RSAD2

引言 虽然人类防御病毒或转座子的免疫机制已被广泛研究，但直到最近，人们才开始发现阻止噬菌体感染的细菌抗病毒系统的多样性。例如，过去 5 年的文献记录了 100 多种新型原核抗噬菌体系统。与此同时，关键的真核防御途径和原核抗噬菌体系统之间的进化联系开始浮现。真核cGAS/STING源于原核的CBASS，Viperins、NLR 和 gasdermins 也在原核与真核生物中都存在，揭示了原核生物和真核生物抗病毒机制之间的分子相似性。然而，这些跨域免疫基因的进化规律仍不清晰。 2024年7月4日，宁波东方理工大学（暂名）理学部吴法柏团队和法国巴斯德研究所Bernheim团队携手在Nature Ecology & Evolution上发表题为Viperin immunity evolved across the tree of life through serial innovations on a conserved scaffold的研究论文。作者发现人类Viperin蛋白在真核生物中有着广泛的同源蛋白分布，并且可溯源于古菌。结合系统发育学、结构预测和生化生理实验，作者阐释了Viperin通过对少数氨基酸位点的改变来修改对核苷酸底物的特异性，揭示了Viperin在20多亿年的进化过程中维持原有基本结构框架并不断创新的基本原理。 人类Viperin参与先天免疫 Viperin（干扰素诱导内质网关联病毒抑制蛋白）是人类先天免疫系统的成员，直接参与到病毒防御中。在人体中，Viperin能够将RNA的核苷酸组分CTP转化为3ʹ-脱氧-3′,4ʹ-二脱氢CTP (dhhCTP)。在病毒复制过程中，该产物易被病毒的RNA聚合酶误认为CTP而整合到RNA 链中，充当链终止剂（chain terminators）以阻止病毒 RNA 链的进一步延长，最终导致病毒在细胞中的复制失败。病毒分为以RNA为遗传物质的RNA病毒和以DNA为遗传物质的DNA病毒，人类Viperin对于以乙肝病毒等RNA病毒的抑制尤为明显。但近期也发现，人类Viperin在大肠杆菌中表达，也有通过抑制病毒基因转录而起到抑制DNA病毒（噬菌体）的能力。此外，在细菌中也存在Viperin的同源蛋白，并且可催化其他核苷酸，对CTP不存在特异性。 Viperin在古菌与真核生物中的广泛、不均匀分布 该研究通过对古菌中所有已知的原核防御系统进行了全面分析，发现与真核生物最接近的原核分支“阿斯加德（Asgard）古菌”的抗病毒武器库（immune arsenal）可能为早期真核生物的免疫系统奠定了基础，其中就包括Viperin蛋白。该研究表明，Viperin蛋白在阿斯加德古菌的基因组中富集，并在真核生物共同祖先 (LECA) 中继承和演化后，广泛分布于真核生物的不同谱系中。有趣的是，Viperin基因在古菌和真核生物中都存在不均衡分布，例如，在哺乳动物中Viperin非常保守，而在陆地植物中则完全丢失。  (Credit: Nature Ecology & Evolution) Viperin从古菌到真核生物的底物特异性进化 该研究利用大肠杆菌异源表达的方式测试了50多种来自阿斯加德古菌和真核生物的Viperin蛋白，发现其抗病毒功能是保守的。这其中就包括了吴法柏团队在2022年Nature Microbiology首次发现并富集的来自于深海热液口的海姆达尔（Heimdall）古菌。在此基础上，作者研究了这些蛋白在大肠杆菌中对不同核苷酸的催化活性，发现古菌以及不同真核生物的底物特异性存在明显不同：阿斯加德古菌Viperin能够催化不同核苷酸（NTP），形成ddhNTP，这一特性在与其系统发育关系最近的真核生物中也得到了保留；而真核生物在起源初期就衍生出了一个对CTP有特异性的变体，而该变体则在真核生物基因组中得到了更加广泛的传播。此外，真菌Viperin则开发出了对UTP的特异性。作者通过对Viperin结构的大规模预测，推测出了影响底物特异性的主要催化位点，并对其进行改造，进一步验证了这些基于结构的预测。  (Credit: Nature Ecology & Evolution) Viperin进化对先天免疫系统起源与进化的启示 该研究以Viperin为例，为免疫系统进化研究推动到一个新尺度上 - 生命之树。真核和原核生物之间共享的其他免疫系统也可能以类似的方式进行研究。该研究关于阿斯加德古菌在真核免疫进化中的作用的发现也将引发更多对于阿斯加德古菌抗病毒武器库的研究。研究还发现，Viperin与Nucleotide kinase基因在很多原核和真核生物基因组中均以基因簇的形式出现。基因簇促进了原核生物中许多以前未知的抗病毒系统的发现，这一概念也可能帮助揭示真核生物中的免疫基因。 参考文献 https://www.nature.com/articles/s41559-024-02463-z 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

