更新于：2024-09-05

TTF1

更新于：2024-09-05

基本信息

别名

RNA polymerase I termination factor、transcription termination factor 1、Transcription termination factor I

+ [3]

简介

Multifunctional nucleolar protein that terminates ribosomal gene transcription, mediates replication fork arrest and regulates RNA polymerase I transcription on chromatin. Plays a dual role in rDNA regulation, being involved in both activation and silencing of rDNA transcription. Interaction with BAZ2A/TIP5 recovers DNA-binding activity.

关联

100 项与 TTF1 相关的临床结果

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100 项与 TTF1 相关的转化医学

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0 项与 TTF1 相关的专利（医药）

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2,415

项与 TTF1 相关的文献（医药）

2024-02-23·Medicine

Efficacy of immune checkpoint inhibitors in SMARCA4-deficient and TP53 mutant undifferentiated lung cancer.

Article

作者: Jianxin Chen ; Qinhong Zheng ; Junhui Wang ; Xueli Zhang ; Yingguo Lv

The present study was conducted to characterize the clinicopathologic characteristics, immunohistochemical staining results, and immune checkpoint inhibitors (ICIs) efficacy in patients with SMARCA4-deficient/TP53 mutant lung cancer. Patients diagnosed with advanced or metastatic undifferentiated lung cancer harboring SMARCA4-deficient and TP53 mutations, however, without targetable sensitive mutations were retrieved from the electronic medical record system. Descriptive statistics were used to describe the baseline characteristics and clinical features including age, gender, eastern cooperative oncology group performance status, disease stage, smoking status, chief complaint, site of the primary mass, tumor size, gross type, symptoms, local invasion, and metastatic sizes. Immunological markers and potential drive genes were detected by immunohistochemical staining and next generation sequencing. Efficacy and safety profile of ICIs in included patients was evaluated with progression-free survival and overall survival. Between January 2019 and September 2022, there were 4 patients included within the inclusion criteria in the present study. Biomarkers including CK, CK7, and integrase interactor 1 were detected positive, however, other immunological markers including CK20, CD56, P63, P40, NapsinA, TTF-1, CgA, Syn, BRG1, or PD-L1 were detected negative among them. Results of next generation sequencing panel were failed to discover any targetable sensitive mutations. A total of 4 mutation types of TP53, including p.C141Y, p.S240G, p.E339X (terminator acquired), and p.L130F detected for the patients, respectively. Microsatellite stability status, as well as low tumor mutation burden was identified among all the patients. Median progression-free survival for ICIs as first line treatment and median overall survival were 3.25 months (range from 1.3 to 6.8 months), and 6.0 months (range from 2.7 to 9.6 months), respectively. Our results indicated that advanced lung cancer patients harboring co-occurring SMARCA4-deficient/TP53 mutations might respond to ICIs treatment, though within negative programmed cell death-ligand 1 expression or low tumor mutation burden. However, hyperprogressive disease by ICIs may also happen for such patients. The mutation types of TP53 might play a role during the exposure of ICIs, however, need further identification in basic experiments.

2024-02-22·BMC pulmonary medicine

Synchronous double primary small cell lung cancer and invasive ductal breast carcinoma: a case report.

Article

作者: Junqing Gan ; Meiyue Liu ; Fei Liu ; Junxiu Wen ; Wenjuan Fu ; Jinghao Jia

BACKGROUND:

Although lung and breast cancers are common malignancies, the occurrence of primary synchronous neoplasms involving these organs has been rarely reported in literature.

