EIF4A3

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 肝内胆管癌(ICC)合并肝内胆管结石的患者预后较差。肝内胆管结石曾被认为是ICC的主要病因，但最近的研究表明，肝内胆管结石发生过程中的细菌可促进ICC的进展。 近日，福建医科大学研究人员在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Escherichia coli-Induced cGLIS3-Mediated Stress Granules Activate the NF-κB Pathway to Promote Intrahepatic Cholangiocarcinoma Progression”。研究人员通过构建体外和体内ICC模型和患者源性类器官(PDOs)，表明大肠杆菌诱导一种新的RNA cirglis3 (cGLIS3)的产生，促进肿瘤生长。 研究还表明，伊卡蒿素(ICA)和吉西他滨联合顺铂(GP)化疗可能是一种很有前景的治疗ICC的策略。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306174 研究背景 01 肝内胆管癌(ICC)累及胆管二级分支，预后较差。它是第二常见的胆道恶性肿瘤，占原发性肝癌的10-15%。近年来，全球范围内ICC的发病率显著上升。然而，其发生和发展的机制尚不完全清楚。 先前的研究表明，肝胆管结石病(在肝脏内形成的结石)是ICC的高危因素，尤其是在中国。并发ICC和肝内胆管病的患者通常预后较差。虽然肝内胆管结石曾被认为是ICC的主要原因，但最近的研究表明，细菌在肝内胆管结石的形成和ICC的进展中起着重要作用。细菌通过与宿主胆汁组织相互作用促进肝内胆管病的发生，从而导致肝内胆管病诱导的胆汁淤积、细菌增殖和炎症反应。这些事件促进了ICC的进展。临床资料表明，ICC和肝内胆管结石患者经常表现出胆道微生物群的不平衡，包括大肠杆菌，可能促进ICC细胞的恶性行为。虽然之前的研究已经证实了大肠杆菌的致癌作用，很少有研究调查大肠杆菌的致癌行为。 研究进展 02 研究人员发现SG的形成常通过凝聚特定的靶蛋白或mrna引起细胞内信号通路之间的交互作用。例如，circVAMP通过应激颗粒（SGs）抑制c-Myc翻译从而抑制原癌基因Myc蛋白的表达。大肠杆菌刺激的ICC细胞出现NF-κB通路的异常激活，在包括ICC在内的恶性肿瘤的转移和耐药中发挥重要的调控作用。cglis介导的SGs引起NF-κB通路的持续激活。SGs阻断了IKKα mRNA的表达。这将引起NF-κB通路信号的持续激活，从而促进ICC的侵袭、迁移和化疗耐药。 这一机制不同于以往对NF-κB通路的调控机制，揭示了大肠杆菌刺激ICC细胞中NF-κB通路活化和肿瘤进展的新途径。 先前的研究表明，大肠杆菌可能需要细胞因子来促进癌症。本研究结果表明，在大肠杆菌感染期间，IL6的上调尤其异常。根据研究结果，当加入抗IL6时，大肠杆菌干预导致的SGs组装增加和ICC的恶性行为在一定程度上得到了恢复。研究人员选择ICA作为一种具有双重作用(抑制IL - 6和NF-κB)的新药，可以显著抑制大肠杆菌刺激的ICC细胞中SGs的产生。 本研究首次为ICC伴肝胆管结石病的发展提供了新的视角，并为SGs在肿瘤中的作用提供了新的理论基础。 ICA靶向Ecoli-cGLIS3轴抑制SGs形成的示意图 研究结论 03 综上，大肠杆菌通过上调剪接因子eIF4A3的表达，促进SGs的组装，导致NF-κB通路的持续激活，从而增强ICC的恶性程度。cGLIS3表达上调代表了ICC的一个有前景的诊断和治疗靶点，并为circRNA调控在癌症中的功能重要性增加了一个新的维度。 本研究为ICC的治疗提供了新的机制和治疗策略。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306174 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 由于脱靶效应和肿瘤免疫逃逸机制的存在，靶向药物对延长胃癌患者生存期的作用并不十分有效。环状RNAs作为生物标志物广泛存在于肿瘤区域，可作为有效的药物靶点。 