MEF2C

▎药明康德内容团队编辑  大脑中的小胶质细胞是一类重要的免疫细胞，负责清理代谢垃圾、修补微小损伤，保障神经网络的平稳运行。但小胶质细胞如果被过度激活，会分泌大量炎症物质，导致的慢性炎症会对神经系统造成巨大破坏，推动神经元死亡和大脑认知障碍的发生。近年来，越来越多的研究发现，孤独症、阿尔茨海默病等神经系统疾病的发病机制都与神经炎症有关。因此，消除神经炎症也被认为是治疗或预防多种脑疾病的关键。图片来源：123RF那么，小胶质细胞作为神经网络的“维稳系统”为什么会失控？如何避免或消除神经炎症？针对这些问题，清华大学药学院丁胜教授团队近日取得了研究突破。3月25日，研究团队在学术期刊Immunity发表最新成果，首次揭示了调节小胶质细胞活化的关键开关如何通过一套精密的蛋白质控制系统维持免疫平衡。研究团队从数千种化合物中筛选出了靶向细胞周期调控蛋白修复神经炎症失控的药物小分子。该发现不仅为学界深入理解细胞周期蛋白调控非分裂细胞功能提供了崭新的实例，更为治疗十多种神经疾病提供了全新路径。在研究人员看来，如果把大脑比作精密运转的自动驾驶汽车，那么小胶质细胞就像车上的"智能车载维保系统"，调节小胶质细胞活化的关键免疫检查点MEF2C正是车速控制系统的核心元件之一。为了破解这一核心元件的控制机制，研究团队通过基因编辑技术在实验室培养的人源小胶质细胞中将MEF2C基因敲除，观察细胞的变化。他们发现，失去MEF2C后的细胞陷入混乱：负责抑制过度反应的p21蛋白产量锐减，而本该被约束的细胞周期蛋白依赖性激酶CDK2异常活跃，这就好比控速系统的关键制动环节失效。更糟糕的是，CDK2的过度活跃直接摧毁了RB蛋白——这个如同汽车"安全锁"的关键分子一旦缺失，就会在小胶质细胞被激活时彻底释放NF-κB信号通路，继而引发TNF-α、IL-6等炎症因子的大规模爆发，高达正常水平的3倍以上，如同自动驾驶汽车在速控系统失灵时进行加速，一定会横冲直撞，造成严重破坏。研究者进一步培育了MEF2C缺陷的小鼠，这些小鼠也的确表现出类似孤独症的很多症状，包括严重的社交障碍，还会在水迷宫测试中频频迷失方向。基于上述细胞表型，研究团队建立了以逆转疾病相关表型为目标的药物筛选体系，开始寻找能够精准修复这一系统的解药。研究团队构建了独特的药物筛选平台，用荧光标记细胞状态并结合人工智能分析，对2404种化合物进行了地毯式扫描。多轮筛选后，一个代号BMS265246的小分子脱颖而出。这个分子就像一把特制的钥匙，能精准插入CDK2激酶的活性口袋，将其活性关闭。丁胜教授指出，通过该小分子作用回溯，团队最终解析出MEF2C缺失通过p21-CDK2-RB轴失控，导致NF-κB信号过度激活的核心通路。这一机制的调控不像传统抗炎药那样全面压制免疫系统，从而不会影响其他正常细胞功能。在细胞实验中，BMS265246使炎症因子水平在12小时内恢复至正常范围，且未出现细胞毒性。而MEF2C缺陷的孤独症小鼠经过8周的BMS265246治疗后，脑部的炎症因子风暴消退，出现了很多可喜的变化。它们开始主动嗅探同伴，寻找水迷宫平台的速度显著提升，表明其社交和记忆功能基本恢复正常。更令人振奋的是，实验显示了药物的安全性，对小鼠没有造成体重减轻、脱发、血液学毒性等损伤。▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）综合上述实验结果，研究团队证明了转录因子MEF2C通过抑制CDK2激酶限制小胶质细胞过度活化，而新发现的CDK2抑制剂可以起到消除神经炎症的作用。研究团队表示，他们计划进一步优化BMS265246的药效，并探索其在其他神经炎症相关疾病中的应用潜力。"过去30年，神经疾病药物研发就像在黑暗中用猎枪打靶，而我们的发现是为这把猎枪提供了红外瞄准镜——CDK2是精确到分子坐标的治疗靶点，药物小分子BMS265246则是为此定制的子弹，"丁胜教授总结说，“这一研究不仅深化了我们对小胶质细胞免疫调控机制的理解，也为未来开发神经炎症相关疾病的精准治疗策略提供了科学依据。”该研究由清华大学药学院、新基石科学实验室等机构合作完成，并获得国家重点研发计划和北京市自然科学基金等资助。参考资料：[1] Xiaodan Hu et al., The transcription factor MEF2C restrains microglial overactivation by inhibiting kinase CDK2. Immunity (2025) Doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.02.026本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 当我们的大脑遭遇感染或损伤时，一群特殊的免疫细胞——小胶质细胞会迅速进入“警戒状态”，它们既能清除病原体，也能修剪多余神经连接。