CASE PRESENTATION:

A 75-year-old female patient presented at a local hospital with a ten-day history of dizziness and slurred speech. A CT contrast-enhanced scan revealed a 4.2 cm mass in the lower lobe of the right lung and a 3.8 cm space-occupying lesion in the right breast. Subsequent breast ultrasound identified a hypoechoic lesion measuring5.41 × 4.75 × 3.06 cm in the right breast, and an ultrasound-guided biopsy confirmed the presence of infiltrating ductal carcinoma of the right breast. The immunohistochemistry analysis of the breast mass revealed positive staining for ER, PR, HER-2, AR and Ki67 in the tumor cells, while negative staining was observed for P63, Calponin, CK5/6 and CK14. MR imaging of the head detected abnormal signals in the right frontal lobe (3.6 cm×2.9 cm in size), left cerebellar hemisphere, and punctate enhancement in the left temporal lobe, indicating potential metastasis. Pathological examination of a lung biopsy specimen confirmed the presence of small cell lung cancer (SCLC). Furthermore, immunohistochemistry analysis of the lung lesions demonstrated positive staining for TTF-1, CK-Pan, Syn, CgA, CD56, P53 (90%) and Ki67 (70%), and negative staining for NapsinA and P40 in the tumor cells. The patient's diagnosis of SCLC with stage cT2bN0M1c IVB and brain metastases (BM), as well as invasive ductal breast carcinoma (IDC), was confirmed based on the aforementioned results. Whereupon we proposed a treatment plan consisting of whole-brain radiation (40 Gy/20fractions), focal radiotherapy (60 Gy/20fractions), and adjuvant concurrent chemotherapy with oral etoposide (50 mg on days 1 to 20).

CONCLUSIONS:

To the best of our knowledge, the present case is the first of its kind to describe the synchronous double cancer, consisting of primary SCLC and IDC.

2024-02-20·International journal of surgical pathology

Glioblastoma with Probable Intratumoral Adenocarcinoma Metastasis: A Rare Report with Review of Literature.

Article

作者: Aditi Goyal ; Shilpa Rao ; Dhananjaya I Bhat ; Vani Santosh

"Tumor-to-tumor metastasis," an uncommon phenomenon, refers to a primary tumor metastasis into another tumor, with the most frequent donor being lung carcinoma and common recipients being renal cell carcinoma and meningioma. Tumor-to-tumor metastasis occurring in gliomas is rare with less than 20 reports described so far, and that into a glioblastoma is even rarer. We report a 54-year man, diagnosed with glioblastoma, IDH-wildtype, with metastasis of an adenocarcinoma into it. On histomorphology, the glial component was composed of astrocytic cells and showed increased mitosis, microvascular proliferation, and focal necrosis. This was intermingled with an adenocarcinomatous tumor with pleomorphic epithelial cells in glands, nests, and sheets. On immunohistochemistry, the adenocarcinomatous areas were positive for AE1/AE3 and TTF1 but negative for glial markers, ruling out adenoid glioblastoma. Further cytogenetic analysis showed EGFR amplification in the glial component but not in the adenocarcinoma component, ruling out glioblastoma with true epithelial metaplasia, and supporting the diagnosis of adenocarcinoma metastasis into glioblastoma. Glioblastomas may be susceptible to intratumoral metastasis due to the proliferating leaky vascular channels, however, the short survival of patients with glioblastoma may be responsible for the rarity of this occurrence. The documentation of these tumors is important as they may be important for clinical diagnosis and further treatment and prognosis.

