我认为这对治病救人非常重要，因此一直想搞清楚背后的机理。”李斌教授说道。在那之后的20多年里，李斌教授在调节性T细胞的研究道路上取得了丰硕的成果。这些突破为深入理解免疫系统的作用机制以及推进个体化免疫治疗奠定了坚实的基础。近日，现任上海交通大学医学院上海市免疫学研究所资深课题组长、科研副所长的李斌教授接受了药明康德内容团队的专访，讲述了二十载的免疫学研究道路，并为年轻读者提供了宝贵的建议。寻找Treg疗法的答案免疫系统构成了守卫身体健康的防线，但在很多情况下，免疫系统也是一把双刃剑：一方面为我们清除外来病原体以及体内出现错误的细胞，另一方面过度的免疫反应也会带来伤害。作为CD4+ T细胞的一个亚群，调节性T细胞（Treg）是维持机体免疫稳态的重要细胞。Treg具有免疫调节的作用，其中最重要的功能是免疫抑制，即抑制过度的免疫反应。正因如此，Treg被用于治疗系统性红斑狼疮、克罗恩氏病等自身免疫性疾病，相关的临床试验正在开展。此外，Treg在炎症性肠病、器官移植和癌症等方面的治疗潜力同样受到广泛关注。然而，Treg在体内复杂、多变的特性，却给Treg疗法的开发带来艰巨挑战。一直以来，免疫细胞疗法面临着一些共性挑战，例如如何让体外扩增的细胞在组织中存活、发挥功能。李斌教授介绍道，除了这些共性挑战，Treg自身的特点也带来了两道独特的难题：“首先是Treg的可塑性，分离得到的免疫抑制细胞回输到体内后，遇到炎症因子时可能发生改变；另一个难点是Treg的组织特异性，一方面Treg在不同组织中的功能可能有所差异，另一方面同一个组织的微环境也会调节、改变Treg的功能。”为了解决上述挑战，自从2009年加入中科院上海巴斯德研究所以来，李斌教授长期聚焦于Treg的主要转录因子FOXP3的基础性研究。FOXP3蛋白的丰度是Treg维持稳定的基础。此前的研究发现，除了转录水平的调节，蛋白翻译后修饰如乙酰化、泛素化、磷酸化等，也可以影响 FOXP3 蛋白的丰度。在近年的研究中，李斌教授团队陆续发现了多个影响FOXP3蛋白丰度的E3泛素连接酶、去泛素化酶与蛋白激酶，这些不同的酶通过对FOXP3蛋白的修饰或去修饰，正向或是反向地调节FOXP3蛋白的稳定性，因此从不同方向调控Treg的免疫抑制活性。这些酶的发现，使得研究团队可以通过小分子药物来抑制或增强Treg的功能。以蛋白激酶PIM1为例，这种酶通过磷酸化修饰显著降低了FOXP3的蛋白丰度和Treg的免疫抑制功能。李斌教授团队从天然产物中发现，山奈酚可以抑制PIM1所介导的FOXP3蛋白磷酸化，从而提升FOXP3的蛋白丰度、增强Treg的功能。个体化治疗的重要一环在机体内，Treg并不是孤立存在的。当科学家试图实现个体化的精准免疫治疗时，Treg同样是绕不开的关键一环。多聚ADP核糖转移酶1（PARP1）是肿瘤治疗的明星靶点，PARP1抑制剂已经被批准用于乳腺癌、卵巢癌等肿瘤的治疗。但一个往往被忽略的事实是，这种抑制剂在通过“合成致死”机制杀死肿瘤的同时，也会对患者的Treg造成微妙的影响。李斌教授团队曾找到修饰FOXP3的E3泛素连接酶STUB1，而PARP1可以促进STUB1对FOXP3的泛素化。因此，PARP1抑制剂的使用在无意间抑制了FOXP3的泛素化，让患者体内的Treg更加稳定。肿瘤微环境中Treg的增加会带来怎样的影响？答案可能比我们想象的更复杂。在很多实体瘤中，根据临床单细胞测序的数据，Treg增加与较差的肿瘤愈后相关；但另一方面，对于炎症驱动的肿瘤（例如特定类型的肠癌、胰腺癌），Treg增加可以抑制炎症，因此PARP1抑制剂起到了一石二鸟的效果。从这个案例中我们看到，Treg对肿瘤治疗有着深远而复杂的影响，可谓牵一发而动全身。药明康德内容团队制图李斌教授表示，个体化免疫疗法就类似于外出时的路线规划。从起点到目的地，有很多路线和交通方式的选择，虽然“条条大路通罗马”，但我们会选择最优的出行路线。同样，个体化免疫疗法也离不开复杂的选择过程。例如，一位肺癌患者就诊时，需要通过影像和穿刺了解其转移情况和突变，然后通过对肺部穿刺组织的测序寻找靶向疗法的药物。但在免疫疗法的时代，这还远远不够。以PD-1疗法为例，研究者不仅需要掌握肿瘤组织中PD-L1表达的高低，还需要在单细胞水平了解Treg或CD8+ T细胞上PD-1表达的高低，以及肿瘤组织中不同细胞上PD-1与PD-L1结合程度多少等信息，根据以上信息选择联用的疗法，这也是个体化疗法目前的挑战之所在。