IL17RD

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文细胞因子作为一类免疫分子，在人体抵御感染方面发挥着重要作用，有助于控制炎症并协调其他免疫细胞的反应。而越来越多的证据表明，其中一些细胞因子还会影响大脑，导致患病期间出现行为变化。近日，麻省理工学院和哈佛医学院的两个研究团队合作，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了两项研究，他们发现，细胞因子 IL-17 对大脑的两个不同区域——杏仁核和躯体感觉皮层——产生两种截然不同的影响。在杏仁核中，IL-17 可引发焦虑情绪，而在躯体感觉皮层中，则促进社交行为。研究团队表示，这两项研究表明，免疫系统和神经系统之间存在着紧密联系。如果你生病了，你的内在状态、情绪和行为状态会发生很多变化，这不仅仅是身体上的疲劳，还与大脑有关。这两项研究分别以：Brain-wide mapping of immune receptors uncovers a neuromodulatory role of IL-17E and the receptor IL-17RB 和 Inflammatory and anti-inflammatory cytokines bidirectionally modulate amygdala circuits regulating anxiety 为题，于 2025 年 4 月 7 日，发表在了 Cell 期刊。几年前，Gloria Choi（麻省理工学院）和 Jun Huh（哈佛医学院）对白细胞介素-17（IL-17）产生了兴趣，当时他们发现 IL-17 与一种被称为发热效应的现象有关。对自闭症儿童的大规模研究发现，许多自闭症儿童在发烧时，其行为症状会暂时减轻。2019 年 12 月，他们二人在 Nature 期刊发表论文，发现在某些感染情况下，IL-17 会被释放，并抑制大脑中的初级躯体感觉皮层异颗粒区（S1DZ），该区域神经元的过度激活会导致小鼠出现自闭症样行为症状，包括重复行为和社交能力下降。因此，IL-17 成为了一个纽带，将免疫系统的激活（表现为发烧）与大脑功能变化以及动物行为变化联系了起来。IL-17 有六种不同的形式（IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17），且有五种不同的受体（IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RF）能够与之结合。在这两篇 Cell 论文中，研究团队尝试绘制这些 IL-17受体（IL-17R）在大脑不同部位的表达情况。促进社交行为在第一篇 Cell 论文中，研究团队发现，IL-17RA 和 IL-17RB 这两个受体存在于大脑皮层中，包括他们之前研究的 S1DZ 区域。这些受体位于一群接收本体感觉输入并参与控制行为的神经元中。IL-17E 与表达 IL-17RA 和 IL-17RB 神经元相互作用，抑制神经元兴奋性，增强社交互动。该研究的核心发现：IL-17R 亚型在大脑中表现出不同的神经元表达模式；IL-17RB 及其与 S1DZ 区的 IL-17E 的相互作用，促进社交行为；IL-17E 在大脑皮层神经元中发挥神经调节剂的作用。研究团队推测，IL-17 最初可能是作为大脑中的神经调节剂进化而来的，后来被免疫系统征用，从而在促炎方面发挥作用。引发焦虑在另一篇 Cell 论文中，研究团队探索了另一个存在 IL-17 受体的大脑区域——杏仁核。这种杏仁状的结构在处理包括恐惧和焦虑在内的各种情绪方面发挥着重要作用。研究团队发现，在基底外侧杏仁核（BLA）区域，IL-17RA 和 IL-17RE 表达于其中特定的神经元中。当它们与 IL-17A 和 IL-17C 结合时，增强神经元兴奋性，从而导致焦虑水平上升。此外，研究团队还发现，出人意料的是，如果使用抗体阻断 IL-17R，实际上会增加体内循环系统中 IL-17A 和 IL-17C 的含量，这会通过增加表达 IL-17RA 和 IL-17RE 的基底外侧杏仁核（BLA）神经元的兴奋性来促进焦虑行为。这一发现可能有助于解释用于银屑病治疗的 IL-17-RA 靶向药物临床试验中观察到的意外结果，尤其是其对精神健康可能产生的不良影响。