项与 TTF1 相关的新闻（医药）

2023-11-27

·生物制品圈

靶向ClpP的激动剂设计及其在肺鳞状细胞癌中研究

肺鳞癌(Lung squamous cell carcinoma, LUSC)约占非小细胞肺癌的30%。目前，LUSC的主要治疗手段有化疗，放疗，免疫治疗以及靶向治疗，而目前靶向治疗LUSC治疗效果差，具有严重的不良事件，而免疫治疗的应答率相对较低，急需发现新靶标及治疗新策略。 HsClpP作为线粒体基质中的一种高度保守的丝氨酸蛋白酶，在AAA+ atp酶伴侣ClpX的生理调节下，通过降解错误折叠和受损蛋白负责线粒体蛋白组的稳态。HsClpP在多种肿瘤组织中高表达，在几种类型的癌症中还具有致癌性，其激动剂是目前靶向ClpP抗肿瘤的重要途径。然而，已知HsClpP激动剂由于靶向性不强也可激活肠道微生物的ClpP，在LUSC治疗期间导致了副作用产生，实现HsClpP的选择性激活具有挑战性。为了获得具有潜在选择性的ClpP激动剂，来自上海药物所和生化细胞所的研究团队使用基于荧光强度的蛋白酶活性测定系统，对包含3,896种化合物的小分子库进行高通量筛选发现BX471（已知CCR1选择性拮抗剂）在HsClpP上表现出较好的激活作用。通过对其结构优化，得到了ZK11和ZK53；与BX471相比，ZK53在HsClpP上的活性显著提高，对HsClpP水解α-酪蛋白的EC50为1.37 μM，且ZK53对SaClpP和大肠杆菌ClpP (EcClpP)的激活较小，表明ZK53是一个具有选择性的HsClpP激动剂，对细菌ClpP的影响很小。研究人员对人ClpP与ZK53配合物的晶体进行了解析，发现ZK53中的3,5-二氟苯基基序与HsClpP中的W146侧链之间存在π-π堆叠效应，这种效应稳定了ZK53与HsClpP的结合。而SaClpP中相应的I91不可能提供类似的效果，从而削弱了ZK53与SaClpP的结合。为了验证结构中的互作，他们将HsClpP中的W146突变为I146，并构建了SaClpP的I91W突变体，发现ZK11和ZK53对W146I HsClpP的激活明显减弱，而ZK11和ZK53对I91W SaClpP的激活明显增强。为了进一步探究活性的变化是否由于激动剂与靶蛋白酶之间的结合亲和力的变化所引起的，他们利用DSF实验（差示扫描荧光法）再次明确了ZK53与 HsClpP突变体结合显著降低，而与I91W SaClpP的结合则增加。上述结果表明ZK53在HsClpP上的选择性活化主要依赖于配体中二氟苯基部分与HsClpP中W146残基之间的疏水π-π堆叠效应。为了探究HsClpP的激活是否能够在LUSC中同样表现出抗癌作用，他们将多西环素(Dox)诱导的Y118A HsClpP慢病毒转入LUSC细胞中，并在克隆实验中评估HsClpP激活的长期效应。如上图所示，Dox诱导的Y118A HsClpP过表达阻碍了LUSC细胞的克隆增殖能力。此外，Y118A HsClpP过表达显著抑制SK- MES-1、H226和H1703 LUSC细胞系的细胞增殖，抑制Balb/c裸鼠异种移植H1703细胞的肿瘤生长。这些数据表明异常激活HsClpP可以抑制LUSC细胞的增殖和肿瘤发生，使其成为一种有希望的LUSC治疗策略。 MTT实验中ZK11和ZK53以剂量依赖的方式抑制LUSC细胞活力，而ZK53表现出比ZK11强4倍的抑制作用。此外，ZK53不会诱导非恶性细胞(如人肺成纤维细胞MRC-5细胞)凋亡。提示HsClpP激动剂ZK53对LUSC细胞具有很强的抗增殖作用，并且其在正常肺组织中具有较低的细胞毒性。