但是，如果它们长期过度活跃，就会释放大量炎症因子，影响健康神经元，最终导致自闭症、阿尔茨海默病等神经疾病。 2025 年 3 月 25 日，清华大学药学院丁胜教授团队在 Immunity 期刊发表了题为：The transcription factor MEF2C restrains microglial overactivation by inhibiting kinase CDK2 的研究论文。 该研究首次揭示了控制小胶质细胞“加速-控速”平衡的关键分子开关，并成功筛选到了能够精准修复该系统的药物小分子——BMS265246。为治疗自闭症、阿尔茨海默病等神经系统疾病带来了新靶点和新思路。 关键发现 1. MEF2C：大脑免疫系统的“刹车踏板” 该研究发现，转录因子 MEF2C 是维持小胶质细胞稳态的核心调控者。当 MEF2C 基因缺失时，小胶质细胞在受到刺激（例如LPS）后会过度激活，释放过量炎症因子，展现出自闭症患者脑中的典型病理特征。 2. CDK2抑制剂：恢复失控的小胶质细胞 通过高通量药物筛选，研究团队发现抗癌药物 BMS265246（一种CDK2激酶抑制剂）能特异性抑制 MEF2C 缺失的小胶质细胞的过度活化，将炎症反应降至正常水平。更令人振奋的是，该药物成功逆转了 Mef2c 缺陷小鼠的自闭样行为！ 3. 全新机制：一条从未被认识的炎症通路 MEF2C 通过直接激活细胞周期调控蛋白 p21，抑制 CDK2 激酶的活性。当这条通路失灵时，CDK2 会像脱缰野马般磷酸化并降解抑癌蛋白 RB，导致 NF-κB 大量入核，最终引发“炎症风暴”。这是首次揭示细胞周期蛋白在神经免疫中的非经典功能。 科学意义与突破 为自闭症治疗提供精准靶点：约 5% 的自闭症患者携带 MEF2C 基因突变（MEF2C 单倍剂量不足综合征）。该研究不仅阐明了这类患者小胶质细胞异常活跃的分子机制，更通过 CDK2 抑制剂在动物模型中实现行为改善，为临床转化指明方向。 神经退行性疾病的新曙光：阿尔茨海默病、帕金森病患者大脑中同样存在 MEF2C 表达下降和 CDK2 异常激活。研究团队证实，MEF2C-p21-CDK2-RB 通路可能是一系列神经退行性疾病的共有机制，未来或可通过 CDK2 抑制剂实现“一药多治”。 改写教科书级发现：传统观点认为，CDK2 仅调控细胞周期，但该研究突破性发现其在终末分化的小胶质细胞中竟主导炎症反应，这为开发靶向细胞周期蛋白的“老药新用”开辟了新思路。 未来展望 目前 BMS265246 已在临床试验中用于癌症治疗，其安全性得到初步验证。研究团队计划进一步优化 BMS265246，并探索其在神经炎症相关疾病中的应用。 总的来说，这项研究就像找到控制大脑免疫的总开关它不仅解释了为什么某些基因突变会导致自闭症、阿尔茨海默病，更重要的是为成千上万神经疾病患者带来了可触及的治疗希望。 论文链接： https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00093-7 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

撰文 | 郑诗蔚    责编 | 周叶斌 T 细胞谱系急性淋巴细胞白血病（T-lineage ALL）来源于 T 细胞前体的克隆性扩增，如今尽管化疗方案的进步提高了儿童患者的生存率，但复发或耐药病例的预后仍不理想。根据免疫表型，T细胞谱系 ALL可以被细分为处在不同分化阶段的亚型，依次从最具干细胞特性到最具 T 细胞谱系特征，分为谱系不明确的急性白血病（T/My-MPAL）、早期 T 细胞前体 ALL（ETP-ALL）和 T 细胞 ALL。然而，ALL的分子亚型往往能够跨越免疫表型定义的边界，而且ALL细胞的分化状态与治疗反应密切相关。这说明我们需要更精准的策略来表征 T 系 ALL 的分化状态，从而识别针对个体患者最有效的治疗靶点。 近日，由多伦多大学 Soheil Jahangiri 和 Anastasia N. Tikhonova 带领的课题组在 Science Translational Medicine 发表题为 An inflammatory state defines a high-­ risk T-­ lineage acute lymphoblastic leukemia subgroup 的文章，运用多组学全面解析 T 系 ALL 的发育状态及肿瘤异质性的研究成果。 作者使用 CITE-seq、TCR-seq 和单细胞转录组分析对儿童和成人患者的骨髓及血液样本进行研究，并与健康供体进行比较，以探讨 T 系 ALL 的异质性。