该研究还发现，那些表达 IL-17RA 和 IL-17RE 的基底外侧杏仁核中（BLA）的神经元也表达 IL- 10受体（IL-10R），IL-10 是一种能抑制炎症的细胞因子，该研究证实，IL-10 能够抵消 IL-17 引起的神经元兴奋性，从而为身体提供一种不再需要焦虑时将其关闭的方法。该研究的核心发现：阻断外周 IL-17RA 可提高循环系统中的 IL-17A 和 IL-17C 水平，并降低 IL-10 水平；在 BLAa 神经元中 IL-17RA 与 IL-17RE 和 IL-10RA 共表达；IL-17A、IL-17C 通过 IL-17RA 提高 BLAa 神经元的兴奋性，诱导焦虑表型；IL-10/IL-10RA 信号传导可降低 BLAa 神经元的兴奋性并具有抗焦虑作用。研究团队推测，IL-17 的上调可能作用于大脑，引发焦虑症状，而在感染期间，这种焦虑可能是一种有益反应，能让病患远离其他人，从而避免了感染传播开来。免疫系统影响大脑功能和行为这两项研究共同表明，免疫系统，甚至单个细胞因子家族，都能在大脑中产生多种影响。在大脑的两个不同区域（杏仁核和躯体感觉皮层）的不同神经元群体表达着不同的 IL-17R 组合，这些组合调控着截然不同的行为——一种是积极的增强社交行为，而另一种则消极的诱发焦虑行为。据悉，研究团队目前正致力于进一步绘制 IL-17R 的位置图谱以及与之结合的 IL-17 分子，重点是 S1DZ 区域。这些研究有助于我们对这些神经-免疫相互作用的更深入理解，从而帮助开发出治疗自闭症或抑郁症等神经系统疾病的新疗法。研究团队表示，免疫系统产生的 IL-17R 分子这一事实，为我们带来了调控大脑功能的新途径——或许将来我们可以不再直接靶向大脑，而是通过免疫系统来影响大脑功能。论文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00278-8https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00279-Xhttps://www.nature.com/articles/s41586-019-1843-6设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

作者｜小麦 目前自免是仅次于肿瘤的第二大市场领域，2022年全球自免药物市场规模约达1323亿美元，据弗若斯特沙利文预测，到2030年，全球自免药物市场规模有望达到1760亿美元，2022~2030年复合年增长率为3.6%。 国内在自免领域远远落后于国外，但近几年国内自免药物发展迅速，今年迪哲医药的JAK抑制剂戈利昔替尼、康诺亚生物的IL-4Rα抗体药物司普奇拜单抗、恒瑞医药的靶向IL-17A生物制剂夫那奇珠单抗和智翔金泰的靶向IL-17A生物制剂赛立奇单抗等相继获批上市，有望打破进口药的垄断地位，给患者提供更多的选择。   01   JAK靶向制剂 JAK激酶属于细胞内非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四个成员，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去，参与了免疫、细胞分裂、细胞死亡和肿瘤形成等过程。该通路异常可能导致各种疾病，如皮肤病、癌症和影响免疫系统的疾病等（图1）[1]。 图1. JAK家族介导信号通路 全球已有十多款JAK抑制剂获批上市，包括第一代的托法替布、芦可替尼、巴瑞替尼、培非替尼和迪高替尼；第二代的菲达替尼、乌帕替尼、非戈替尼、阿布昔替尼和帕瑞替尼以及第三代的氘可来昔替尼等，这些抑制剂大多用于关节炎、特应性皮炎等自免疾病（图2）。 图2. 获批和部分在研的JAK抑制剂 为了提高竞争力，很多药企开始探索JAK抑制剂的新用途，如辉瑞的利特昔替尼、礼来巴瑞替尼和Concert Pharmaceuticals/Sun Pharmaceuticals的氘代芦可替尼获批斑秃新适应症，迪哲医药的戈利昔替尼获批用于治疗既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者，成为全球首个且唯一获批用于治疗PTCL的JAK1抑制剂。 