“要发现这些靶点，不仅仅是简单地利用整块组织或血液去检测其表达高低或突变类型，还需要在单细胞水平上了解这些靶点表达高低，以及靶点配体与受体间相互作用的动态变化。”李斌教授说，科学家不仅要了解某一个靶点，还要了解配体和受体的作用、这种作用的位置等问题。如果PD-1在CD8+ T细胞上表达，抗体疗法会唤醒CD8+ T细胞的杀伤效应，有利于治疗；相反，如果PD-1在Treg上表达，抗体疗法就增强了Treg的免疫抑制，可能对免疫治疗造成不利的影响。“我们需要在组织微环境的单细胞水平、空间单细胞组水平上，深入理解肿瘤组织微环境或者其他疾病的组织微环境，结合空间单细胞组学、代谢组学、AI等手段选择最佳方案，只有这样我们才能实现真正的精准免疫治疗。”李斌教授介绍道。关注未满足的需求对于接下来的研究，李斌教授表示，他们将在实验室水平进行更深入的基础研究，力图对Treg相关机制取得更透彻的解析；同时，他们也在对肿瘤等领域展开原创性的探索。例如，李斌课题组长期合作的童雪梅教授团队在对肠癌的Treg研究中，找到了一个调节糖代谢的转录因子——MondoA。借助该因子，研究团队正在寻找更有效的肠癌联合免疫疗法，目前该疗法已经在小鼠模型中展现出有效性。“一旦基础研究取得突破，现在的很多挑战都是可以得到解决的。” 李斌教授说。而对于该领域的产业转化前景，李斌教授认为，前途是光明的，同时道路也是曲折的。如果能针对目前没有满足的临床需求开发出独有的疗法（例如肿瘤的Treg治疗，心衰、2型糖尿病的免疫疗法等），那么研究者将有望收回投入的研发成本，从而推动产业转化。药明康德内容团队制图在过去20多年间的免疫学领域科研生涯中，李斌教授在免疫调节性T细胞功能稳定性领域做出了许多突破性发现，他们团队及许许多多和他一样的科学家同仁一起努力，正在让个体化精准免疫疗法一步步成为可能。而对于今天正面临方向选择、在科学研究中面临挑战的年轻科研工作者，李斌教授也提出了自己的建议。“第一，你要知道这是非常有意义的事情，我们做的基础研究对治病救人是有益的；第二，解决临床真问题非常重要。我们的研究要从尚未得到满足的临床需求出发，去了解背后最根本的科学问题是什么”，李斌教授说，“即使解决不了所有问题，我们也可以将大的科学问题分解、一个个地解决。我经常跟学生说，每天进步一点点，那么总有一天，大的科学问题就会被一步步解决。”扫描上方二维码，立即观看李斌教授视频讲座。想了解更多关于肿瘤免疫疗法的研究信息，点击文末“阅读原文”，可获取李斌教授讲座PPT。本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「学术经纬」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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2022-08-19

·生物制品圈

转录因子EB(TFEB)的全方位综述

转录因子EB(TFEB)是自噬/溶酶体-核信号通路的中枢调控因子，参与能量稳态、应激反应、代谢、自噬和溶酶体生物发生等信号通路，与溶酶体储存障碍、神经退行性疾病、癌症和代谢紊乱等人类疾病有关。发表在Cell Death and Differentiation上的这篇综述概述了过去30年来TFEB研究的主要进展和最近发现的TFEB调控机制及其对人类疾病的影响，并讨论了该领域未来的研究方向和未解决的问题。FACTS：●TFEB是自噬-溶酶体生物发生的主调控因子。●TFEB参与多种信号通路，包括mTOR和ERK，并受多种上游因素的控制，包括营养物质的利用率和胁迫。●由TFEB缺陷导致的自噬-溶酶体功能受损与许多疾病有关，如溶酶体储存障碍、神经退行性疾病、癌症和代谢性疾病。●TFEB发挥自噬-溶酶体独立的功能。●鉴于TFEB在人类疾病中的重要作用，TFEB可能是临床和再生应用的一个新的治疗靶点。引言转录因子EB(TFEB)是碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链转录因子MiT/TFE家族的成员。MiT/TFE家族成员在很多细胞过程中发挥关键作用，特别是自噬-溶酶体生物发生、细胞能量稳态和代谢过程。