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更新于：2025-05-07

BRD3

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

BRD3、bromodomain containing 3、bromodomain-containing 3

+ [6]

简介

Chromatin reader that recognizes and binds acetylated histones, thereby controlling gene expression and remodeling chromatin structures (PubMed:18406326, PubMed:22464331, PubMed:27105114, PubMed:32895492). Recruits transcription factors and coactivators to target gene sites, and activates RNA polymerase II machinery for transcriptional elongation (PubMed:29567837, PubMed:32895492). In vitro, binds acetylated lysine residues on the N-terminus of histone H2A, H2B, H3 and H4 (PubMed:18406326). Involved in endoderm differentiation via its association with long non-coding RNA (lncRNA) DIGIT: BRD3 undergoes liquid-liquid phase separation upon binding to lncRNA DIGIT, promoting binding to histone H3 acetylated at 'Lys-18' (H3K18ac) to induce endoderm gene expression (PubMed:32895492). Also binds non-histones acetylated proteins, such as GATA1 and GATA2: regulates transcription by promoting the binding of the transcription factor GATA1 to its targets (By similarity).

关联

项与 BRD3 相关的药物

ZXH-3-27

靶点

BRD2 x BRD3 x BRD4

作用机制

BRD2抑制剂 [+2]

在研机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc. [+1]

原研机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc. [+1]

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

dBET57(Dana-Farber Cancer Institute)

靶点

BRD3 x BRD4

作用机制

BRD3抑制剂 [+2]

在研机构

Harvard Medical School [+1]

原研机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc. [+1]

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

MZP-61

靶点

BRD2 x BRD3 x BRD4

作用机制

BRD2抑制剂 [+2]

在研机构

University Of Dundee [+1]

原研机构

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG [+1]

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 BRD3 相关的临床试验

NCT03292172

/ Terminated临床1期

Open Label, Dose Finding and Expansion Phase IB Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics and Clinical Activity of RO6870810 and Atezolizumab (Pd L1 Antibody) in Pateints With Advanced Ovarian Cancer or Triple Negative Breast Cancer

This is Phase IB, open label, non-randomized study designed to investigate the dose, safety, pharmacokinetics and anti-tumor activity of RO6870810 in combination with a fixed dose of atezolizumab. The study consists of four groups, Group 1 (Dose Escalation Group) and Group 2 (Sequential Dose Group), and Groups 3 and 4 (Expansion Groups), which will further evaluate the safety, pharmacokinetic, pharmacodynamic and preliminary clinical activity in patients with triple negaive breast cancer and/or ovarian cancer.

开始日期2017-11-08

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

NCT03255096

/ Completed临床1期

Open-Label, Dose Escalation/Expansion Phase Ib Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Clinical Activity of the Combination of RO6870810 and Venetoclax, With or Without Rituximab, in Patients With Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) and/or High-Grade B-Cell Lymphoma With MYC and/or BCL2 and/or BCL6 Gene Rearrangements

The purpose of this study is to evaluate the safety, tolerability and clinical activity of RO6870810 in combination with venetoclax and when co-administered with rituximab in participants with relapse/refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and/or high-grade B-cell lymphoma with myelocytomatosis oncogene (MYC) and/or B-cell lymphoma 2 (BCL2) and/or B-cell lymphoma 6 (BCL6) gene rearrangements (HGBL-DH/TH).

开始日期2017-08-28

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

NCT03068351

/ Completed临床1期

Open-label, Multicenter, Dose-escalation/Expansion Phase Ib Study to Evaluate Safety, Pharmacokinetics, and Activity of BET Inhibitor RO6870810, Given as Mono- and Combination Therapy to Patients With Advanced Multiple Myeloma

This is a Phase Ib, open-label, multicenter, global study designed to assess the safety and tolerability of RO6870810 as monotherapy and in combination with daratumumab in participants with relapsed/refractory multiple myeloma. Each treatment cycle will be 21 days in length. There are two parts to this study. A dose-escalation phase (Part I) will be used to evaluate the safety and tolerability and dose limiting toxicities, and to establish the maximum tolerated dose (MTR)/optimum biological dose (OBD) of RO6870810 when given as monotherapy or in combination with daratumumab. A dose-expansion phase (Part II) will further characterize the safety, tolerability and activity of RO6870810 as monotherapy or in combination with daratumumab at the defined expansion dose-levels.

开始日期2017-06-26

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

100 项与 BRD3 相关的临床结果

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100 项与 BRD3 相关的转化医学

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0 项与 BRD3 相关的专利（医药）

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539

项与 BRD3 相关的文献（医药）

2025-05-01·Chemico-Biological Interactions

Inhibition of bromodomain and extra-terminal (BET) proteins with JQ1 exacerbates acetaminophen-induced hepatotoxicity by altering detoxification pathways and oxidative stress responses

Article

作者: Seyednejad, A ; Goedken, M J ; Manautou, J E ; Donepudi, A C ; Sartor, G C ; Laddha, A P