由于HsClpP的过表达会扰乱线粒体的稳态，他们评估了ZK53对LUSC细胞中线粒体蛋白质组的影响。ZK53以剂量依赖的方式触发多个线粒体呼吸链蛋白复合物的大量减少，包括NDUFB8、SDHA、UQCRC2和COXIV等，从而扰乱线粒体蛋白的稳态；将ClpP敲低则阻止了ZK53诱导的线粒体蛋白不受控制的降解，表明ZK53在LUSC细胞中对线粒体蛋白的降解依赖于HsClpP。研究者还测试了ZK53处理对线粒体ROS的影响，并观察到其在LUSC细胞中显著增加。总体来看，ZK53靶向HsClpP并导致LUSC细胞线粒体功能严重失调。为了更好地了解ZK53对LUSC细胞系抗增殖作用的分子机制，他们对1 μM ZK53处理后的H1703细胞进行了转录组全RNA测序分析(RNA-seq)。KEGG富集分析显示，ZK53处理显著下调了E2F。进一步qPCR分析证实H1703细胞中ZK53存在时，E2F靶基因的转录量呈剂量依赖性降低。为了进一步验证ZK53对E2F的抑制作用，他们使用免疫印迹法检测Rb磷酸化和负责Rb磷酸化的蛋白水平，发现ZK53处理导致H1703细胞中Rb上的S795、T826和S807/811磷酸化显著降低，是E2F靶基因减少的部分原因。进一步，为了研究ATM激活在ZK53处理的H1703细胞中的作用，他们通过KU-55933特异性抑制ATM活性。KU-55933处理抑制了ZK53处理导致的p-ATM磷酸化升高，降低了ATM的两种底物p-CHK2和γ-H2AX，说明ZK53诱导的p-CHK2和γ-H2AX的增加主要是通过ATM信号通路介导的。此外，经KU-55933和AZD1390这两种ATM抑制剂处理都显著减轻了ZK53对H1703细胞的抗增殖作用，这表明ZK53激活ATM介导的DDR并阻碍H1703细胞的增殖。在H1703细胞接种裸鼠的体内模型中，可以观察到ZK53治疗组的肿瘤体积和重量比对照显著减小；Ki67染色显示，ZK53治疗显著抑制了肿瘤中LUSC细胞的增殖。为了显示研究的临床相关性，他们还在基因工程小鼠模型上评估了ZK53的抗癌作用，通过对LUSC（肺鳞癌）生物标志物p40、SOX2、KRT5和LUAD（肺腺癌）生物标志物TTF1的组织病理学分析和免疫染色分析，发现ZK53处理显著抑制了这些小鼠LUSC的发展，而对小鼠LUAD的发展有轻微的抑制。Ki67免疫染色结果进一步显示，ZK53处理后LUSC细胞增殖明显受到抑制。这些结果突出了HsClpP激动剂ZK53在体内对LUSC细胞肿瘤生长的潜在治疗作用。综上，这项研究开发了一种具有新颖骨架结构的HsClpP选择性小分子激动剂ZK53，其通过靶向激动肺鳞癌细胞内的HsClpP，干扰线粒体正常功能，同时通过抑制E2F靶点和激活ATM介导的DDR，在LUSC细胞中引起细胞周期阻滞，抑制LUSC细胞增殖。该团队还开展了通过激动HsClpP抑制肺鳞癌发生发展的抗肿瘤活性研究，为肺鳞癌的治疗提供有前景的策略。参考文献：Lin-Lin Zhou, Tao Zhang , Yun Xue, Chuan Yue, et al. Selective activator of human ClpP triggers cell cycle arrest to inhibit lung squamous cell carcinoma. Nat Commun. 2023 Nov 3;14(1):7069. doi: 10.1038/s41467-023-42784-4. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