二甲双胍（Metformin）是治疗II型糖尿病的一线药物，可通过抑制肝脏葡萄糖的产生而发挥降糖作用。早在1957年，二甲双胍便被正式运用于临床治疗糖尿病；在我国也有着超30年的临床应用经验。全球范围内，约有1.5亿人在服用二甲双胍，可谓是目前应用最广泛的口服降糖药之一。当然，二甲双胍之所以能被“每月一夸”，是因为其远超降低血糖的效果。随着科学的不断推进，对二甲双胍的研究从未停止，现阶段发现的药物作用已超过20种，包括：保护心血管、减少超重/肥胖、改善血脂代谢、降低部分肿瘤风险等等。近年来，二甲双胍在抗肿瘤领域大放异彩。美国国家癌症研究所官网医学杂志上最新刊登的meta分析，在汇总和分析了166项相关研究后发现：二甲双胍的使用与胃肠道癌症风险降低21%、泌尿系统癌症风险降低12%、血液系统疾病风险降低13%有显著关联。那么，在肿瘤预防和治疗过程中，二甲双胍究竟是如何发挥作用的呢？近日，来自芬兰赫尔辛基大学的研究团队揭示了“神药”二甲双胍的免疫调节作用的过程——通过抑制线粒体复合物I，二甲双胍能够促进树突状细胞的成熟，提高它们共同刺激CD4+T细胞的能力，并进一步提升抗肿瘤免疫的能力。DOI: 10.1136/jitc-2023-008053虽说癌症的一大共同点是肿瘤免疫微环境（TIME）失调，但真实情况是，肿瘤类型特异性和患者特异性均会影响TIME的实际组成和功能。此外，越来越多的研究显示，TIME能够影响细胞毒性化疗或靶向疗法的结果，因此，在抗肿瘤免疫反应的过程中，确定TIME的特征显得尤为重要。随着对癌症领域研究的不断深入，抗肿瘤的治疗方式逐渐从单一转为联合。比如：乳腺癌领域，单独通过PD-1/PD-L1通路靶向免疫系统的疗法效果并不好，但同时靶向肿瘤和TIME的紫杉醇+抗-PD-L1组合则被证明是有效的临床疗法。于是，基于TIME，研究者考虑将细胞毒性化疗或新型抗癌药物与T细胞调节剂相结合，来治疗晚期癌症。PDECs保留了原发性乳腺肿瘤的免疫背景和基线免疫活性首先，研究者开发了一种患者来源的外植体培养（PDEC）模型——分析了5名不同患者的PDEC后发现，该模型保留了原发性乳腺肿瘤的免疫环境和基线免疫活性，可作为很好的肿瘤研究模型。由于PDEC模型保留了TIME，研究进一步探索和验证了肿瘤细胞和TIME对二甲双胍的特异性反应。通过建立抗原呈递细胞（APC）的标记面板，研究者观察到，使用二甲双胍的治疗后，更多具有树突状细胞（DC）样潜在表型的APC比例明显增加，CD86的水平也有所升高，暗示二甲双胍可能激活了这些细胞。事实上，DC是一种高效的APC，在体内成熟后可引发强大的抗原特异性T细胞活化。因此，DC的调节对抗肿瘤免疫具有积极的影响，而DC的增加也意味着肿瘤的良好预后。上述研究表明，在PDEC-TIME中，二甲双胍能够激活APC，促进DC细胞的成熟，但不改变其总数量。而体内研究结果也与PDEC-TIME一致，接受二甲双胍治疗之后，更多的DC被激活；同时，二甲双胍还增加了Irf7、Bst2和Rsad2的表达。总结来说，无论是体外还是体内，二甲双胍均能促进树突状细胞的成熟。虽然APC的数量没有增加，但更高比例的活化DC也能推动抗肿瘤免疫反应。二甲双胍能够促进树突状细胞成熟那么，这个过程是何如实现的呢？二甲双胍究竟是直接激活还是通过异型细胞细胞相互作用来激活APC的呢？为了回答这一问题，研究者从健康供体的人外周血单个核细胞（PBMC）中分离出了单核细胞，并将其分化成了巨噬细胞或DC。流式细胞分析显示，二甲双胍诱导了CD86-high和HLA-DR高活化DC比例的增加，提示二甲双胍能够直接促进DC的活化。事实上，二甲双胍是一种药用双胍，即具有线粒体呼吸链复合物I的弱抑制作用。通过抑制线粒体呼吸链复合物I，二甲双胍能够直接激活DC，促进CD4+T细胞增殖，从而改善抗原特异性免疫反应，实现抗肿瘤的作用。二甲双胍的作用机制综上，本研究构建了一个多功能临床前免疫肿瘤学模型PDEC-TIME，从而实现更精准的研究。同时，研究也首次揭示了二甲双胍在APC（尤其是DC）成熟和活化中的重要意义，为未来开发基于二甲双胍和激活免疫系统的综合抗癌疗法奠定基础。二甲双胍啊二甲双胍，你还有多少惊喜是我们不知道的？