Acetaminophen (APAP) is a widely used over-the-counter drug for the treatment of fever and pain. At therapeutic doses, APAP has a relatively safe profile. However, at supratherapeutic doses it can produce liver injury and even fatal hepatotoxicity. Antioxidant genes regulated by the Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1)-nuclear factor, erythroid 2-like 2 (NRF2) pathway play a crucial role in hepatoprotection against APAP-induced hepatotoxicity and oxidative stress. Recent studies suggest that bromodomain and extra-terminal motif (BET) proteins, epigenetic readers, act as putative regulators of the KEAP1-NRF2 pathway, but their role in acute drug-induced liver injury (DILI) remains unclear. In this study, we employed complementary in vitro and in vivo approaches utilizing pharmacological inhibition and gene knockdown techniques to examine the role of BET proteins in APAP-induced toxicity. Our findings indicate that APAP treatment significantly alters the gene and protein expression of BET proteins in both mouse liver and the HC-04 cell line. Cytotoxicity analysis using lactate dehydrogenase (LDH) leakage assay revealed that treatment with the small molecule BET inhibitor JQ1 did not alter APAP-induced cytotoxicity. However, siRNA-mediated knockdown of the BET genes Brd3 and Brd4, but not Brd2, reduced APAP-induced cytotoxicity in HC-04 cells. In hepatic gene expression analysis experiments, JQ1 pretreatment in mice activated the Nrf2 pathway and altered antioxidant genes such as Gclc, Gclm, Ho-1, and Txnrd1, suggesting an enhancement of cellular defenses against APAP-induced oxidative stress at 12 h timepoint. However, by 24 h, histopathological findings revealed significant liver necrosis and inflammation in the JQ1-APAP treated group, indicating that while BET inhibition may confer early protection, it may not fully prevent long-term liver injury.

2025-05-01·Modern Pathology

MAD::NUT Fusion Sarcoma: A Sarcoma Class With NUTM1, NUTM2A, and NUTM2G Fusions and Possibly Distinctive Subtypes

Article

作者: Gutman, Pablo ; Bridge, Julia A ; Chrisinger, John S A ; Estape, Ricardo E ; Krivak, Thomas C ; Crymes, Anthony ; Bryant, David A ; Evans, Mark G ; Kim, Chul ; Adeyelu, Tolulope ; Oberley, Matthew J ; Seetharam, Mahesh ; Patel, Reema A ; Papke, David J ; French, Christopher A ; Singer, Stephan ; O'Connor, William N ; Chi, Anthony W

NUT-fusion-associated cancers are heterogeneous and include NUT carcinoma and an emerging group with non-BRD4/BRD3/NSD3 fusion partners. Here, we characterized 11 tumors harboring MAD::NUT-fusions (10/11 in females; median age: 48 yr; range: 1-67 yr), all histologically sarcomas. Eight cases were identified via sequencing database review and three were diagnosed prospectively. Eight patients (73%) presented with multifocal disease, including six with disseminated peritoneal tumors; three (27%) presented with solitary colonic, pulmonary, or orbital masses. Nine tumors (82%) harbored NUTM1 fusions, with MXI1 (5/9; 56%), MXD4 (2/9; 22%), and MGA (2/9; 22%). One tumor each harbored MXI1::NUTM2A and MXD4::NUTM2G. The nine MXD4/MXI1-rearranged sarcomas were high-grade, with epithelioid-to-spindle-cell cytomorphology, amphophilic cytoplasm, vesicular nuclei, and prominent nucleoli. Histologic features included infiltrative growth (7/7 assessable tumors), rhabdoid morphology (7/9; 78%), prominent collagen (3/9; 33%), multinucleated tumor cells (2/9; 22%), and myxoid stroma (1/9, 11%). MXD4/MXI1-rearranged sarcomas expressed desmin (3/7; 43%), and keratin(s) (3/7; 43%), and not p63 (6 tumors), CD34 (5), or S-100 (5). The adult MGA::NUTM1-fusion sarcoma exhibited some cytologic overlap with MXD4/MXI1-rearranged sarcomas but showed lower-grade myxoid spindle cell regions, microcystic spaces, and S-100 expression. The pediatric MGA::NUTM1-fusion sarcoma was low-grade with CD34/S-100 co-expression. Immunohistochemistry (IHC) demonstrated NUTM1 expression in NUTM1-rearranged sarcomas (5/5), and weak and no expression in NUTM2A- and NUTM2G-rearranged sarcomas, respectively. Gene expression profiling demonstrated sarcomas with MXD4/MXI1::NUTM1/NUTM2A/NUTM2G fusions clustered separately from NUT carcinoma. Follow-up was available for nine patients (82%; median: 1.8 yr; range: 2 mo-8.2 yr). Four of seven patients with MXD4/MXI-rearranged sarcomas died of disease (median: 1.3 yr; range: 5 mo-4.8 yr), one entered hospice at two months, and one was alive with pericardial masses at 2.8 years. The adult with the MGA::NUTM1-fusion sarcoma died of other causes at 4.5 years; the child was alive without disease at 11 months. We conclude that MAD::NUT-fusions define a sarcoma class distinct from NUT carcinoma. Among this group, MGA::NUTM1-fusion sarcomas might represent a distinctive subset. NUTM1 IHC does not reliably detect NUTM2A/NUTM2G-rearranged sarcomas.

2025-03-14·Histology and histopathology

Challenging diagnosis in pulmonary nut carcinoma: A report of two cases with different histopathologic and molecular features and a novel NUTM1::SPECC1 gene fusion.

Article

作者: Li, Hui ; Ke, Fei ; Chen, Jie ; Zheng, YanYing ; Xie, Ling

BACKGROUNDNUT carcinoma (NC), formerly known as NUT midline carcinoma, is a rare but highly aggressive cancer. It is a poorly differentiated carcinoma characterized by rearrangements of the NUTM1 (nuclear protein in Testis) gene with a member of the bromodomain-containing protein (BRD) family gene, usually BRD4. There is limited knowledge about primary pulmonary NC till now. It is probably underestimated or underdiagnosed because of its poorly differentiated character, misleading immunophenotype, and wide range of differential diagnoses.METHODWe report here two cases of pulmonary NC with different clinicopathological and molecular presentations to draw attention to some atypical clinicopathologic features that can help clinicians and pathologists consider this rare entity.RESULTSThe first case shows a nested pattern with small, uniform, blue epithelioid cells and aberrant expression of neuroendocrine markers, which has a known BRD3::NUTM1 fusion accompanied by a novel IGR (downstream ROR2)::NUTM1 fusion. The second case demonstrates solid sheets and cords of eosinophilic epithelioid-polygonal cells with a mucoid stroma and TTF1 expression, which has a novel SPECC1::NUTM1 gene fusion accompanied by TP53 and JAK1 gene oncogenic variants.CONCLUSIONAs a result, our study contributes to expanding the variant spectrum of the NUTM1 gene. NUT carcinoma with different fusion partners seems to have unique clinicopathological characteristics, yet more cases need to accumulate experience.