SCENIC 分析鉴定了异常的转录因子活性，而整合的 scRNA-seq 数据集和 Symphony 映射显示，T 系ALL 的转录特征与造血和胸腺前体细胞相似。CITE-seq 分析进一步根据谱系标志物区分了白血病细胞和非白血病细胞。最终，结合多细胞组学分析和流式细胞术，研究确定了 8 个白血病细胞簇和 5 个非白血病细胞簇，其中健康供体样本富集于非白血病细胞簇。 尽管其免疫表型或基因特征相似，T 系ALL表现出的显著分子异质性，能大幅度影响治疗反应。作者随后对上述白血病细胞进行无偏聚类分析，揭示了 T-ALL 与 ETP-ALL/T/My-MPAL 之间存在不同的基因表达模式，包括转录因子活性和细胞周期调控的差异。基因共表达模块分析鉴定了 22 个功能模块，其中 T-ALL 富集了与 TCR 信号传导和细胞增殖相关的“常规”模块，而 ETP-ALL/T/My-MPAL 则表现出与免疫应答和早期分化停滞相关的“炎症”模块。层次聚类进一步将 T 细胞谱系 ALL 按照转录相似性而非免疫表型分为常规和炎症两个亚型。 22个基因表达模块在各样本中的表达，及常规和炎症性亚型的划分 作者还发现，炎症性 T系ALL 在转录上类似于停滞在早期 T 细胞发育阶段的细胞，主要映射到造血干/祖细胞（HSPC）、早期胸腺祖细胞（ETP）和浆细胞样树突细胞（pDC），而常规 T-ALL 显示出更异质的分化状态。此外，炎症性基因模块的激活与未成熟的分化状态相关，并且 HSPC、ETP 和 pDC 映射的白血病细胞表现出干扰素活性模块的富集以及 IRF5 活性的升高，表明IRF5与炎症状态之间存在关联。用IRF5的六个规管子IRF5，MEF2C，LAT2，MCTP2，PRSS57和ARRB1对T细胞谱系ALL细胞进行打分，不仅能区分炎症性和常规性白血病样本，还与炎症基因模块活性及 HSPC 映射频率呈正相关，说明使用IRF5活性可被用作炎症性 T 系ALL的潜在标志。 划分为常规和炎症性亚型的白血病细胞以及其IRF5的活性状态 IRF5活性与各个基因表达模块的关联 作者接下来重点分析了AALL0434 儿童 T-ALL 数据集，先用 k-means 聚类分析，根据 IRF5 规管子活动将患者分类为炎症状态（IRF5HIGH）和常规状态（IRF5LOW），并确定 38.7% 的患者属于炎症状态，其中包括大多数 ETP-ALL 病例。炎症状态（IRF5HIGH）样本表现出强烈的 IRF5 规管子活性、炎症基因表达的富集、IL-1 信号通路的激活以及 ETP 样分子亚型，而常规状态（IRF5LOW）样本则显示与后期 T 细胞发育和细胞周期通路相关基因的上调。此外，炎症样本与 WT1 和 EZH2 突变相关，这些突变在前人研究中已被发现与炎症过程有关，而常规样本则富含 CDKN2A 突变，突显出由 IRF5 规管子活性驱动的不同分子特征。炎症状态（IRF5HIGH）患者的无事件生存期（EFS）显著较差，但整体生存期（OS）无明显差异，即使在排除 ETP-ALL 病例后，该趋势仍然显著。此外，较高的 IRF5 评分与较差的治疗反应相关，包括第 29 天的微小残留病（MRD）水平升高以及诱导失败率增加，表明炎症与治疗耐受性之间存在关联。在两个独立队列的验证结果证实，高 IRF5 规管子评分与高 MRD 和较差预后相关，进一步加强了炎症性 T 系ALL与不良预后的关联性。 处于炎症状态与常规状态患者的生存期对比 对患者来源的异种移植（PDX）样本进行的体外药物敏感性测试表明，炎症性和常规 T 系ALL对 l-天冬酰胺酶、长春新碱和阿霉素的反应无显著差异，但炎症性样本对地塞米松持续表现出耐药性。炎症性 T 系ALL对地塞米松更强的耐药性，可能是导致这些患者较高的微小残留病（MRD）的原因。作者还发现炎症性 T 系ALL样本中 BCL-2 表达水平升高，并进一步证实这类ALL对 BCL-2 抑制剂 venetoclax 高度敏感。炎症性 T-ALL 样本及 IRF5 高表达的细胞系在体外实验中对 venetoclax 反应良好，且临床前 PDX 模型显示 venetoclax 治疗可减少外周血、骨髓和脾脏中的白血病细胞负荷。这些研究结果表明，炎症性 T 系白血病对地塞米松不敏感，但对 venetoclax 具有高度敏感性，BCL-2 抑制可能成为一种潜在的治疗策略。 炎症性T- ALL对Venetoclax反应良好 综上，本研究确定了一种炎症状态作为高风险 T 系白血病（T-ALL）亚群的标志性特征。通过利用多组学技术和基于 IRF5 的基因特征，研究人员深入揭示了 T 系ALL的生物学特性，并鉴定出一个具有独特治疗脆弱性的临床相关亚群。