即使距二甲双胍首次合成已过去了101年，但科学家仍无法完全阐明其发挥治疗作用的各种领域以及潜在机制，也期待二甲双胍能给我们带来更多的惊喜！参考资料：[1]O'Connor L, Bailey-Whyte M, Bhattacharya M, Butera G, Hardell KNL, Seidenberg AB, Castle PE, Loomans-Kropp HA. Association of metformin use and cancer incidence: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2024 Apr 5;116(4):518-529. doi: 10.1093/jnci/djae021. PMID: 38291943; PMCID: PMC10995851.[2]Turpin R, Liu R, Munne PM, Peura A, Rannikko JH, Philips G, Boeckx B, Salmelin N, Hurskainen E, Suleymanova I, Aung J, Vuorinen EM, Lehtinen L, Mutka M, Kovanen PE, Niinikoski L, Meretoja TJ, Mattson J, Mustjoki S, Saavalainen P, Goga A, Lambrechts D, Pouwels J, Hollmén M, Klefström J. Respiratory complex I regulates dendritic cell maturation in explant model of human tumor immune microenvironment. J Immunother Cancer. 2024 Apr 11;12(4):e008053. doi: 10.1136/jitc-2023-008053. PMID: 38604809; PMCID: PMC11015234.撰文 | Swagpp点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！

二甲双胍（Metformin）是治疗II型糖尿病的一线药物，可通过抑制肝脏葡萄糖的产生而发挥降糖作用。早在1957年，二甲双胍便被正式运用于临床治疗糖尿病；在我国也有着超30年的临床应用经验。全球范围内，约有1.5亿人在服用二甲双胍，可谓是目前应用最广泛的口服降糖药之一。当然，二甲双胍之所以能被“每月一夸”，是因为其远超降低血糖的效果。随着科学的不断推进，对二甲双胍的研究从未停止，现阶段发现的药物作用已超过20种，包括：保护心血管、减少超重/肥胖、改善血脂代谢、降低部分肿瘤风险等等。近年来，二甲双胍在抗肿瘤领域大放异彩。美国国家癌症研究所官网医学杂志上最新刊登的meta分析，在汇总和分析了166项相关研究后发现：二甲双胍的使用与胃肠道癌症风险降低21%、泌尿系统癌症风险降低12%、血液系统疾病风险降低13%有显著关联。那么，在肿瘤预防和治疗过程中，二甲双胍究竟是如何发挥作用的呢？近日，来自芬兰赫尔辛基大学的研究团队揭示了“神药”二甲双胍的免疫调节作用的过程——通过抑制线粒体复合物I，二甲双胍能够促进树突状细胞的成熟，提高它们共同刺激CD4+T细胞的能力，并进一步提升抗肿瘤免疫的能力。DOI: 10.1136/jitc-2023-008053虽说癌症的一大共同点是肿瘤免疫微环境（TIME）失调，但真实情况是，肿瘤类型特异性和患者特异性均会影响TIME的实际组成和功能。此外，越来越多的研究显示，TIME能够影响细胞毒性化疗或靶向疗法的结果，因此，在抗肿瘤免疫反应的过程中，确定TIME的特征显得尤为重要。随着对癌症领域研究的不断深入，抗肿瘤的治疗方式逐渐从单一转为联合。比如：乳腺癌领域，单独通过PD-1/PD-L1通路靶向免疫系统的疗法效果并不好，但同时靶向肿瘤和TIME的紫杉醇+抗-PD-L1组合则被证明是有效的临床疗法。于是，基于TIME，研究者考虑将细胞毒性化疗或新型抗癌药物与T细胞调节剂相结合，来治疗晚期癌症。PDECs保留了原发性乳腺肿瘤的免疫背景和基线免疫活性首先，研究者开发了一种患者来源的外植体培养（PDEC）模型——分析了5名不同患者的PDEC后发现，该模型保留了原发性乳腺肿瘤的免疫环境和基线免疫活性，可作为很好的肿瘤研究模型。由于PDEC模型保留了TIME，研究进一步探索和验证了肿瘤细胞和TIME对二甲双胍的特异性反应。