项与 BRD3 相关的新闻（医药）

2025-04-30

·药物分子设计

《自然—结构与分子生物学》：董城/石磊/陈东星/谢松波团队阐明GID4介导底物降解的分子机制

买科研服务（代计算、代测试、超算机时），送老李校长“科研理工男士情感课”第一性原理计算解决50年悬而未决难题：半导体中铜为何扩散更快？Ab initio及第一性原理入门参考书介绍《海贼王》告诉你，做科研为什么不能闭门造车……985博导亲测：用DeepSeek写国自然本子，3天完成30天工作量来自公众号：小柯生命本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。北京时间2025年4月28日17时，天津医科大学董城联合石磊、陈东星、谢松波团队在《自然—结构与分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）期刊在线发表了蛋白质靶向降解（TPD）领域的最新研究成果，题为“Design of PROTACs utilizing the E3 ligase GID4 for targeted protein degradation”。该研究首次将E3连接酶GID4应用于PROTAC分子设计。研究团队设计了基于GID4的PROTAC，实现了多个致病蛋白的靶向降解，并解析了GID4-PROTAC-BRD4三元复合物的晶体结构，系统阐明了GID4介导底物降解的分子机制。这一成果拓展了可用于TPD的E3连接酶工具箱，为未来精准药物研发开辟了新方向。靶向蛋白质降解（TPD）作为一种新兴的癌症治疗策略，受到广泛关注。PROTAC技术以其催化剂量起效、靶向“不可成药”蛋白的独特优势成为TPD领域的代表性技术。然而，目前已应用于PROTAC设计的E3连接酶主要限于CRBN、VHL等少数几种，开发新的E3连接酶成为该领域亟需解决的问题。天津医科大学董城教授课题组长期致力于E3连接酶底物识别机制的基础研究，系统解析了多个重要E3连接酶的底物识别规律，先后报道了E3连接酶GID4、ZYG11B、ZER1、FEM1C、TRIM7、Pirh2、ASB7等分子机制（Nat Chem Biol, 2018；2021；PNAS, 2020；2022；Mol Cell, 2021；Nat Commun, 2022；2023；2024），并在此基础上开发了ZYG11B核酸适配体靶向降解平台（Nat Commun, 2025）。研究人员基于GID4的深窄结合口袋特征，设计了高亲和力小肽PGLW，并联合辉瑞公司进一步开发了GID4特异性小分子配体PFI-7（Nat Chem Biol, 2024）。在本项研究中，作者以PFI-7和BRD4抑制剂JQ1为基础，成功设计出首个GID4-PROTAC先导分子NEP108，实现了BRD4的泛素-蛋白酶体依赖性降解。解析的GID4-NEP108-BRD4三元复合物结构为后续优化提供了重要线索。通过引入刚性哌嗪基团，团队进一步优化出新型降解剂NEP162，不仅增强了三元复合物稳定性，还显著提升了细胞降解效果。晶体结构分析显示，NEP162在三元复合物中存在“J型”与“L型”两种结合构象，揭示了PROTAC介导的三元复合物动态构象特征。a, 基于GID4的NEP162降解剂的化学结构; b, BLI测定GID4-NEP162-BRD4可形成三元复合物; c-d, GID4-NEP162-BRD4不同构象的三元复合物晶体结构在功能验证中，NEP162在细胞水平有效降解BRD4，并表现出抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡的生物学活性。在小鼠肿瘤模型中，NEP162（15mg/kg，IP）显著抑制了肿瘤生长，同时显示出良好的体重和器官安全性。进一步研究发现，NEP162能够选择性降解BET家族中的BRD2和BRD4，而对BRD3无明显影响。此外，研究人员还将GID4-PROTAC技术应用于ERα和SMARCA2等其他致病蛋白，验证了其广泛的适用性和潜力。天津医科大学董城教授、石磊教授、陈东星教授和谢松波教授为本研究的共同通讯作者。天津医科大学博士生李艳冉、博士包凯文、博士生孙吉跃及山东师范大学博士葛瑞鑫为共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金委、中组部以及免疫微环境与疾病教育部重点实验室、天津医科大学科研共享平台的支持。相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41594-025-01537-1编辑 | 余荷排版 | 王大雪