在脊椎动物中，MiT/TFE转录因子家族由四个进化上保守的成员组成：TFEB、MITF、TFEC和TFE3(图1)。图1 原始后生动物中 MiT/TFE 蛋白及其同源物的域结构TFEB1.1 介绍TFEB所有的MiT/TFE蛋白，包括TFEB，在进化上都是保守的，它们的同源物可以在原始后生动物中找到。TFEB被认为是溶酶体生物发生的主要调节因子。TFEB通过调节自噬相关基因的表达，将自噬与溶酶体生物发生联系起来。TFEB还调节溶酶体的胞吐作用。TFEB在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)、溶酶体储存障碍(LSDs)、代谢性疾病和癌症等疾病中发挥作用。图2 TFEB 蛋白的病理生理功能和重要性1.2 TFEB调控的分子机制①TFEB的细胞质和核穿梭：自噬是细胞对营养应激的一种适应，自噬激活对于维持稳态至关重要。TFEB最初主要定位于细胞质，在应对营养饥饿时转移到细胞核，饥饿后重新喂食可恢复TFEB的重新定位。TFEB上游分子（如mTORC1）被调节后，也可以诱导其核定位。此外，内质网(ER)应激、感染、线粒体损伤和炎症等也可促进TFEB的核定位。②TFEB信号：▪ mTOR依赖/不依赖的TFEB调控：TFEB的激活和细胞定位主要由蛋白相互作用和翻译后修饰(PTMs)控制。值得注意的是，TFEB的亚细胞定位受到磷酸化的严格控制（图3）。图3 TFEB 研究自发现以来的 30 年主要进展时间表mTOR激酶是一种已知的磷酸化TFEB（S122、S142和S211位点）并调节其胞内定位的主要激酶（图4）。TFEB在S142的磷酸化还由ERK2介导。图4 TFEB 结构域结构中的磷酸化位点及其调节作用最近研究还发现STUB1通过靶向磷酸化的TFEB(S142和S211)进行泛素介导的蛋白酶体降解来调节TFEB的活性（图5）。图5 mTORC1 对 TFEB 上游调控的示意图线粒体自噬是受损线粒体通过自噬降解的过程。线粒体应激可以mTOR独立的方式激活TFEB。此外，Parkin介导的TFEB在线粒体自噬诱导下的核定位受到自噬相关基因5(ATG5)下游的调控（图6）。TFEB还通过饥饿诱导的调节回路调节细胞脂质代谢，且TFEB通过调节PPARα和PGC1α的表达在调节肝脏脂质代谢中起着关键作用（图5和6）。图6 TFEB 对 PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬的调节YAP/TFEB信号与LSDs中自噬细胞死亡和心肌病的发展有关。核内源性YAP与TFEB发生物理相互作用，促进TFEB靶基因的转录，导致自噬小体的形成，进而导致LSD中的肥厚性心肌病。▪ TFEB上游调控机构：PKCβ被激活后会磷酸化TFEB蛋白(S462、S463、S467和S469位点)，导致TFEB核定位增加（图7）。而PKC亚型PKCα和PKCδ抑制GSK3β对TFEB的磷酸化，诱导TFEB的激活和核易位（图5）。图7 TFEB 上游监管机构的示意图ERK2是细胞生长的主调节因子，在富营养条件下磷酸化TFEB。ERK2在S142位点磷酸化TFEB促进TFEB的胞质保留，而抑制ERK2促进TFEB的核定位（图5）。TFEB也可以被GSK3β在S134和S138位点上磷酸化，导致细胞质保留(图4和5）。这些位点上的TFEB磷酸化似乎将其导向溶酶体表面，在那里它与mTORC1相互作用。Akt在S467位点磷酸化TFEB，并抑制其核易位(图4和5），且Akt抑制剂治疗诱导TFEB核定位。在营养剥夺的条件下，钙调神经磷酸酶被激活，导致TFEB去磷酸化。去磷酸化的TFEB为活性形式，进入细胞核后诱导自噬-溶酶体生物发生（图7）。滤泡蛋白(FLCN)是mTORC1募集到溶酶体膜上所必需的随后被Rheb蛋白激活。活性的mTORC1磷酸化并失活TFEB，从而抑制其核定位。TFEB在溶酶体损伤过程中被激活，其激活依赖于LC3脂化。在溶酶体损伤过程中，LC3被招募到溶酶体表面并进行脂质化，之后与TRPML1相互作用，触发TFEB激活所必需的大量钙外排。赖氨酸乙酰转移酶(KATs)，如E1A结合蛋白p300(也称为KAT3B)，可以乙酰化许多控制自噬的ATG蛋白。mTOR通路通过调节p300的活性来控制TFEB的亚细胞定位。