免疫疗法

2023-01-02

·生物谷

《自然·癌症》：放疗+免疫，效果更优异！科学家还发现了新的预后标志物

这项研究首次发现，肿瘤非整倍体增加的患者可从同步放疗联合ICB中额外获益，并系统对比了单纯放疗和同步放疗联合免疫治疗分别的肿瘤免疫遗传全景改变。放疗和免疫治疗之间一直被认为存在潜在的协同作用。大量临床前证据表明放疗可以影响免疫调控，从而增强免疫治疗的疗效反应[1]。相应地，也有研究显示PD-1和CTLA-4免疫检查点抑制剂（ICB）可同时增强放疗的局部和远处反应[2]。基于这些潜在的协同作用，在不同的恶性肿瘤中，已有超过500项临床试验探究放疗联合ICB的抗肿瘤效果，然而，绝大部分试验中没有观察到放疗与免疫治疗之间存在积极的相互作用。虽然ICB在放疗后的巩固治疗阶段取得不错的疗效[3]，但是ICB在手术后的辅助治疗阶段也获得成功[4]。因此综合起来看，放疗和ICB之间是否存在特别的协同作用仍未可知。所以，目前迫切需要回答的一个关键问题是，放疗和ICB是否可以通过某种形式的联合来进一步提高临床疗效，以及是否存在生物标志物用于挑选联合治疗的获益人群。为此，来自芝加哥大学放射和细胞肿瘤学部门的Sean P. Pitroda教授领衔的团队设计并实施了一项研究者发起的1/2期、随机临床试验（COSINR研究），评估同步或序贯放疗联合ICB（伊匹木单抗和纳武利尤单抗）作为转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的安全性和有效性。近日，该试验的一项关键次要目标的中期分析结果发表于著名期刊Nature Cancer[5]。此项次要目标中，Sean P. Pitroda教授领衔的团队系统地分析了同一病灶治疗前和治疗中配对活检样本的分子特征，展示了单独放疗和同步放疗免疫联合治疗分别的治疗特异性肿瘤内免疫遗传全景变化。试验发现，同步放疗免疫联合治疗可同时增强照射病灶内和非照射病灶内抗肿瘤免疫反应，而令人意外的是，单独放疗会减少肿瘤内细胞毒性T细胞和适应性免疫反应。更重要的是，此次分析还发现，相比序贯放疗免疫联合治疗，同步放疗免疫联合治疗可显著提高基线肿瘤非整倍体增加的免疫冷肿瘤患者的生存预后。因此，肿瘤非整倍体增加可作为同步放疗免疫联合治疗获益的生物标志物。论文首页截图接下来我们就一起来看看COSINR试验这项次要目标中期分析是如何进行的。此次中期分析为COSINR试验的1期部分。在这项1期试验中，共37名转移性NSCLC患者被随机分配至同步或序贯多病灶（2-4个）立体定向放疗（SBRT）联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗（ipi/nivo）免疫治疗，序贯组中完成SBRT后7天内开始免疫治疗，中位随访17.0个月。主要目标的分析结果已发表于著名期刊J Thorac Oncol[6]。结果显示，多病灶SBRT联合免疫治疗具有良好的耐受性，且同步相比序贯毒性更低；联合治疗的疗效同样令人鼓舞，中位无进展生存期（PFS）5.8个月，与同为晚期NSCLC一线治疗的CheckMate 227研究中ipi/nivo组相比，客观缓解率44% vs 36%，1年总生存率84% vs 62%，2年总生存率62% vs 40%。根据这项次要目标的设计，研究团队对同一个照射病灶进行治疗前和治疗中的配对活检，治疗中活检的时间在序贯组为完成SBRT后1周内免疫治疗开始前、在同步组为完成SBRT和一周期ICB后1周内。图1. COSINR研究设计示意图（1期部分）研究团队对活检所得新鲜肿瘤组织进行DNA全外显子测序（WES）用于人类白细胞抗原（HLA）分型、突变和拷贝数变异（CNV）分析、新抗原预测和肿瘤细胞占比（CCF）计算等，同时进行总RNA测序（RNA-seq）用于T细胞受体（TCR）克隆分型、转录本丰度分析、细胞通路分析和免疫特征分析等。通过组织病理和测序分析对37名患者进行质控筛选。最终，序贯组vs同步组依次有：18人 vs 16人基线组织病理合格→12人 vs 10人治疗前活检DNA测序合格→8人vs 10人治疗后活检DNA测序合格→8人 vs 7人治疗前和治疗中RNA测序均合格。图2. 患者选择和数据分析框架的Consort流程图 Sean P. Pitroda教授的研究团队观察到，无论所有37名患者中，还是分子检测合格的22名患者中，序贯组和同步组的PFS和总生存期（OS）在现有随访期内均无差异。