蛋白降解靶向嵌合体

2025-03-25

·精准药物

BET 溴结构域抑制剂研发现状与挑战

赖氨酸乙酰化为 BET溴结构域(BET bromodomain)蛋白的表观遗传读取域创建了对接位点，而这些蛋白已成为特异基因转录的主要调节剂。BET 抑制剂历经了泛 BET 抑制剂，到选择性的第二代抑制剂，以及高效的双功能和双重抑制剂。 1. 背景介绍 ω-氮赖氨酸残基的乙酰化是染色质结构的关键调节因子，该过程的失调与多种疾病的发展有关。组蛋白乙酰化是表观遗传密码的主要组成部分，控制基因进入转录机制的可及性，因此它受到两个酶家族作用的严格控制：“写入”乙酰化标记的组蛋白乙酰转移酶 (HAT) ，或“擦除”这些修饰的组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)。HDAC 已成为主要的药物靶点，凸显了控制异常转录作为治疗策略的重要性。乙酰化标记由溴结构域家族的表观遗传读取结构域特异性识别，该家族构成了人类蛋白质组中 61 个不同的结构保守的蛋白质相互作用结构域。 BET 家族由人类的四个成员（BRD2、BRD3、BRD4 和 BRDT）组成，每个成员都含有两个 N 端溴结构域（BD1、BD2）。将 pTEF 募集到转录活性的组蛋白乙酰化基因启动子上，在控制基础转录机制方面发挥着重要作用。重要的是，BET 蛋白是控制特异性转录的关键调节因子，它通过介导（超级）增强子中的蛋白质相互作用来控制特异性转录。十多年前，人们发现了有效的溴结构域抑制剂，并且有望控制包括不可药用转录因子（如致癌基因 MYC）等致病基因家族，这促使人们开发出各种 BET 抑制剂，并针对该靶标家族开展临床研究。本文，总结了BET 抑制剂的最新进展及潜力。 pan-BET选择性抑制剂 2005 年，已鉴定出首批与溴结构域 (BD) 的乙酰赖氨酸 (KAc) 结合位点结合的骨架，其靶向乙酰赖氨酸转移酶 PCAF 的溴结构域，但在鉴定出首批强效且具有选择性的抑制剂后才开始迅速发展。3-methyltriazolothienodiazepines和methyltriazolobenzodiazepines是首批强效且具有选择性的泛 BET 抑制剂。结构研究表明，这些抑制剂与 BET 溴结构域的乙酰赖氨酸结合位点结合（图 1a）。三唑环充当乙酰赖氨酸模拟部分，通过模拟乙酰赖氨酸羰基与保守的天冬酰胺残基（BRD4 BD1 中的 N140）形成的氢键，以及与保守的酪氨酸（BRD4 BD1 中的 Y97）形成的水介导氢键。BET 溴结构域中还保留了一个结构水网络，从 Y97 延伸到乙酰赖氨酸结合位点和 ZA 通道的底部（图 1b）。3-methyltriazolothienodiazepines已被广泛用于设计溴结构域抑制剂，通常是通过对溶剂暴露区域进行修改（图 1c）。基于片段的发现和计算机模拟揭示了乙酰赖氨酸模拟片段的多样性，这表明 BET 溴结构域具有很好可成药性。含有二甲基异恶唑核心的片段产生了多种新型泛 BET 抑制剂，包括有效的工具分子，如 iBET151 和 PLX51107、亚纳摩尔抑制剂 HJB97、以及 I-BET282E和 CPI-0610。此外，其他五元环体系，包括 4-methyl 1,2,3 triazoles和 2-thiazolidinones。结构域选择性抑制剂人 BET 溴结构域的高度序列同源性使结构域特异性抑制剂的开发具有挑战性，但最近的研究表明，通过小分子靶向第一个 BD1或第二个 BD2　溴结构域是可行的。RVX-208 与 BET 溴结构域的共晶体结构表明，RVX-208 与溶剂暴露残基相互作用，这些残基在 BD2 溴结构域内是保守的，但在 BD1 溴结构域中有所不同。在最近开发的 BD2 选择性抑制剂 ABBV-744（图 2a、b）中，已经探索了这些残基变异，特别是BRD2 中的 H433、 D160、P430 和 K158。反过来，通过优化与 BD1 独特的 BC 环中天冬氨酸-赖氨酸残基的相互作用，实现了 BD1 选择性。葛兰素史克公司证明，可以利用针对 BD1 和 BD2 之间不同的残基来开发高选择性的 BD1 和 BD2 抑制剂（图 2c、d）。 BD1 和 BD2 选择性抑制剂显示出显著的表型差异和对基因转录的不同影响。BD1 选择性抑制剂对癌细胞系和 mRNA 转录具有与泛 BET 抑制剂相似的广泛活性。相比之下，ABBV-744 仅在某些癌细胞中表现出抗增殖作用。例如，在前列腺癌细胞系中，ABBV-744 选择性地将 BRD4 从含 AR 的超增强子中置换出来，从而抑制了 AR 依赖性转录。然而，使用高 BD2 选择性抑制剂 iBET-BD2 并未观察到从启动子或增强子区域的置换，该抑制剂对改变预先存在的基因表达程序的影响很小，但阻断了驱动快速基因表达程序诱导的刺激反应。