SLC22A3

引言胆汁成分如外泌体或蛋白质可以帮助诊断或预测胆管癌(CCA)的进展，但胆汁代谢物的作用尚未研究。组胺(HA)参与CCA的进展，但HA诱导的进展机制尚不清楚，HA在CCA中的产生和清除尚不清楚。肥大细胞(MC)是肿瘤微环境中一个被忽视的成员。MC在CCA微环境中的作用研究很少。2024年3月8日，山东大学徐云飞、张宗利及吉林大学吕国悦共同通讯在Gut（IF 25）在线发表题为“Function of mast cell and bile-cholangiocarcinoma  interplay in cholangiocarcinoma microenvironment”的研究论文，该研究揭示了胆管癌微环境中肥大细胞与胆管癌功能的相互作用。胆汁酸在CCA中升高，表明预后较差。癌症相关成纤维细胞(CAFs)衍生干细胞因子(SCF)募集MCs，胆汁N,N-二甲基-1,4-苯二胺(DMPD)通过G蛋白偶联受体亚型2 (MRGPRX2)-Gαq信号通路刺激MCs释放HA。胆汁诱导的MCs释放血小板衍生生长因子亚单位B (PDGF-B)和血管生成素1/2 (ANGPT1/2)，促进CCA血管生成和淋巴管生成。组胺受体H1 (HRH1)和HRH2分别在CCA细胞和CAFs中主要表达。HA通过激活HRH1-Gαq信号通路促进CCA细胞增殖，通过激活HRH2-Gαs信号通路促进CAFs分泌肝细胞生长因子。溶质载体家族22成员3 (SLC22A3)通过将胆汁HA导入细胞降解抑制HA诱导的CCA增殖，SLC22A3缺失导致HA积累。因此，胆汁HA通过DMPD刺激从MCs中释放，并通过SLC22A3导入降解。不同的HA受体在CCA中表现出不同的表达谱，并产生不同的致癌作用。MCs通过CCA-胆汁相互作用模式促进CCA进展。胆管癌(CCA)是一种起源于胆管的高度侵袭性癌症。体液检查，如尿液检查，对疾病的诊断是重要的，但由于胆汁不能以无创的方式获得，对胆汁检测的研究很少。许多CCA合并胆道狭窄的患者必须进行胆道引流以减少黄疸，使得胆汁含量谱分析成为鉴别恶性或良性胆道狭窄的一种有希望的方法。之前证明了几种蛋白质，如成纤维细胞生长因子7 (FGF7)和高迁移率组盒1 (HMGB1)，或胆汁外泌体中的miRNA，在CCA胆汁中上调，，胆汁成分可以促进CCA进展。然而，小分子在胆汁和CCA进展中的作用很少被研究。组胺(HA)是一种内源性生物胺，参与许多生理功能，特别是局部免疫反应。它还作为大脑、脊髓和子宫的神经递质发挥作用HA存在于所有组织中，含量不同，从小于1到大于100 μg/g不等。皮肤、结缔组织、肺和胃肠道都富含透明质酸。HA主要由组氨酸脱羧酶(HDC)产生，由组胺N-甲基转移酶(HNMT)或胺氧化酶B (MAO-B)代谢透明质酸的清除是一个重要的生理过程，因为透明质酸的积累会导致过度的过敏、炎症或神经元活动。然而，透明质酸如何从组织液转运到细胞中进行清除还没有得到很好的研究。有三种已知的多特异性转运体负责HA转运，它们是溶质载体家族22成员2 (SLC22A2)， SLC22A3和SLC29A4这些受体是低亲和力，高容量和Na+/Cl−不依赖的，但这些受体的组织特异性尚不清楚。CCA中胆汁HA的生成、功能和清除示意图（Credit: Gut）HA通过与其受体，组胺受体(HRH)1/2/3/4相互作用，具有不同的组织特异性表达，具有多种功能HA受体是G蛋白偶联受体(GPCRs)，刺激HA受体可通过偶联不同的G蛋白激活不同的下游信号通路。大多数研究表明，HA-HRH信号的异位刺激具有促肿瘤作用在CCA中，HRH1和HRH2先前被报道参与CCA的肿瘤发生，而HRH3和HRH4被证明抑制CCA的进展。然而，HA受体在CCA中的这些相反作用是有争议的。肥大细胞(MC)是HA储存和释放的主要位置在胆汁淤存或胆管损伤的情况下，MCs可浸润到胆管组织中，据报道MCs可通过释放HA促进CCA进展。此外，先前的研究表明MC来源的HA可促进CCA细胞增殖和分化，但HA的确切功能和触发的信号通路尚未完全揭示。该研究表明，CCA用CAF衍生的SCF募集MCs，胆汁DMPD激活MCs上的MRGPRX2，诱导除HA外PDGF-B和ANGPT1/2的释放。PDGF-B和ANGPT1/2促进血管生成和淋巴管生成。HA通过刺激HRH1 -Gαq信号通路，促进CCA细胞的增殖。另一方面，HA激活HRH2 -Gαs信号，促进CAFs分泌HGF。SLC22A3是HA转运和清除的关键因素。研究发现胆汁HA是一种预测CCA的生物标志物，也是胆汁驱动的CCA进展和胆汁-CCA相互作用的关键效应因子。这些结果表明，胆汁检测是CCA诊断和个体化治疗的新方法。MCs和HA在CCA中的重要性可能有助于发现CCA治疗的新潜在疗法。原文链接https://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-331715责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