在这种情况下，研究团队试图探究，是否存在一个特定分子特征的患者群体，对序贯或同步放疗免疫联合治疗呈现出不同的生存获益。首先，研究团队对比了治疗前和治疗中DNA测序均合格的18名患者的突变变化。同步SBRT+ipi/nivo治疗后，突变克隆全部或几乎全部消失，提示病理完全缓解或接近完全缓解，这与相应病理切片中TTF1+/CK5+的肿瘤细胞显著减少相吻合。与之相比，序贯组单独SBRT治疗后，大量的突变克隆依然存在，相应病理切片中肿瘤细胞减少也不明显。同时，肿瘤突变负荷（TMB）和非整倍体评分（染色体臂存在扩增或缺失的比例）在同步SBRT+ipi/nivo治疗后均显著降低，这反映了肿瘤组织二倍体化和肿瘤细胞占比减少。也就是说，突变种类和频率降低是由肿瘤细胞被清除、且免疫细胞进入并富集于肿瘤组织内造成的，而不是肿瘤细胞遗传不稳定性减弱造成的。由此可见，同步SBRT+ipi/nivo治疗后肿瘤组织内呈现明显的抗肿瘤免疫反应，而序贯组单独SBRT治疗后未观察到抗肿瘤免疫反应。图3. 同步SBRT+ipi/nivo治疗前后和序贯组单独SBRT治疗前后的突变克隆变化接下来，研究团队对比了治疗前和治疗中的RNA-seq测序结果。同步SBRT+ipi/nivo治疗显著上调抗原提呈、干扰素反应、IL-6/JAK/STAT3、细胞因子和趋化因子炎症信号、效应T细胞功能等免疫相关通路。而单独SBRT治疗显著下调这些免疫相关通路。相应的，间质细胞评分（ESTIMATE算法）、免疫细胞评分（xCell算法）在同步SBRT+ipi/nivo治疗组均显著增加。分析还显示，同步SBRT+ipi/nivo治疗显著降低剩余肿瘤细胞的增殖活性，而单独SBRT治疗后剩余肿瘤细胞的增殖活性未见减弱。图4. 同步SBRT+ipi/nivo治疗和序贯组单独SBRT治疗分别的转录组改变有意思的是，TCR分析（MiXCR算法）发现，虽然前后两次活检相比两组的TCR多样性总体都没有改变，而且两组都有绝大多数（序贯组SBRT为94.5%，同步SBRT+ipi/nivo为95.5%）治疗前TCR被治疗清除。但是，序贯组SBRT治疗后新增的TCR不足治疗前的2/3（新增401个/治疗前641个），而同步SBRT+ipi/nivo治疗后新增的TCR是治疗前的2倍多（新增764个/治疗前398个）。这说明，ICB促使大量新的T细胞进入肿瘤微环境中，而单纯SBRT则不能。 RNA-seq测序分析结果在相应病理切片多重免疫组化染色结果中得到了证实。同步SBRT+ipi/nivo治疗后的瘤内CD8+T细胞密度与治疗前保持一致或有所上升，而序贯组SBRT治疗后大多数患者瘤内CD8+T细胞密度下降。上述结果表明，相比单独SBRT，同步SBRT+ipi/nivo可更有效地清除肿瘤细胞，并放大适应性抗肿瘤免疫反应。单纯SBRT或可导致基线存在的瘤内CD8+T细胞消失，而SBRT+ipi/nivo则引起新的CD8+T细胞浸润、活化，与基线瘤内CD8+T细胞构成此消彼长的更替平衡。图5. 多重免疫组化显示治疗前和治疗中瘤内CD8+ T细胞密度最后，结合这些DNA和RNA测序分析结果，Sean P. Pitroda教授的研究团队探究是否存在特定人群能更多获益于SBRT+ipi/nivo联合治疗。他们发现已知的ICB疗效预测生物标志物，PD-L1、TMB、新抗原量、T细胞γ干扰素通路活性等，均不能预测SBRT+ipi/nivo所有37名患者以及序贯、同步各组内患者的PFS或OS。同时，也不存在特定的突变、特定的基因水平或染色体臂水平的CNV与PFS或OS相关。研究团队注意到，近期有研究报道肿瘤非整倍体增加与ICB疗效减弱相关[6]，本研究的生存分析也显示，序贯SBRT+ipi/nivo组中，治疗前肿瘤非整倍体增加与更短的PFS、OS独立相关。但是，活检结果显示，同步SBRT+ipi/nivo组中，治疗前肿瘤非整倍体增加与治疗中活检的肿瘤细胞占比降低显著相关（Spearman’s相关系数=-0.80，p=0.017），非整倍体评分越高，肿瘤细胞占比降低越多。而序贯组单纯SBRT治疗后肿瘤细胞占比下降不明显，且与治疗前非整倍体评分无相关性（p=0.53）。图6. 治疗前肿瘤非整倍体评分与同步SBRT+ipi/nivo或单独SBRT治疗后肿瘤细胞占比降低的相关性于是，研究团队决定详细探究治疗前非整倍体评分与序贯或同步放疗+ICB的疗效关系。