除此之外，还有很多临床在研的JAK抑制剂，如泽璟制药的杰克替尼、恒瑞医药的艾玛昔替尼、辉瑞/Priovant Therapeutics的brepocitinib和再极医药的MAX-40070等，其中杰克替尼和艾玛昔替尼都处于申报上市阶段。   02   IL-4靶向制剂 白细胞介素4（IL-4）主要是由T细胞、自然T细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞产生的一种糖基化的I型细胞因子。 IL-4和IL-13是2型免疫反应中的关键细胞因子，作用于1型 IL-4Rα/γ和/或2型IL-4Rα/IL-13Rα复合物引发其信号传导作用，从而激活JAK-STAT信号通路（图3）。 图3. IL-4和IL-13介导的信号通路 目前为止全球范围内有5款靶向IL-4R药物获批上市，分别是甲磺司特、度普利尤单抗、吡美莫司、Actimmune以及司普奇拜单抗，其中度普利尤单抗是全球首款获批的IL-4R单抗药物，司普奇拜单抗是国内首个、全球范围第二个申报并获批上市的IL-4Rα抗体药物。 图4. 获批和部分在研的靶向IL-4的药物 度普利尤单抗是赛诺菲的当家花旦，在自免领域尤其是特应性皮炎适应症上取得巨大成功，撑起特药板块半边天，2023年销售额达到107.15亿欧元（115.7亿美元）。 今年7月和9月，度普利尤单抗相继在欧盟、美国和中国获批慢性阻塞性肺病（COPD）新适应症，扩大其适应人群。 除此之外，临床上还有很多在研的IL-4/IL-4R抑制剂，如康乃德的CBP-201、康方生物的AK120以及智翔医药的GR-1802等。   03   IL-17靶向制剂 白细胞介素17（IL-17）是由CD4+ T细胞分泌，能够诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞合成分泌IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2，促进ICAM-1的表达的促炎因子。 IL-17有 IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（也被称为IL-25）和IL-17F 6个家族成员。白介素IL-17受体（IL-17R）有IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE 5个家族成员（图5）[2]。 图5. IL-17介导的信号通路 全球范围内共上市7款靶向IL-17A/IL-17RA药物，分别是司库奇尤单抗、依奇珠单抗、尼塔奇单抗、比吉利珠单抗、布罗利尤单抗、夫那奇珠单抗和赛立奇单抗（图6）。 图6. 获批和部分在研的靶向IL-17药物 目前，司库奇尤单抗和依奇珠单抗是全球最畅销的两款IL-17靶向生物制剂， 司库奇尤单抗是由诺华研发的首款获批上市的靶向IL-17A单抗，用于治疗银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等自免疾病，2022年销售额达47.88亿美元，2023年销售额达49.8亿美元。 依奇珠单抗是由礼来研发的靶向IL-17A单抗，是第一个在银屑病关节炎（PsA）头对头研究中疗效优于阿达木单抗的IL-17A拮抗剂，2022年销售额达到24.82亿美元，2023年销售额达到27.6亿美元。 今年8月份，恒瑞医药的夫那奇珠单抗和智翔金泰的赛立奇单抗获批上市，用于治疗适合接受系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者，成为国产首批获批的本土自主研发重组抗IL-17A人源化单克隆抗体，将打破同类进口药物的长期垄断局面，为银屑病患者提供新的治疗选择。 除此之外，还有很多临床在研的靶向IL-17的生物制剂，包括荃信生物的QX-002N，康方生物的AK-111和君实生物的JS005等。   04   IL-6靶向制剂 白介素-6（IL-6）是趋化因子家族的一种细胞因子，主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 IL-6的受体蛋白，由特异性的IL-6结合受体蛋白（IL-6R），和被称为信号转导蛋白的gp130所组成。