2023年6月份即将结束，6月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。 2023年6月份即将结束，6月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。 1.Science：揭示蛋白复合物NAC在真核生物蛋白合成工厂中起着分子控制中心的作用doi:10.1126/science.adg3297根据基因蓝图，一系列氨基酸在我们细胞的蛋白合成工厂---核糖体--中被组装成长的氨基酸链，即蛋白。每个新形成的蛋白都是从一个称为甲硫氨酸的氨基酸开始的。在蛋白合成过程中，当不断增长的氨基酸链通过“核糖体隧道（ribosomal tunnel）”离开蛋白合成工厂时，这个氨基酸往往又被切除。在这种情况下，蛋氨酸的切除对于确保细胞中相应蛋白的后续功能是至关重要的。导致这种切除的酶是已知的。根据其功能，它们被称为甲硫氨酰氨肽酶（methionine aminopeptidase, METAP）。在此之前，还不清楚METAP如何与蛋白合成工厂接触，并在适当的地点和时刻导致特定蛋白上的甲硫氨酸被切除。在一项新的研究中，德国康斯坦茨大学生物学家Elke Deuerling、Martin Gamerdinger和他们的团队，以及来自瑞士苏黎世联邦理工学院的Nenad Ban和他的同事们如今阐明了这个问题。他们的研究结果显示METAP进入蛋白合成工厂是由一种名为新生多肽相关复合物（nascent polypeptide-associated complex, NAC）的“核糖体守门员”控制的。相关研究结果发表在2023年6月23日的Science期刊上，论文标题为“NAC controls cotranslational N-terminal methionine excision in eukaryotes”。 图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adg3297。 在这项的新研究中，这些作者如今发现这种守门员的分拣功能比以前所知的更广泛，甚至更重要，而且NAC还确保新生蛋白中甲硫氨酸的正确切除。在转运到内质网的蛋白中，第一个氨基酸---甲硫氨酸---是转运信号的一部分。Gamerdinger解释说，“这些蛋白中的甲硫氨酸切除会破坏这种转运信号，从而阻止其转运到细胞中的膜网络，这将不可避免地导致细胞死亡。”如何防止这种转运信号被METAP破坏，是这些作者如今解决的一个主要科学难题：守门员NAC与METAP1和核糖体隧道出口处的核糖体形成一种复合物。只有在这种复合物中，METAP1才能导致新形成的蛋白中的甲硫氨酸被切除。 2.Science：首次构建出衰老果蝇细胞图谱，揭示身体中不同类型的细胞以不同的速度衰老doi:10.1126/science.adg0934随着身体年龄的增长，器官功能逐渐下降，患各种疾病的风险增加，包括心血管疾病、癌症和神经退行性疾病。了解身体如何衰老是一个激烈的研究领域，因为它将有可能阐明促进健康衰老（healthy aging）的方法。在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院、斯坦福大学、陈-扎克伯格生物中心和基因泰克公司（Genentech）等研究机构的研究人员正在朝这个方向开辟了一条道路。他们报告了第一个衰老果蝇细胞图谱（Aging Fly Cell Atlas, AFCA），这是对实验室果蝇中163种不同细胞类型衰老过程的详细表征。相关研究结果发表在2023年6月16日的Science期刊上，论文标题为“Aging Fly Cell Atlas identifies exhaustive aging features at cellular resolution”。他们的深入分析显示，果蝇身体中不同的细胞类型以不同的方式衰老，每种细胞类型都遵循一个涉及细胞类型特定模式的过程。AFCA为研究果蝇和老龄化社区的科学家们提供了宝贵的资源，作为研究衰老和年龄相关疾病以及评估抗衰老策略的成功的参考。 