双功能活性(BET+激酶) 抑制剂 BET 溴结构域是激酶抑制剂的常见脱靶物。两种高度多样化的靶标类别之间令人惊讶的交叉反应表明乙酰赖氨酸模拟部分在类药分子中很常见，这凸显了溴结构域出色的成药性。虽然临床激酶抑制剂（如 PLK1 抑制剂 BI-2536）的 BET 活性明显较弱，但随后对这些双重抑制剂进行优化，产生了具有平衡双靶标活性的化合物或由这些双重活性化合物衍生的选择性 BET 抑制剂。一些激酶抑制剂的 BET 活性也表明，这种双重活性可以合理设计用于治疗严重依赖两种靶标的疾病。这种想法导致了例如 ALK-BET 或 JAK-BET 双重抑制剂的出现。在胰腺导管腺癌 (PDAC) 等难以治疗的癌症中，BET 和 HDAC 靶点类别之间存在协同作用，以此理性设计了第二类的双重抑制剂。将 HDAC 抑制剂 Vorinostat 和泛 BET 抑制剂 JQ1 结合起来，在 PDAC 细胞系中表现出协同作用，诱导细胞凋亡，并抑制 KRAS 突变小鼠的癌前病变，显著减少体内肿瘤体积，并且没有复发的迹象。从机制层面上讲，在 PDAC 中经常被沉默的 p57 (Cdkn1c) 在用两种抑制剂处理的细胞中协同去抑制。事实上，早期概念验证抑制剂（如 JQ1 衍生物与 I 类 HDAC 抑制剂 CI994 (TW9)）在体外表现出显著的协同作用，可抑制胰腺癌细胞生长。因此，BET 抑制剂与其他类别靶标的合理组合，可以显著降低体内实现显著抗肿瘤活性所需的 BET 抑制剂剂量。双结构域抑制剂 BET 蛋白中存在两个相邻的溴结构域，这表明可以开发双功能抑制剂 (biBET) 来同时靶向 BD1 和 BD2。通过简单地将两个 JQ1 分子与基于 PEG 的连接体连接而开发的。与相应的单价抑制剂相比，所得抑制剂 MT1 的效力提高了约 100 倍。类似的设计思路促成了 MS654，它显示出对乳腺癌中 BRD4 的持续抑制。药代动力学优化使 AZD5153（图 3a，临床II期，AML）具有出色的体内效力。然而，AZD5153 中使用两种不同的乙酰赖氨酸模拟部分，3-methoxy-triazolo pyridazine和1,3 dimethylpiperazine-2-one，也导致溴结构域家族中存在一些脱靶活性。第二类双功能抑制剂提高了 BET 家族的选择性，它们利用手柄与 E3 连接酶结合，将靶标募集到泛素蛋白酶体系统中，导致其药物诱导的降解。第一个 BET PROTAC，称为 dBET1，使用泛 BET 抑制剂 JQ1 和沙利度胺衍生物作为 E3 连接酶手柄开发，导致有效和选择性降解白血病细胞中表达的所有 BET 家族成员（BRD2-4）并强烈降解 MYC 水平。有趣的是，与 VHL 配体 VH032 连接 JQ1 的 PROTAC：MZ1(图 3b)，其显示 BRD4选择性降解。该结构得到三元复合物（VHL-MZ1-BRD4）结构的理性解释。结果表明将 E3 募集到靶标并，与接头的优化导致靶标特异性降解，该策略可能允许降解具有组织特异性功能的其他 BET 异构体。组织或疾病特异性 E3 的配体的选择将导致 BET 家族中个别成员的限制性降解。然而，需要开发这些 E3 的新配体。临床研究 BET 抑制剂对多种癌症的疗效进行临床研究。除了 NMC（一种罕见的癌症，其睾丸特异性蛋白 NUT 与 BRD3 或 BRD4 发生重排）外，大多数临床试验并未针对特定的分子亚型，这表明需要进行生物标志物研究，以确定决定抑制剂敏感性和耐药性的标志物。由于其高度依赖于 NUT-BRD3/4 融合致癌基因，因此人们对使用泛 BET 抑制剂治疗这种侵袭性癌症的期望很高。然而，虽然在一些 NMC 患者中观察到部分反应，但用 BET 抑制剂治疗这种癌症并未达到基于令人信服的临床前数据的预期，原因仍有待阐明。可能由于剂量限制性副作用（例如血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、胃肠道事件和疲劳）导致患者无法达到治疗所需的剂量。BD2 选择性抑制剂或降低抑制剂剂量的联合疗法可能会产生更强劲的临床反应，尤其是当针对导致 BET 抑制剂耐药的途径时。此外，AZD5153 等双功能抑制剂现已进入临床试验（NCT03205176，临床II期，2021-03-08），分子降解剂领域的快速进展使得针对 PROTAC 的 BET 抑制剂也有望很快进入临床研究。 BET溴结构域家族是非常火热的研发方向，特别是RBD4，以此开发了许多抑制剂。泛BET抑制剂的首次临床数据显示，剂量限制毒性、适度的抗肿瘤活性。除了开发更有效的抑制剂/降解剂，明确生物作用机制，未来还特别需要明确特异的临床适应症和生物标志物。PMID: 35462054 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