这些发现对精准医学和针对这种侵袭性白血病的靶向治疗开发具有重要意义。研究最终得出结论：炎症状态并不体现在免疫表型上。这些发现强调了 IRF5 规管子评分作为 T 系白血病患者风险分层和治疗决策重要工具的潜在价值。 撰文 责编 制作 排版 | Sheila   校对 | uu 延伸阅读 儿童T细胞急性淋巴细胞白血病的多组学分析 史上最大队列！儿童急性淋巴细胞白血病全基因组及基因表达图谱发表 *本文由深圳市拾玉儿童公益基金会“儿童肿瘤前沿”团队编译或约稿，文中图表均源引自文献原文。本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。如需转载，请留言或联系shiyu@curekids.cn。本文旨在分享儿童肿瘤科研前沿成果，不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 ▼滑动查看更多▼ 原文摘要（Abstract） T-lineage acute lymphoblastic leukemia (ALL) is an aggressive cancer comprising diverse subtypes that are challenging to stratify using conventional immunophenotyping. To gain insights into subset-specific therapeutic vulnerabilities, we performed an integrative multiomics analysis of bone marrow samples from newly diagnosed T cell ALL, early T cell precursor ALL, and T/myeloid mixed phenotype acute leukemia. Leveraging cellular indexing of transcriptomes and epitopes in conjunction with T cell receptor sequencing, we identified a subset of patient samples characterized by activation of inflammatory and stem gene programs. These inflammatory T-lineage samples exhibited distinct biological features compared with other T-lineage ALL samples, including the production of proinflammatory cytokines, prevalence of mutations affecting cytokine signaling and chromatin remodeling, an altered immune microenvironment, and poor treatment responses. Moreover, we found that, although inflammatory T-lineage ALL samples were less sensitive to dexamethasone, they exhibited unique sensitivity to a BCL-2 inhibitor, venetoclax. To facilitate classification of patients with T-lineage ALL, we developed a computational inflammatory gene signature scoring system, which stratified patients and was associated with disease prognosis in three additional patient cohorts. By identifying a high-risk T-lineage ALL subtype on the basis of an inflammatory score, our study provides a framework for targeted therapeutic approaches for these challenging-to-treat cancers. DOI: 110.1126/scitranslmed.adr2012 👇点击此处，直达原文