近日，中国药科大学邢莹莹、郑禄枫及唐昕莹共同在《Molecular Cancer》发表题为“Hsa_circ_0136666 stimulates gastric cancer progression and tumor immune escape by regulating the miR-375/PRKDC Axis and PD-L1 phosphorylation”的研究论文， 该研究发现Hsa_circ_0136666通过调节miR-375/PRKDC轴和PD-L1磷酸化刺激胃癌进展和肿瘤免疫逃逸。 https://doi.org/10.1186/s12943-023-01883-y 研究背景 01 胃癌是一个全球性的重要公共卫生问题，在很多国家都有高发病率和死亡率。 每年有超过70万人因此疾病而丧命，使其成为全球癌症相关死亡的第三大原因。胃癌通常在晚期才会出现症状，这导致早期检测变得困难。目前对于胃癌的治疗方案尚未达到预期，可能受限于患者健康状态、肿瘤耐药性和副作用等因素。因此，迫切需要找到高效的早期诊断生物标志物以及有效的治疗策略来应对胃癌问题。 环状RNA(circRNAs)是一种丰富且高度保守的非编码RNA(ncRNAs)，其特征是共价闭环结构。circRNAs的主要生理功能包括miRNA海绵、转录调节因子和与RNA结合蛋白结合。此外，circRNAs通过调节蛋白质功能或编码隐性肽发挥重要的生物学功能。近年来，circRNAs与糖尿病、神经系统疾病、心血管疾病和癌症等疾病相关。研究表明，circRNAs可能在胃癌发生过程中发挥生理作用。 MicroRNA(miRNA)与circRNA类似，是一种广泛存在的非编码RNA，可与mRNA结合降解靶基因并发挥其生物学功能。前期研究发现miR-375在胃癌中表达下调，对胃癌有抑制作用。 研究进展 02 研究人员发现hsa_circ_0136666在不同的胃癌组织中普遍表达，这种情况也出现在细胞系中。与正常胃上皮细胞GES-1相比，hsa_circ_0136666的丰度在肿瘤细胞系中普遍上调。因此，hsa_circ_0136666的表达具有区域特异性，在胃癌中高表达。 hsa_circ_0136666促进肿瘤增殖和肿瘤免疫逃逸 CCK-8实验发现hsa_circ_0136666过表达促进癌细胞增殖，而使用siRNA敲低hsa_circ_0136666导致细胞生长抑制。hsa_circ_0136666在肿瘤生长中至关重要。研究人员还注意到，EIF4A3的存在持续促进胃癌细胞的生长速度。相反，随着EIF4A3的敲低，细胞生长速度被抑制。 研究证明hsa_circ_0136666在体外能够有效促进肿瘤细胞增殖，且不被免疫细胞检测到，且hsa_circ_0136666的生物合成也受到EIF4A3的调控。 研究人员利用小鼠胃癌细胞构建同种肿瘤移植小鼠模型后，发现接种MFC-hsa_circ_0136666细胞的荷瘤C57BL/c小鼠肿瘤生长速度更快，肿瘤重量更大。在BALB/c裸鼠荷瘤模型中也得出了相似的结论。这说明人源化hsa_circ_0136666对于小鼠肿瘤生长过程有促进作用。研究人员观察到，在抵御阶段的抗肿瘤免疫反应中，hsa_circ_0136666过度表达导致了显著减少的总体浸润T细胞数量，并使得肿块相关巨噬转向M2期极化状态。此外，在hsa_circ_0136666过度表达时，MDSCs和Treg 细胞性明显增加 。通过验证MFC组中 hsa_circ_ 0 1 3 66 66 的过表达，研究结果表明 hsa _ circ _0 13 66 66 可在M FC中稳定地过表达。各种迹象都指示在存在 hsa _ circ _0 13 66 的情况下，肿块生长向恶性方向发展。 hsa_circ_0136666调控抗肿瘤免疫反应，导致免疫逃逸 因此，研究人员发现hsa_circ_0136666促进了体内肿瘤的快速生长和免疫微环境的形成。 总的来说，LNP-siRNA的应用可以有效增强抗PD-L1药物对肿瘤的治疗效果，并显著减少免疫抑制细胞的招募，同时没有明显的副作用，因此可安全地在体内进一步使用。 研究结论 03 本研究结果揭示了hsa_circ_0136666在胃癌中发挥的致癌作用，通过miR-375/PRKDC信号轴驱动PD-L1磷酸化，促进免疫逃逸。本研究探索了一种全新的机制，揭示了hsa_circ_0136666在胃癌中作为免疫靶点的新角色，并为提高抗PD-L1治疗胃癌效果提供了理论基础。 参考资料： https://doi.org/10.1186/s12943-023-01883-y 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布） 点击对应文字 查看详情