按照信号传导方式的差异，IL-6参与的信号途径，可以分为经典信号通路（classical signaling）和转信号通路（Trans-signaling）。 在经典信号通路中，IL-6与其膜结合受体mIL-6R、可溶性受体sIL-6R结合后，招募gp130（一种跨膜蛋白，细胞因子受体）结合形成IL-6-IL-6R-gp130六聚体，触发下游JAK-STAT、RAS-RAF等信号通路转导和基因表达。在转信号通路中，IL-6-sIL-6R复合物与gp130结合，启动细胞内信号转导，促进细胞增殖、分化、氧化应激和免疫调节（图7）[3]。 图7. IL-6信号转导和IL-6受体系统的模式 IL-6信号通路异常与很多疾病的发病机制有关，包括类风湿性关节炎（RA）、系统性幼年特发性关节炎(sJIA)、Castleman病、巨细胞动脉炎（GCA）、大动脉炎和细胞因子释放综合征（CRS）等。 目前全球有4款药物获批上市，包括靶向IL-6R的托珠单抗、Sarilumab、和萨特利珠单抗以及靶向IL-6的司妥昔单抗，其中托珠单抗由于上市时间早应用广泛，销售额遥遥领先，受益于用于新冠治疗的获批，曾在2021年达到销售峰值39.6亿美元。 图8. 部分靶向IL-6的药物 除此之外，临床上还有很多在研的IL-6或IL-6R拮抗剂药物，为了提高竞争性，很多药企进行差异化布局，开发新的适应症，包括优时比的olokizumab、诺和诺德的ziltivekimab和罗氏的RG6179等（图6）。 Olokizumab最初由优时比公司研发，是一款靶向IL-6的人源化单抗。后来在2013年转让给了俄罗斯药企R-Pharm，目前正在进行RA领域的上市申请。 Ziltivekimab最初是由Corvidia Therapeutics研发的IL-6单抗药物，后于2020年6月，诺和诺德以21亿美元收购Corvidia Therapeutics，接管了其主要候选药物ziltivekimab的开发工作。 Ziltivekimab旨在阻断IL-6通路来降低全身炎症，从而降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和慢性肾脏病（CKD）患者的主要心血管不良事件风险，具有延长的半衰期，可以通过每月一次皮下注射给药。 RG6179是由罗氏研发的IgG2类IL-6单抗，可阻断经典和转信号传导，用于糖尿病性黄斑水肿、自身炎症性疾病、黄斑水肿和葡萄膜性黄斑水肿。   小结   自免是一个很大的疾病领域，有很多疾病靶点，目前全球自身免疫病药物市场中，TNF-α和IL-12/IL-23两个自免领域老靶点抑制剂销售额仍位居前列，而JAK、IL-4R、IL-17A、IL-6、IL-5、URAT1、TSLP、MASP-2、TYK2等靶点，则吸引较多创新药企布局，本文主要介绍JAK、IL-4R、IL-17A和IL-6四个热门自免靶点及其研发进展。 参考文献 1.Aikaterini Tsiogka et.al, The JAK/STAT Pathway and Its Selective Inhibition in the Treatment of Atopic Dermatitis: A Systematic Review, J. Clin. Med. 2022, 11, 4431 2.Mandy J. McGeachy, Daniel J. Cua, and Sarah L. Gaffen, The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease, Immunity 50, April 16, 2019 3.Masashi Narazaki and Tadamitsu Kishimoto, The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases, Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3528. BiG近期会议 10月26日，第三届生物计算大会保留栏目-第二届吐槽大会即将再度来袭！将围绕投融资、行业心态、年轻人，及AI等热门话题展开策划，通过移幕换景，大咖带新秀，一同探讨AI+Biomed的融合之道！ ▼ 10月31日，BiG联合Citeline，将于10月底，举办自免小规模私董研讨会，聚焦：TCE vs. CAR-T，自身免疫开发策略，线上同步直播，敬请期待！ ▼ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