3.Science：揭示星形胶质细胞对血清素的处理在嗅觉中起着至关重要的作用doi:10.1126/science.ade0027为了享受早晨的咖啡和新鲜出炉的饼干的香味，或感知到东西烧焦的警告气味，大脑需要两种类型的细胞---神经元和星形胶质细胞---彼此之间的密切配合。现有研究已表明，在嗅觉或气味感知过程中，神经元发生了大量的变化，但是星形胶质细胞的反应是什么，以及它们如何对感官体验做出贡献仍不清楚。在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院等研究机构的研究人员报告了星形胶质细胞对嗅觉刺激的反应，揭示了一种维持星形胶质细胞-神经元沟通和处理嗅觉感觉所需的新机制。相关研究结果发表在2023年6月16日的Science期刊上，论文标题为“Induction of astrocytic Slc22a3 regulates sensory processing through histone serotonylation”。论文通讯作为贝勒医学院癌症神经科学中心主任Benjamin Deneen博士。 图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.ade0027。 嗅觉刺激引发了星形胶质细胞表面上的血清素转运体（serotonin transporter）Slc22a3的增加，而Slc22a3介导血清素转运到细胞内。Sardar说，“我们在星形胶质细胞内跟踪血清素，并惊讶地发现它进入了细胞核，在那里它与组蛋白结合，其中组蛋白是附着在DNA上的蛋白，有助于调节星形胶质细胞中的基因表达。结合到DNA上的血清素作为一个开关，控制着基因的表达。”有趣的是，血清素调节星形胶质细胞中参与神经递质GABA产生的基因得表达，随后GABA反馈给神经元，调节对感官知觉至关重要的神经回路。Sardar说，“我们发现星形胶质细胞中失去转运体Slc22a3会降低这些细胞中的血清素水平，并导致血清素结合的DNA发生改变。反过来，这又减少了参与合成GABA的基因的表达，减少了星形胶质细胞的GABA释放，从而扰乱了嗅觉感知的神经回路。” 4.Science：新研究揭示肌动蛋白丝两个末端的三维结构细节doi:10.1126/science.adg6812肌动蛋白丝（actin filament，也称为肌动蛋纤维）-=-对从单个细胞到动物的生命运动至关重要的蛋白结构---长期以来一直被认为具有与它们的物理特征相关的极性，具有一个生长的“带刺”端和一个收缩的“尖”端。肌动蛋白丝的两端与细胞内其他蛋白的相互作用方式也不同。然而，决定这些差异的机制对科学家来说一直都不完全清楚。如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员通过使用一种叫做低温电镜（cryo-EM）的技术揭示了肌动蛋白丝两个末端的关键原子结构。这一发现提供了基本的见解，可能有助于填补影响一些由肌动蛋白缺陷或缺乏导致的肌肉、骨骼、心脏、神经系统和免疫系统的疾病背后的细节。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Structures of the free and capped ends of the actin filament”。 未加帽的带刺端的结构验证。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adg6812。 肌动蛋白丝的动态变化主要由肌动蛋白踏车过程控制，通过这一过程，单个肌动蛋白从肌动蛋白丝的尖端脱落，从肌动蛋白丝的带刺端加入。肌动蛋白丝可以通过独特的所谓的“加帽”蛋白来稳定，这些蛋白与肌动蛋白丝的两个末端结合，阻止单个肌动蛋白的进一步增加或丢失。许多其他蛋白也与肌动蛋白丝的尖端和带刺端结合。但是决定这些相互作用的特异性的结构细节---解释这两个末端的功能为何如此不同的细节---一直是模糊的。在他们的研究中，这些作者用低温电镜分析了肌动蛋白丝。通过这种高分辨率的成像技术，他们获得了目标分子的数千张快照，通过计算将它们对齐，然后对它们进行平均，以减少随机的图像“噪音”--产生目标分子的三维重建图，其清晰度可能足以让人看到单个原子。在人工智能（AI）的帮助下，这些作者能够将注意力集中在肌动蛋白丝的两端，而不是它们的中间。通过这样做，他们确定了数十万个肌动蛋白丝末端的视图，使他们能够获得接近原子尺度的重建。这些数据显示，在未加帽的带刺端，肌动蛋白呈现“扁平”的构象，而在未加帽的尖端，肌动蛋白呈现“扭曲”的构象。 5.Science：重大进展！