在全球范围内，乳腺癌对女性的影响超过任何其他类型的癌症，是女性癌症相关死亡的主要原因。虽然积极手术结合放疗、化疗和激素治疗取得了一定的疗效，但对一些乳腺癌症患者的治疗效果仍然有限。 在全球范围内，乳腺癌对女性的影响超过任何其他类型的癌症，是女性癌症相关死亡的主要原因。虽然积极手术结合放疗、化疗和激素治疗取得了一定的疗效，但对一些乳腺癌症患者的治疗效果仍然有限。靶向治疗的出现改变了癌症治疗的概念，早期和晚期乳腺癌症都可以通过特定的蛋白质或基因作为靶向，以改善临床结果。因此，迫切需要发现更多新的靶点，以优化当前的治疗方法并解决获得性耐药性问题。 图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02620-5 近日，来自赣南医科大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“Targeting tumor exosomal circular RNA cSERPINE2 suppresses breast cancer progression by modulating MALT1-NF-κB-IL-6 axis of tumor-associated macrophages”的文章，该研究阐明了一种新的机制，即肿瘤外体cSERPINE2介导肿瘤细胞和TAM之间的正反馈回路，以促进癌症的进展，这可能成为治疗乳腺癌症的一种有前景的纳米治疗策略。 环状RNA（circRNAs）在癌症中具有重要的调节功能，但其在肿瘤微环境（TME）中的作用尚不清楚。研究者探索了负载在纳米颗粒中的si-cirRNA作为体内抗肿瘤治疗剂的作用，并进行了生物信息学分析、qRT-PCR、EdU分析、Transwell分析、共培养系统和多个原位异种移植物模型，以研究circRNA的表达和功能。此外，使用负载si-cirRNA的基于PLGA的纳米颗粒来评估纳米治疗策略在抗肿瘤反应中的潜力。 研究者确定了癌基因SERPINE2衍生的circRNA，命名为cSERPINE，它在癌症中显著升高，与不良临床结局密切相关。在功能上，肿瘤外体cSERPINE2被转运至肿瘤相关巨噬细胞（TAM）并增强白细胞介素-6（IL-6）的分泌，导致乳腺癌症细胞的增殖和侵袭增加。此外，IL-6反过来以正反馈机制增加了肿瘤细胞内的EIF4A3和CCL2水平，进一步增强了肿瘤cSERPINE2的生物发生并促进了TAMs的募集。更重要的是，研究者开发了一种基于PLGA的纳米粒子，该纳米粒子负载si-cSERPINE2，可有效减缓体内乳腺癌症的进展。 肿瘤外体cSERPINE2触发肿瘤细胞和TAM之间的正反馈回路促进乳腺癌症进展的分子机制示意图。 图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02620-5 综上所述，本研究揭示了一种新的机制，即癌基因SERPINE2衍生的hsa_circ_0001103（cSERPINE）在肿瘤免疫微环境中发挥通信信号作用，促进乳腺癌症进展。（生物谷 Bioon.com） 参考文献 Boxuan Zhou et al. Targeting tumor exosomal circular RNA cSERPINE2 suppresses breast cancer progression by modulating MALT1-NF-κB-IL-6 axis of tumor-associated macrophages. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Feb 17;42(1):48. doi: 10.1186/s13046-023-02620-5.