10月17日，强生公布了2023年Q3财报，第三季度销售额达214亿美元，同比增长6.8%，全年营收预期上调至836-840亿美元。其中，银屑病治疗药物乌司奴单抗依旧是强生最为畅销的产品，前三季度收入81.05亿美元，但其专利已于2023年9月到期，生物类似药竞争将是强生不得不面对的局面。2023年10月18日，优时比（UCB）宣布，美国FDA已批准比美吉珠单抗Bimzelx（bimekizumab）用于治疗适合接受全身治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者。bimekizumab是全球首个获批用于治疗中重度斑块状银屑病的IL-17A/F双靶点抑制剂。 图1. 比美吉珠单抗（bimekizumab）获FDA批准银屑病生物制剂类药物的市场布局现状 生物制剂是指利用生物工程及基因工程技术制备，通常为蛋白质大分子，需要注射给药，具有精准性和靶向性等优点。银屑病中涉及的靶点有：上游的TNF-a、中游的IL-12、IL-23和下游的IL-17等（图1）[1]。 图2. 银屑病涉及的生物制剂靶点[1]相应的抑制剂有阿达木单抗（修美乐）、乌司奴单抗（喜达诺）、古塞奇尤单抗（特诺雅）/利生奇珠单抗（Skyrizi）、司库奇尤单抗（可善挺）和依奇珠单抗（拓资）等，它们都是重磅炸弹药物，去年销售额都超过20亿美元，阿达木单抗更是霸占“药王”宝座已久，获批的适应症也有很多，除了银屑病，还有类风湿关节炎和克罗恩病等自免疾病（图1和2）。阿达木单抗和乌司奴单抗都面临专利到期问题，生物仿制药的上市势必会影响原研药的竞争力，销售额会开始下滑，IL-17类生物制剂在市场的占有份额有所提升。近期，FDA批准了优时比的IL-17A和IL-17F双靶点抑制剂比美吉珠单抗 上市，用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病，国产IL-17单抗药物赛立奇单抗和夫那奇珠单抗也于今年先后申报上市，有望成为首批上市的国产IL-17A单抗产品，为国内银屑病患者带来更多的治疗选择。在我国获批的常用银屑病药物有：TNF-a抑制剂阿达木单抗、英夫利西单抗和依那西普，IL-12/IL-23拮抗剂乌司奴单抗和古塞奇尤单抗，IL-17拮抗剂司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗等。 图3. 银屑病常用生物制剂药物（数据来源于公开资料和各公司财报）01 上游靶点：TNF-α抑制剂TNF-α是一种主要由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子，参与正常炎症反应和免疫反应，一旦失调，容易引发诸多免疫系统疾病，包括银屑病和肠炎等。阿达木单抗，也就是大名鼎鼎的“修美乐“，通过与TNF-α特异性结合，可以阻断其与细胞表面TNF-α受体的相互作用，从而避免TNF-α的致炎作用。阿达木单抗最早于2002年在美国上市，后于2010年在中国上市，用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病等自免疾病，是自身免疫疾病领域最重磅的产品，上市第一年销售额便达到2.8亿美金，2012年，阿达木单抗正式登顶“药王”之位，并于去年创下212.37亿美元的销售纪录，不过随着专利到期和其它产品的竞争，今年上半年销售额同比下滑25.2%至75.53亿美元，药王的宝座恐不保。除了阿达木单抗之外，强生的戈利木单抗和英夫利西单抗以及辉瑞的依那西普也是常用的治疗银屑病的TNF-α抑制剂（图3）。在国内，依那西普生物类似药益赛普占据市场很大份额，是中国首个上市的全人源抗体类药物，也是中国风湿病领域第一个上市的TNF-α抑制剂，2005 年获批获批用于治疗类风湿关节炎，2007 年获批强直性脊柱炎和银屑病（图3）。 图4. 部分获批的TNF-α抑制剂（数据来源于公开资料）02 中游靶点：IL-12/23抑制剂IL-12和IL23都属于白介素12家族，这个家族还包括IL-27和IL-35，它们的独特之处在于具有唯一的异二聚体细胞因子[1]。