申请上市临床结果临床2期

2025-01-13

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PROTAC商业化阶段在即，或成为行业“下一风口”

当新能源汽车一炮而红，给市场带来强劲增长动力之时，超越燃油车成为汽车行业的未来趋势；当《黑悟空》原创游戏火出海外，斩获“年度最佳动作游戏”和“玩家之声”两项大奖，引起国内一众游戏厂商的深思。身处医药圈的投资人、企业家们，或也早已开始思考医药行业的“超车机会”在哪里？或是前段时间爆火的“顶流”GLP-1药物，或是近期BD出海交易频繁的双抗产品，甚至是起于罕见病、未来将发力于慢性病，实现对症治疗向病因治疗的小核酸药物。但笔者认为，若在新药领域选出一个“风口”，经历20年沉淀，被誉为小分子药物希望的PROTAC药物，或许该有一席之地。 PROTAC的诞生与爆火纵观历史，PROTAC的发展历程横跨20年，关键阶段可以分为四个：图片来源：公开数据整理概念提出阶段（2001年—2004年） 2001年，Crews教授和Deshaies教授首次在论文中提出了“PROTAC”的概念，但彼时，细胞渗透性和细胞活性并不理想，这也成了PROTAC发展的主要限制。 2003年，PROTAC被应用于靶向降解ER和AR受体，使得PROTAC能够有效降解Erα和AR。技术进步阶段（2004年—2019年） 2004年，鉴于以肽为基础的PROTAC虽有生物相容性高、体内毒性低的优点，但却也有细胞通透性和合成等问题，随着E3连接酶小分子配体的发展，PROTAC快速进入小分子化阶段。 2010年，CRBNE3复合物的研究取得了重大突破，HIF1α肽的小分子模拟物被发现，为基于小分子结构的完全PROTAC的设计开启了新的可能性。 2015年，第一种基于VHL与CRBN的PROTAC出现，这一年发现了首个基于这两种E3泛素连接酶的PROTAC，其降解活性达到了纳摩尔级别。这一突破性的研究为PROTAC技术的发展奠定了重要基础，并标志着PROTAC作为药物开发的新途径得到了学术界和制药工业的广泛关注。临床转化阶段（2015年—2019年） 2015年，PROTAC技术先驱公司Arvinas分别与默沙东、基因泰克达成合作，利用Arvinas的PROTAC技术平台开发新的治疗药物。 2015年，C4Therapeutics成立，聚焦蛋白质降解剂研发领域，专注于利用人体对蛋白质水平的自然调节过程来开发新的治疗候选药物，用于治疗癌症、神经退行性疾病以及其他疾病。 2019年，ARv-110成为首个进入临床试验的PROTAC药物，通过将雄激素受体招募到CRL4-CRBN连接酶复合物中来靶向雄激素受体。自此，PROTAC进入了临床转化时代，设计用于降解致病蛋白质的多个分子进入临床，这一领域变得非常热门。全球合作阶段（2019—2024年） 2019年，拜耳与Arvinas、百健与C4T、罗氏与C4T、吉利德与Nuri分别达成合作协议，共同开发PROTAC蛋白质降解药物。 2020年，赛诺菲与KymeraTherapeutics达成合作协议，共同开发蛋白降解管线KT-474。 2021年，辉瑞与Arvinas公司达成了一项战略合作，以24亿美元的价格共同推进ARV-471的开发和商业化。 2024年4月，诺华与Arvinas达成全球开发和商业化ARV-766的协议，同时Arvinas的临床前项目AR-V7出售给诺华。很明显，PROTAC的四个发展阶段有着明显的里程碑意义，企业方面诞生了以Nurix、Arvinas、Kymera、C4T四大技术龙头为首的系列Biotech，也是这个阶段，Biotech企业间的差异化优势开始逐步出现。数据来源：截至2025.01.10，公开数据整理（点击大图查看详情）疗法方面也从ARV-110不断发展出ARV-471、NX2127、KT474等众多备受期待的疗法；合作方面，拜耳、罗氏、赛诺菲、辉瑞、诺华等大型企业纷纷入局，既推动了该领域的技术发展和应用，也将PROTAC从成药性验证阶段带向了商业化验证阶段。那么问题来了，PROTAC究竟是怎样一个时代产品，能拥有如此魅力？ PROTAC的魅力所在所谓PROTAC，即靶向蛋白水解的嵌合体，是一种创新的靶向蛋白降解技术。图片来源：TargetMol小分子化合物专家该技术通过一种小分子嵌合体，同时结合我们希望降解的目标蛋白（POI，ProteinofInterest）和E3泛素连接酶。这种结合促使目标蛋白被标记（泛素化），随后被细胞内的蛋白酶体降解。与传统的小分子抑制剂不同，PROTAC实现了“催化性降解”，而不是简单的“一对一”抑制目标蛋白的活性。这种方法为调控细胞内蛋白质水平提供了新的策略。结构上，PROTAC由三部分组成：一个与E3连接酶结合的配体，用于引导蛋白降解；一个与靶蛋白结合的配体，用于引导小分子的靶向定位；以及一个负责嵌合两个配体的连接子。机制上，以泛素-蛋白酶体系统降解蛋白质为基础的PROTAC，与传统的抑制剂的作用机制大不相同，它往往不需要与靶蛋白特异性结合，只需要捕获靶蛋白形成E3连接酶-PROTAC-靶蛋白三元复合物就可以进行靶蛋白降解。因此理论上，PROTAC可以具备很多其他疗法不具备的优势。靶向“不可成药”蛋白潜力：作为PROTAC最吸引人的特点，理论上PROTAC能够靶向几乎所有细胞内的蛋白以及跨膜蛋白进行降解，历史上被认为难以药物靶向的癌蛋白如原癌基因蛋白Myc和信号转导及转录激活蛋白3（STAT3）等。克服耐药性：PROTAC通过摧毁整个靶标蛋白，PROTAC彻底消除了靶蛋白的全部功能，因此不易受到靶蛋白表达增加和突变的影响，可以克服靶蛋白突变/过表达引起的耐药性。低毒性：PROTAC由传统“占位驱动”向“事件驱动”的模式转变，导致其具备强大的催化作用能力，使其在远低于小分子抑制剂的浓度下即可实现显著疗效，间接导致疗法的毒性作用降低。可逆化：此外，与CRISPR和RNAi等其他蛋白降解技术相比，PROTAC具有与靶标可逆结合的优势，存在循环使用的可能，能够通过控制药物浓度或作用时间来精确调节蛋白水平，减少预期的脱靶效应或副作用。