1.3 疾病中的TFEB①溶酶体储存障碍 LSD通常是由编码酶的基因缺陷引起的，这些酶参与溶酶体稳态的各个方面，并负责大分子的降解。TFEB影响LSD的分子机制，如多重硫酸酯酶缺乏症(MSD)、糖原贮积病Ⅱ型和巴登氏病。②神经退行性疾病自噬在整个AD过程中均上调。AD患者海马中miR-128表达增加会降低TFEB表达和Aβ清除率。表1总结了AD中的TFEB信号传导机制。表1 阿尔茨海默氏病的TFEB相关研究PD是由黑质多巴胺神经元的神经退行性变引起的。PD相关分子，如α-突触核蛋白(A53T和A30P突变体)、Parkin和PINK1已被报道调节自噬途径。HD是一种常染色体显性神经退行性疾病。TFEB过表达可以减少大鼠HD43纹状体细胞模型中HTT的积累。表2总结了PD和HD中的TFEB信号传导机制。表2 TFEB在神经退行性疾病中的相关研究③癌症癌细胞利用TFEB介导的自噬-溶酶体生物发生(ALB)的转录激活来实现其致癌生存，如TFEB和TFE3基因融合导致的易位肾细胞癌，儿童肾癌和肺泡软部分肉瘤。TFEB表达的改变也与胰腺导管腺癌(PDAC)的肿瘤发生和胰腺癌细胞增殖有关。TFEB缺失与口腔鳞状细胞癌(OSCC)和非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系的迁移和侵袭性表型减少相关，这表明它可能调节细胞迁移（表3）。表3 TFEB相关的癌症研究④组织特异性功能▪ TFEB在肝脏脂质代谢中的作用：TFEB控制脂质降解细胞调节因子PGC1α的转录激活。TFEB还诱导肝脏胆汁酸的合成，抑制胆固醇积累和代谢紊乱。▪骨骼肌功能中的TFEB：TFEB是运动过程中肌肉代谢灵活性的关键中介，且FGF/TFEB/FAM134B信号表明TFEB在体内吞噬中的作用及其在体内骨骼发育中的生理相关性。TFEB在溶酶体的中心性和动力学中的作用2.1 自噬通量、溶酶体胞吐作用和溶酶体定位中的TFEBTFEB介导自噬/溶酶体介导的降解途径，包括自噬小体和自噬溶酶体的形成。TFEB还可以转录调控溶酶体的胞吐作用。TFEB/TMEM55B/JIP4通路介导的溶酶体定位可能影响溶酶体的功能。2.2自噬和溶酶体依赖性细胞死亡(LDCD)TFEB的激活通过诱导自噬依赖的细胞死亡(ADCD)在黑色素瘤和多发性骨髓瘤的增殖细胞中显示出抗癌作用。2.3溶酶体损伤中的TFEB溶酶体膜损伤可刺激TFEB的核易位，促进溶酶体生物发生。且脂化LC3对于溶酶体损伤的TFEB激活是必要的。TFEB独立于自噬-溶酶体的功能在三阴性乳腺癌(TNBC)中，TFEB对DNA损伤的反应具有一种新的溶酶体独立功能。另外，TFEB以自噬-溶酶体不依赖性的方式抑制肝细胞分化，还以一种自噬独立的方式防止肥胖和胰岛素抵抗。开放式问题●TFEB：一把具有治疗潜力的双刃剑。TFEB的激活在某些情况下是有益的，但在其他情况下可能会产生负面后果。TFEB的激活是否比抑制更重要？如何在特定的情况下避免TFEB调节？●TFEB同时具有自噬-溶酶体依赖和独立的功能。是否存在其他关键的非自噬-溶酶体生物发生功能，这些功能是否有利于治疗应用？●TFEB活性是如何在特定细胞类型的转录水平上被控制的，这是否涉及TFEB的特定转录上游调控因子？未来前景这篇综述重点关注了过去30年来TFEB研究的主要进展，以及其病理生理功能和重要性。这些进展为TFEB转录机制的重要性提供了新的见解和生物学相关性，从而突出了TFEB作为调节健康和疾病的一个强大的潜在工具。阐明TFEB治疗潜力的持续努力和进展将使我们将TFEB从基础研究推进到临床和再生应用更近一步。参考文献：Tan, A., Prasad, R., Lee, C. et al. Past, present, and future perspectives of transcription factor EB (TFEB): mechanisms of regulation and association with disease. Cell Death Differ 29, 1433–1449 (2022). https://doi.org/10.1038/s41418-022-01028-6识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。