通过建立抗原呈递细胞（APC）的标记面板，研究者观察到，使用二甲双胍的治疗后，更多具有树突状细胞（DC）样潜在表型的APC比例明显增加，CD86的水平也有所升高，暗示二甲双胍可能激活了这些细胞。事实上，DC是一种高效的APC，在体内成熟后可引发强大的抗原特异性T细胞活化。因此，DC的调节对抗肿瘤免疫具有积极的影响，而DC的增加也意味着肿瘤的良好预后。上述研究表明，在PDEC-TIME中，二甲双胍能够激活APC，促进DC细胞的成熟，但不改变其总数量。而体内研究结果也与PDEC-TIME一致，接受二甲双胍治疗之后，更多的DC被激活；同时，二甲双胍还增加了Irf7、Bst2和Rsad2的表达。总结来说，无论是体外还是体内，二甲双胍均能促进树突状细胞的成熟。虽然APC的数量没有增加，但更高比例的活化DC也能推动抗肿瘤免疫反应。二甲双胍能够促进树突状细胞成熟那么，这个过程是何如实现的呢？二甲双胍究竟是直接激活还是通过异型细胞细胞相互作用来激活APC的呢？为了回答这一问题，研究者从健康供体的人外周血单核细胞（PBMC）中分离出了单核细胞，并将其分化成了巨噬细胞或DC。流式细胞分析显示，二甲双胍诱导了CD86-high和HLA-DR高活化DC比例的增加，提示二甲双胍能够直接促进DC的活化。事实上，二甲双胍是一种药用双胍，即具有线粒体呼吸链复合物I的弱抑制作用。通过抑制线粒体呼吸链复合物I，二甲双胍能够直接激活DC，促进CD4+T细胞增殖，从而改善抗原特异性免疫反应，实现抗肿瘤的作用。二甲双胍的作用机制综上，本研究构建了一个多功能临床前免疫肿瘤学模型PDEC-TIME，从而实现更精准的研究。同时，研究也首次揭示了二甲双胍在APC（尤其是DC）成熟和活化中的重要意义，为未来开发基于二甲双胍和激活免疫系统的综合抗癌疗法奠定基础。二甲双胍啊二甲双胍，你还有多少惊喜是我们不知道的？即使距二甲双胍首次合成已过去了101年，但科学家仍无法完全阐明其发挥治疗作用的各种领域以及潜在机制，也期待二甲双胍能给我们带来更多的惊喜！参考资料：[1]O'Connor L, Bailey-Whyte M, Bhattacharya M, Butera G, Hardell KNL, Seidenberg AB, Castle PE, Loomans-Kropp HA. Association of metformin use and cancer incidence: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2024 Apr 5;116(4):518-529. doi: 10.1093/jnci/djae021. PMID: 38291943; PMCID: PMC10995851.[2]Turpin R, Liu R, Munne PM, Peura A, Rannikko JH, Philips G, Boeckx B, Salmelin N, Hurskainen E, Suleymanova I, Aung J, Vuorinen EM, Lehtinen L, Mutka M, Kovanen PE, Niinikoski L, Meretoja TJ, Mattson J, Mustjoki S, Saavalainen P, Goga A, Lambrechts D, Pouwels J, Hollmén M, Klefström J. Respiratory complex I regulates dendritic cell maturation in explant model of human tumor immune microenvironment. J Immunother Cancer. 2024 Apr 11;12(4):e008053. doi: 10.1136/jitc-2023-008053. PMID: 38604809; PMCID: PMC11015234.撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp● 平时熬的夜竟能用周末补上！南京医科大学最新：周末补觉，患心血管疾病风险降70%！但要注意这2点● 震撼！医生质疑：我们院长竟然是文学专业的、书记空降的，外行领导内行，能指望他们做啥？院领导必须临床出身吗？中国院长画像告诉你答案● 重磅！5次问鼎NEJM，吴一龙教授团队或将改写全球指南！ALK阳性NSCLC的辅助治疗显著提高患者生存率版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！