目前，在愈发多样化的治疗策略之下，由传统小分子抑制剂，向单抗、RNA、ADC等创新疗法迅速演变的趋势已足够明显，而各种疗法的弊端与劣势之下，PROTAC的独特优势也是其作为潜力疗法的根本。就现阶段而言，小分子抑制剂目前存在的最大挑战在于耐药性和脱靶效应，而单抗虽有较高靶向亲和力，但却也存在细胞渗透性差、口服不可用以及成本高等缺点，RNA疗法也同样面临脱靶效应、口服生物利用度差和组织渗透性不理想等挑战。作为一种有前途的治疗范例，PROTACs比小分子抑制剂、单克隆抗体和其他治疗策略具有独特的优势。当然，PROTAC技术并非毫无瑕疵，其显著挑战仍需引起高度重视。作为一种双靶点药物，PROTAC分子在分子量、分子刚性及水溶性方面均存在显著的局限性，这些不足直接削弱了其口服吸收效率和过膜性能。此外，与其他药物相比，PROTAC的化学合成过程也呈现出更为复杂与困难的特性。目前，PROTAC已被广泛用于肿瘤、自身免疫疾病、神经退行性疾病、脱发、痤疮、哮喘、细菌感染以及部分传染性疾病的治疗。 PROTAC的开发现状整体上看，目前的PROTAC药物开发已处于成药性验证阶段的最后阶段，或将在近两年正式跨入商业化阶段。从首款PROTAC药物ARV-110诞生以来，目前全球范围内已有超过200余款新药，进入临床阶段的产品共有33款，占比16.3%。数据来源：药智数据（数据截止2025年1月10日的临床活跃管线，临床前管线均考虑为活跃管线）其中，临床III期的产品目前仅有ARV-471一款，预计有望在2026年上市；进入临床II期的产品则共有8款，分别是Cullgen的CG-001419、Kymera与赛诺菲的KT-474、Arvinas的ARV-110、C4T的CFT-8634、海创药业的HP-518、百济神州的BGB-16673、开拓药业的GT-20029、Arvinas与诺华的ASP-3082。靶点方向针对全球在研PROTAC药物的靶点情况来看，几乎所有管线针对的靶点均已得到验证。其中，BRD4为最常见靶点，共有16个管线涉及，其次是AR、BTK，分别涉及14与12个管线。数据来源：截至2025.01.10，药智数据而针对临床阶段的PROTAC靶点分布情况来看，最集中的领域不再是BRD4，反而是BTK靶点的管线数量最多，共有四款新药，其次是AR与IRAK4，分别涉及4款与3款新药。数据来源：截至2025.01.10，药智数据对比之下，很明显的一点是，临床前阶段的靶点选择与临床阶段的靶点选择正处于不同的方向，比如全球在研靶点首位的BRD4，16个管线却均为临床前阶段，某种程度这也意味着PROTAC领域正在向着差异化竞争的趋势发展。当然，无论是临床前，还是临床后，领域内的靶点选择也确实存在部分常青树，比如AR、BTK两者。对于BTK靶点，其主要作用为促进B细胞生长、成熟、迁移和凋亡，因此肿瘤、自免疾病等多个领域的失调都可能是BTK通路失调所致，而作为现阶段研究较成熟靶点，全球已有6款BTK抑制剂获批上市，但同时，BTK抑制剂耐药性与脱靶效应的问题也严重阻碍了领域发展。靶向BTK的PROTAC顺势而生，其不再如小分子靶向药一般抑制蛋白酶活性，转而降解整个蛋白，使其可以完美避免耐药性等问题，因此很多药企将其作为BTK抑制剂的进阶产品。部分靶向BTK的PROTAC 临床阶段药品名称原研企业最高阶段适应症临床Ⅱ期 BGB-16673 百济神州 B细胞恶性肿瘤; B细胞淋巴瘤临床Ⅰ期 HSK-29116 海思科 B细胞恶性肿瘤 NX-5948 Nurix Therapeutics B细胞恶性肿瘤 NX-2127 Nurix Therapeutics B细胞恶性肿瘤临床前 MZ-001 美志医药自身免疫性疾病; 非霍奇金淋巴瘤 NW-7-295 麓鹏制药血液肿瘤 HSK26784 海思科 B细胞白血病数据来源：截至2025.01.10，药智数据目前，全球已有超过10款靶向BTK的PROTACs药物在研，横跨临床前与临床后两大阶段，其中百济神州的BGB-16673临床阶段最为靠前，其次是思科的HSK29116与NurixTherapeutics的NX-2127和NX-5948。对于AR靶点，其作为类固醇激素核受体家族中的一员，其是一种依赖配体的转录因子，能够调控下游特定基因的表达，在维持肌肉骨骼、男性性相关功能以及前列腺癌的进展中起关键作用。目前，AR靶向疗法已被开发用于治疗相关的人类疾病，AR拮抗剂也已被开发用于治疗前列腺癌，包括转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。然而，当今AR拮抗剂主要是通过抑制AR功能来发挥治疗作用，但这些小分子抑制剂一方面对具有AR基因扩增、突变和交替剪接的晚期前列腺癌无效，另一方面也在临床使用过程中也出现了耐药，因此开发一种新型有效的AR靶向疗法显得至关重要。靶向AR的PROTAC拥有AR基因扩增表达，且能完美克服AR拮抗剂的耐药特性，目前正在持续吸引众多研究的注意，迄今为止全球已有20余款ARPROTAC降解剂在研，6款ARPROTAC降解剂进入临床。部分靶向AR的PROTAC 临床阶段药品名称原研企业最高阶段适应症临床Ⅱ期 HP-518 海创药业转移性去势抵抗性前列腺癌 GT-20029 开拓药业寻常痤疮雄激素性脱发 ARV-110 Arvinas Inc 转移性去势抵抗性前列腺癌 ARV-766 Arvinas Inc诺华制药转移性前列腺癌临床Ⅰ期 DG-01 德亘生物前列腺癌 NX-2127 Nurix Therapeutics B细胞恶性肿瘤临床前 AR-V7 Arvinas Inc诺华制药前列腺癌 SK-575 四川大学癌症 ARD-61 密西根大学去势抵抗性前列腺癌数据来源：截至2025.01.10，药智数据其中Arvinas的ARV-110、海创药业的HP-518、开拓药业的GT-20029、Arvinas与诺华合作的ARV-766进展最快，均已进入临床II期；德亘生物的DG-01与NurixTherapeutics的NX-2127则位于临床I期阶段。