牛磺酸可能是健康长寿的关键doi:10.1126/science.abn9257在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学等研究机构的研究人员发现，缺乏牛磺酸（taurine）---一种在体内产生并在许多食物中发现的营养物---是动物衰老的一个驱动因素。他们还发现牛磺酸补充剂可以减缓线虫、小鼠和猴子的衰老过程，甚至可以使中年小鼠的健康寿命延长12%。相关研究结果发表在2023年6月9日的Science期刊上，论文标题为“Taurine deficiency as a driver of aging”。 牛磺酸缺乏是衰老的驱动因素。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abn9257。 论文通讯作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院遗传学与发育助理教授Vijay Yadav博士说，“在过去的25年里，科学家们一直在努力寻找不仅能让我们活得更久，而且还能增加健康寿命（health span），即我们在老年时保持健康的时间。这项研究表明，牛磺酸可能是我们体内的生命灵药，帮助我们活得更久、更健康。” 6.我国科学家领衔发表8篇Science论文+2篇Science子刊以及1篇Nature子刊，通过灵长类基因组计划揭示灵长类动物进化的秘密doi:10.1126/science.abn6919; doi:10.1126/science.abn4409; doi:10.1126/science.abl4997; doi:10.1126/science.abl8621; doi:10.1126/science.abn8197; doi:10.1126/science.abn7829; doi:10.1126/science.abn8153; doi:10.1126/science.abo1131; doi:10.1126/sciadv.add3580; doi:10.1126/sciadv.adc9507; doi:10.1038/s41559-022-01974-x在中国浙江大学生命演化研究中心的张国捷（Guojie Zhang）教授、中科院昆明动物研究所的吴东东（Dong-Dong Wu）研究员、西北大学的齐晓光（Xiao-Guang Qi）教授、云南大学的于黎（Li Yu）研究员、BGI-Research的Yang Zhou和奥胡斯大学的Mikkel Heide Schierup的共同领导下，灵长类动物基因组联盟（Primate Genome Consortium）报告了它的第一阶段计划的一系列成果。 分布图与系统发育的不一致性。图片来自Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.add3580。 这些研究成果共计8篇论文在Science期刊上发表，另外还有3篇论文发表在Science Advances期刊和Nature Ecology & Evolution期刊上。该计划包括来自50种灵长类物种的高质量参考基因组，其中的27种是首次接受基因组测序。这些研究为物种分化过程、基因组多样性、社会进化、性染色体、以及大脑和其他生物特征的进化提供了新的见解。 7.Science：束毛藻滑行丝的运动及其与其他丝状物的相互作用有助于形成聚合物doi:10.1126/science.adf2753在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世联邦理工学院和卢森堡大学的研究人员发现束毛藻（Trichodesmium）滑行丝（gliding filament）的运动以及它们与其他丝状物的相互作用方式有助于它们形成聚合物。相关研究结果发表在2023年5月26日的Science期刊上，论文标题为“Controlled motility in the cyanobacterium Trichodesmium regulates aggregate architecture”。在这篇论文中，他们研究了他们实验室中的束毛藻样本对环境事件（如强光）的反应。 图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf2753。 在这项新的研究中，这些作者注意到，很少有研究对束毛藻的相互作用和结合方式进行探究。为了了解更多，他们收集了多种样本，并将它们带回实验室进行研究。这些作者首先了解到的是，一条丝状物有时可以沿着另一条丝状物的长度滑行。当它们到达一条丝状物的末端时，它们可以扭转了方向。在许多情况下，两条丝状物都参与了滑行，并且都扭转了方向以保持接触。他们还发现当多条丝状物聚集在一起时，逆转往往会更频繁地发生，这有助于它们聚集在一起。这些作者还发现这些丝状物可以对光线强度的变化做出快速反应---当突然暴露在光线下时，它们往往会迅速聚集在一起，而当光线被移开时，它们又会松开。他们指出在自然环境中，这可能是对云层运动改变光线强度的反应。他们还发现了证据，表明一群丝状物的松紧度可能与浮力有关，在需要的时候，比如当营养水平发生变化时，它可以让一群丝状物下沉得更低。