IL-12/IL-23分别通过结合IL-12受体（IL-12R）和IL-23R来激活JAK-STAT信号通路，导致信号转导子和转录激活子（STAT）家族成员磷酸化引起下游信号传导。IL-12和IL-23主要是促炎和刺激性细胞因子，失调也会导致很多自免疾病的发生。乌司奴单抗是靶向IL-12/IL-23中最畅销的药物，于去年销售额达到97.23亿美元，根据近期强生的财报，它今年前三个季度已卖81亿美元，有望突破百亿美元大关。乌司奴单抗最早于2008年获得FDA批准用于银屑病治疗，后陆续获批用于克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎的治疗。不过像很多重磅产品遇到的问题一样，乌司奴单抗美国专利保护期已于2023年9月到期，后面必然面临仿制药的竞争，销售额会有所下滑。除了乌司奴单抗，艾伯维的利生奇珠单抗和强生的古塞奇尤单抗也是畅销的靶向 IL23的用于治疗银屑病的药物，它们于2021年销售额都突破20亿美元了（图4）。利生奇珠单抗于2019年相继在日本、美国和欧盟获批，用于治疗银屑病，古塞奇尤单抗于2017年获得FDA的批准治疗中重度斑块型银屑病成人患者。 图5. 乌司奴单抗，利生奇珠单抗和古塞奇尤单抗的销售额03 下游靶点：IL-17抑制剂IL-17主要由T辅助细胞TH17产生，能够诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞合成分泌IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2，促进ICAM-1表达的促炎因子。目前为止，IL-17家族发现 IL-17A-F 这6个家族成员，IL-17受体（IL-17R）家族亚基都是I型跨膜蛋白，有IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE 5个家族成员，其细胞外区域含有两个纤连蛋白III型结构域和细胞质SEF / IL-17R / TIR（SEFIR）结构域[2,3]。IL-17A与其角质形成细胞表达受体（IL-17R）结合，促进了角质形成细胞的异常分化和增殖，以及趋化因子（CXCL1，CXCL2和CCL20）的表达，Th17和树突状细胞向皮肤的募集及抗菌肽的表达增强，细胞粘附分子的表达减少，导致皮肤屏障功能破坏引起自免疾病。司库奇尤单抗、依奇珠单抗（IL-17A）用于银屑病治疗的IL-17生物制剂包括靶向IL-17和IL-17R，其中最常用的是靶向IL-17A的司库奇尤单抗和依奇珠单抗。诺华的司库奇尤单抗是全球第一个上市的IL-17A靶向单抗，获批适应症最多，目前已成为诺华的重磅产品，2022年销售额达47.88亿美元，今年上半年卖了23.48亿美元（图5）。礼来的依奇珠单抗是第一个在银屑病关节炎（PsA）头对头研究中疗效优于阿达木单抗的IL-17A拮抗剂，去年销售额达到24.82亿美元，今年上半年卖了12.31亿美元（图5）。 图6. 司库奇尤单抗和依奇珠单抗的销售额司库奇尤单抗（可善挺）和依奇珠单抗（拓资）都已经进入医保，是国际指南推荐的治疗中重度银屑病的一线治疗药物，与其他生物制剂相比，优点是皮损清除速度非常快，早期用药非常频繁，司库奇尤单抗前五周每周都要用药，依奇珠单抗前三个月每两周都要用药，后续维持治疗，每周给药一次，可以更好清除病灶，皮肤几乎完全恢复正常，患者可以自我注射，使用便携。比美吉珠单抗（IL-17A+IL-17F双靶点）近期，优时比的比美吉珠单抗 （Bimekizumab）在美国获批上市，是第一个也是唯一一个被批准用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病的IL-17A和IL-17F双靶点抑制剂[4]。比美吉珠单抗的批准得到了三项 3 期、多中心、随机、安慰剂和/或阳性对照试验（做好准备、生动和确定）的数据的支持，这些试验评估了比美珠单抗在 1,480名患有中度至重度斑块状银屑病的成人中的疗效和安全性[4]。与接受乌司奴单抗、安慰剂和阿达木单抗治疗的患者相比，接受比美吉珠单抗治疗的患者在第16周的皮肤清除率更高，通过银屑病面积和严重程度指数（PASI 90）至少改善90%。所有研究的主要发现包括：a.