适应症方向根据有关统计数据显示，虽然PROTAC在多种疾病治疗中展现出广阔的应用前景，但在所有在研PROTAC管线适应症选择上，肿瘤仍是其最主要的应用方向。全球在研的202个PROTAC药物中，有163个管线针对肿瘤性疾病，占比达到80.69%。其中实体瘤项目68个，占比33.66%，血液肿瘤项目25个，占比12.37%；而肿瘤之外，自免、神经退行性疾病、感染、代谢等领域也有较少布局。数据来源：截至2025.01.10，药智数据整体上看，肿瘤、自免、神经退行性疾病与病毒感染类疾病是目前PROTAC领域最主要的适应症方向。对于肿瘤适应症而言，PROTAC分子可以特异性结合并降解致癌蛋白，进而抑制肿瘤细胞的生长、增殖以及转移，而由于PROTAC技术较传统靶向抑制剂，在耐药性、低毒性、可逆化与靶点空间上的优势，其也顺势成为癌症患者小分子疗法领域的全新治疗选择。对于自免疾病而言，由于其病理机制的复杂性以及临床的异质性，靶向治疗可谓是自免疾病治疗的最佳选择，但是目前靶向治疗（小分子抑制剂与单抗等）所治疗的适应症分布较为集中，只能覆盖整个人体中20-25%的药物靶点，大量适应症仍缺少靶向药物，而就算是现有靶向治疗，在有效性、安全性方面也存在不少作用。而PROTAC药物无论是分子结构，还是作用机制上都成为治疗自免的不二之选。目前，全球在研PROTAC药物中已有多款选择针对自免相关疾病，其中KymeraTherapeutics的KT-474已进入临床II期，适应症覆盖特应性皮炎、化脓性汗腺炎；百济神州的BGB-45035、Kymera的KT-621、Nurix的NX-5948则已进入临床I期，适应症分布针对特应性皮炎、慢阻肺等。对于神经退行性疾病而言，原则上，PROTAC技术也能够靶向这些异常聚集的蛋白质，精准地调控这些致病蛋白的水平，促使其降解，从而缓解疾病症状，延缓疾病的进展。目前临床研究靠前的是Arvinas的ARV-102，适应症方向为帕金森病与进行性核上性麻痹。对于病毒感染性疾病而言，部分病毒在感染细胞后会借助宿主细胞的蛋白质进行复制和生存。PROTAC技术能够针对这些与病毒相关的蛋白质进行降解，从而抑制病毒的感染和传播，这为开发新型抗病毒药物提供了崭新的思路和策略。目前来看，虽然早期PROTAC多集中于肿瘤领域，但随着技术进步，现今其在越来越多疾病中展现的广阔的应用潜力，尤其是自免、神经退行性疾病等方面。企业方向就全球范围而言，自Arvinas成立之后，C4Therapeutics、KymeraTherapeutics等新贵公司相继成立，组成了如今技术领域的龙头企业。以PROTAC技术的先驱者Arvinas为例，其目前共有六个处于临床阶段的在研项目，ARV-471已进入临床III期，大概率将成为全球首款获批上市的PROTAC疗法。之后则还有ARV-110与ARV-766两款位于临床II期的产品，适应症均指向前列腺癌；ARV-102、ARV-393与ARV-471三款处于临床I期的产品，适应症分别集中于神经退行性疾病、非霍奇金淋巴瘤等方向。 Arvinas在研PROTAC管线药品名称中国上市原研单位靶点适应症 ARV-471 Arvinas Inc; 辉瑞公司临床Ⅲ期 Estrogen receptor 乳腺癌; 转移性乳腺癌 ARV-110 Arvinas Inc 临床Ⅱ期 AR 转移性去势抵抗性前列腺癌 ARV-766 Arvinas Inc; 诺华制药临床Ⅱ期 AR 转移性前列腺癌; 转移性去势抵抗性前列腺癌 [phenyl-14C] ARV-471 Arvinas Inc; 辉瑞公司临床Ⅰ期 Estrogen receptor _ ARV-393 Arvinas Inc 临床Ⅰ期 BCL-6 复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤 ARV-102 Arvinas Inc 临床Ⅰ期 LRRK2 帕金森病; 神经退行性疾病; 进行性核上性麻痹 A1874 Arvinas Inc 临床前 BRD4 癌症 ARV-825 Arvinas Inc 临床前 BRD4 癌症 AR-V7 Arvinas Inc; 诺华制药临床前 AR 前列腺癌 ARVN-71228 Arvinas Inc 临床前 BCL-6 弥漫性大B细胞淋巴瘤 ARV-771 Arvinas Inc 临床前 BRD2; BRD3; BRD4 去势抵抗性前列腺癌数据来源：截至2025.01.10，药智数据至于国内范围，以百济神州、开拓药业与海创药业为首的一系列国产Biotech，目前在PROTAC领域已拥有一定的行业地位，勉强可以挤进第一梯队，与四大龙头争雄。当然，当PROTAC从技术阶段转向商业化阶段的关键时期，MNC怎可能放弃如此大好机会，礼来、诺华、安进等大药企也纷纷入场，试图拔得头筹。小结对于PROTAC领域而言，历经20年沉淀，PROTAC成药前景正在越来越明朗。一者，随着时间推移，越来越多的PROTAC项目在近两年陆续读出关键临床研究数据，甚至领域内即将迎来首款上市产品，为靶向蛋白降解这一前沿技术的成药潜力提供更多有力证明。二者，不同于早期靶点集中趋势，当下PROTAC领域一方面重点发力经典靶点的新老药物迭代，另一方面越来越多新靶点PROTAC正在持续出现。三者，随着领域内玩家数量上涨，肿瘤虽仍是现阶段的主攻方向，但部分Biotech已经将目光放到了自免、神经退行性疾病等领域，百家争鸣有望。而对于PROTAC市场格局，海外四大技术龙头的临床进展顺利，目前以Arvinas最为靠前，其ARV-471的III期临床数据即将读出，未来3-5年，或将成为全球首款上市的PROTAC新药。至于国内方面，百济神州、海创药业、开拓药业等国产Biotech企业的管线进展迅速，目前已与海外技术龙头处于同一研发阶段（临床II期），俨然具备了全球竞艺的资格。总体来看，在此PROTAC赛道由“成药性验证阶段”向“商业化阶段”转化的关键时期，或许PROTAC真的有望成为继ADC、核药之后的下一个风口，我们拭目以待。友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

蛋白降解靶向嵌合体