为了享受早晨的咖啡和新鲜出炉的饼干的香味，或感知到东西烧焦的警告气味，大脑需要两种类型的细胞---神经元和星形胶质细胞---彼此之间的密切配合。现有研究已表明，在嗅觉或气味感知过程中，神经元发生了大量 为了享受早晨的咖啡和新鲜出炉的饼干的香味，或感知到东西烧焦的警告气味，大脑需要两种类型的细胞---神经元和星形胶质细胞---彼此之间的密切配合。现有研究已表明，在嗅觉或气味感知过程中，神经元发生了大量的变化，但是星形胶质细胞的反应是什么，以及它们如何对感官体验做出贡献仍不清楚。 在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院等研究机构的研究人员报告了星形胶质细胞对嗅觉刺激的反应，揭示了一种维持星形胶质细胞-神经元沟通和处理嗅觉感觉所需的新机制。相关研究结果发表在2023年6月16日的Science期刊上，论文标题为“Induction of astrocytic Slc22a3 regulates sensory processing through histone serotonylation”。论文通讯作为贝勒医学院癌症神经科学中心主任Benjamin Deneen博士。 论文第一作者、Deneen实验室博士后助理Debosmita Sardar博士说，“以前的研究已表明，在活体动物的自然条件下，对大脑的嗅觉刺激首先激活了神经元，从而改变了这些神经元表达的基因，以便能够调解嗅觉感知。在这项新的研究中，我们探究了嗅觉刺激期间神经活动后星形胶质细胞发生了什么，并发现了以前没有描述过的变化。” 嗅觉刺激引发了星形胶质细胞表面上的血清素转运体（serotonin transporter）Slc22a3的增加，而Slc22a3介导血清素转运到细胞内。Sardar说，“我们在星形胶质细胞内跟踪血清素，并惊讶地发现它进入了细胞核，在那里它与组蛋白结合，其中组蛋白是附着在DNA上的蛋白，有助于调节星形胶质细胞中的基因表达。结合到DNA上的血清素作为一个开关，控制着基因的表达。” 有趣的是，血清素调节星形胶质细胞中参与神经递质GABA产生的基因得表达，随后GABA反馈给神经元，调节对感官知觉至关重要的神经回路。 Sardar说，“我们发现星形胶质细胞中失去转运体Slc22a3会降低这些细胞中的血清素水平，并导致血清素结合的DNA发生改变。反过来，这又减少了参与合成GABA的基因的表达，减少了星形胶质细胞的GABA释放，从而扰乱了嗅觉感知的神经回路。” 图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.ade0027。 血清素因它对正常大脑功能的贡献以及参与成瘾和抑郁而广为人知。Sardar说，“在这项新的研究中，我们发现了血清素在星形胶质细胞中的一个新功能。血清素引发了星形胶质细胞基因表达模式的变化，使星形胶质细胞成为嗅觉处理的枢纽。” Deneen说，“这个项目发现了星形胶质细胞功能的新方面。我们正了解到星形胶质细胞是非常可塑的，就像神经元一样，这意味着星形胶质细胞可以改变其特性和功能，以应对环境刺激。它们倾听神经元并做出反应，它们的双向交流是感觉处理的核心，最终是动物行为的核心。”（生物谷 Bioon.com） 参考资料： 1. Debosmita Sardar et al. Induction of astrocytic Slc22a3 regulates sensory processing through histone serotonylation. Science, 2023, doi:10.1126/science.ade0027. 2. Astrocyte processing of serotonin shown to regulate olfactory perceptionhttps://medicalxpress.com/news/2023-06-astrocyte-serotonin-shown-olfactory-perception.html