在所有患者的治疗前肿瘤活检样本中，非整倍体增加与多条免疫信号通路活化负相关，与间质细胞评分、免疫细胞评分也负相关，并且在PD-L1低表达患者中非整倍体评分更高。研究团队以非整倍体评分中位值（0.54）把所有患者分为高、低非整倍体评分患者。高非整倍体评分患者中，同步组比序贯组具有明显的PFS和OS生存优势，12个月OS率100% vs 17%，log-rank p=0.025。而在低非整倍体评分患者中，两组PFS和OS无显著差异。同时，高非整倍体评分患者中，同步组比序贯组具有更低的非照射病灶进展风险，也就是说，可能存在更强的远隔效应。图7. 探索肿瘤非整倍体评分作为SBRT和ICB联合治疗的生物标志物。至此，Sean P. Pitroda教授的研究团队终于初步回答了是否需要以及如何联合放疗和免疫治疗的问题。对于肿瘤非整倍体增加的患者，同步放疗联合ICB疗效优于序贯放疗联合ICB，而且这类患者具有很多免疫治疗预后不良的基线特征，同步放疗联合ICB可以使这类患临床获益最大化。研究团队应用另外两个独立队列验证了该结论。总的来说，这项研究首次发现，肿瘤非整倍体增加的患者可从同步放疗联合ICB中额外获益，并系统对比了单纯放疗和同步放疗联合免疫治疗分别的肿瘤免疫遗传全景改变。但是，较小的样本量一定程度上减弱了该研究的统计学效能。尽管如此，这项研究的发现可为制定个体化的NSCLC患者放疗和ICB联合方案提供指导框架，并有望推广至其他肿瘤。研究观察到同步放疗免疫联合治疗可同时增强照射病灶内和非照射病灶内抗肿瘤免疫反应，令人意外的是，单独放疗会减少肿瘤内细胞毒性T细胞和适应性抗肿瘤免疫反应。期待更多来自患者的临床数据和生物学证据，以便优化放疗和ICB的联合治疗方案，包括放疗的放射剂量、分割方式、时机、靶器官的选择、ICB的种类和剂量等。参考文献： [1]. Weichselbaum RR, Liang H, Deng L, Fu YX. Radiotherapy and immunotherapy: a beneficial liaison?. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(6):365-379. doi:10.1038/nrclinonc.2016.211 [2]. Arina A, Gutiontov SI, Weichselbaum RR. Radiotherapy and Immunotherapy for Cancer: From "Systemic" to "Multisite". Clin Cancer Res. 2020;26(12):2777-2782. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-2034 [3]. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018;379(24):2342-2350. doi:10.1056/NEJMoa1809697 [4]. Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2021;384(13):1191-1203. doi:10.1056/NEJMoa2032125 [5]. Spurr LF, Martinez CA, Kang W, et al. Highly aneuploid non-small cell lung cancer shows enhanced responsiveness to concurrent radiation and immune checkpoint blockade [published online ahead of print, 2022 Nov 28]. Nat Cancer. 2022;10.1038/s43018-022-00467-x. doi:10.1038/s43018-022-00467-x [6]. Davoli T, Uno H, Wooten EC, Elledge SJ. Tumor aneuploidy correlates with markers of immune evasion and with reduced response to immunotherapy. Science. 2017;355(6322):eaaf8399. doi:10.1126/science.aaf8399