透明或几乎透明的皮肤：接受比美吉珠单抗每四周320mg的10名患者中超过8名在第16周达到PASI 90和IGA 0/1。b.完全皮肤清除：接受比美吉珠单抗每四周320mg治疗的10名患者中约有6名在第16周达到PASI 100。c.反应速度：每四周320mg获得的临床反应很快，每10名患者中有超过7名在一次剂量（320mg）后在第4周达到PASI 75。d.维持反应：每四周320mg在第 16 周（PASI 90 和 PASI 100）获得的临床反应维持长达一年，长期数据显示，绝大多数患者的临床反应在三年内保持良好状态。比美吉珠单抗已于2023年4月26日在中国申报上市。布罗利尤单抗（IL-17RA）布罗利尤单抗是一款最初由安进研发，随后授权给阿斯利康和日本协和发酵麒麟株式会社，而阿斯利康后来又将其授权给Valeant公司和利奥制药的IL-17RA抑制剂。2017年2月，布罗利尤单抗被FDA批准用于治疗对其他系统性治疗不响应的成年中重度斑块状银屑病患者，并且于2020年6月在中国获批上市，用于治疗于适合系统治疗或光疗的成人中至重度斑块状银屑病。目前国内在用的IL-17类银屑病生物制剂都是进口的，尚无国产IL-17拮抗剂获批上市，国产IL-17药物中智翔金泰的赛立奇单抗和恒瑞医药的夫那奇珠单抗今年先后申报上市，有望成为首批上市的国产IL-17A单抗产品，为国内银屑病患者带来更多的治疗选择（图6）。 图7. 部分在研的IL-17类银屑病药物  小结  随着医疗技术和药物的发展，“不死癌症”银屑病治疗得到很大的改善，银屑病生物制剂常用于中重度银屑病患者，需遵医嘱使用。银屑病生物制剂涉及到的靶点包括TNF-α、IL12/23和IL-17等，阿达木单抗和乌司奴单抗是自免领域重磅炸弹，不过都面临专利到期，生物仿制药的竞争。IL-17A抑制剂作为一种新兴生物制剂，疗效、安全性良好，患者自我注射，使用便携，也是国内常用的银屑病治疗药物。 知识延伸：认识银屑病及其分级银屑病俗称牛皮癣，是一种遗传与环境共同作用诱发、免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈，包括寻常型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病和关节病型银屑病。临床表现以红斑，鳞屑为主，全身均可发病，以头皮，四肢伸侧较为常见，多在冬季加重，影响患者的面容和自尊心，对患者的身体健康和精神状况影响较大。在临床实践和临床试验中，医生通常会根据体表面积（BSA）、医生总体评估（PGA）、银屑病面积和严重程度指数（PASI）和皮肤病生活质量指数（DLQI）四种评估方法来评估银屑病严重程度，分为轻、中和重度，评分标准存在异质性，且较为复杂。重度银屑病的表现：BSA≥10%（10只手掌的面积），或PASI≥10，或DLQI≥10。根据银屑病严重程度来进行分级治疗策略，治疗目的是实现症状和皮损的完全清除或几乎完全清除（PASI100或PASI90）。对皮损面积不大的轻症银屑病，可以只采用外用药物治疗，如卡泊三醇、尿素软膏、卤米松和他克莫司等；而对中重度患者，就需要采取系统治疗手段，例如光疗、口服药及生物制剂治疗。近期直播推荐References1.https://plasticsurgerykey.com/biologic-therapies-for-psoriasis/2.Dario A A Vignali, Vijay K Kuchroo, IL-12 family cytokines: immunological playmakers, Nat Immunol. 2012 Jul 19;13(8):722-8.3.Mandy J. McGeachy, Daniel J. Cua, and Sarah L. Gaffen, The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease, Immunity 50, April 16, 20194.Approved-by-the-US-FDA-for-the-Treatment-of-Adults-with-Moderate-to-Severe-Plaque-Psoriasis识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。