STAT4

STAT6 是治疗多种免疫疾病和癌症的治疗靶点。然而，由于分子为机制复杂、且SH2结构域结合口袋的高极性等问题，导致开发强效、选择性 STAT6 药物一直存在难点。密西根大学王少萌团队使用 PROTAC 技术开发出有效且选择性 STAT6 降解剂AK-1690，本文详细阐明了基于磷酸拟肽类分子的PROTAC 构效关系。 1. STAT6 背景介绍 STAT6 (信号转导子和转录激活子 6) 是 STAT 家族蛋白的成员。STAT6 在细胞因子信号转导中发挥作用并介导 2 型辅助 T 细胞 (Th2) 分化。因此，STAT6 在 Th2 炎症如特应性皮炎或哮喘的病理生理学中具有重要作用。此外，STAT6 还能促进已知在肿瘤部位大量存在的促肿瘤巨噬细胞，因此在调节肿瘤微环境 (TME) 中发挥作用。此外，在滤泡性淋巴瘤患者样本中发现了活化的 STAT6 突变。由于这些原因，STAT6 是多种2型自免自免和肿瘤的热点治疗靶点。 STAT6 的激活主要由细胞因子 IL-4 和 IL-13 诱导。IL-4和IL-13与IL-4α受体（IL-4Rα）结合，导致IL-4Rα细胞内部分的酪氨酸残基被受体相关的Janus激酶（JAK）或其他激酶磷酸化，生成 STAT6 的结合位点。STAT6 通过其 SH2 结构域与 IL-4Rα 结合，并被 JAK 或其他激酶磷酸化。磷酸化 STAT6 蛋白通过其 SH2 结构域相互识别含磷酸酪氨酸的肽片段，形成同源二聚体。STAT6 的二聚体形式从细胞质转移到细胞核中，与目标 DNA 结合进行基因转录。由于 STAT6 的二聚化是其核易位和基因转录活性所必需的，因此设计与其 SH2 结构域结合的小分子抑制剂已被视为针对 STAT6 的治疗策略。不幸的是，尽管过去 20 年进行了广泛的研究工作，但目前公开的 STAT6 抑制剂都缺乏高亲和力/选择性。 这里作者利用PROTAC技术，成功实现了STAT6的高效和选择性降解，具有很强的体内抗肿瘤活性。  2. STAT6 SH2结构域小分子抑制剂的设计 McMurray 此前报道了一系列基于磷酸化拟肽类前药的 STAT6 抑制剂。基于这些前药型 STAT6 抑制剂，作者合成了其母体化合物1 （表 1），并测试了其与 STAT6 和 STAT5A/B 的结合亲和力。与 McMurray 小组报告的数据一致，在生化结合测定中，化合物1对 STAT6 的结合亲和力 ( K = 3.5 μM)，对 STAT5A/B 具有较弱的结合亲和力 ( K > 5 μM)。 表 1. 新型 STAT6 配体的设计及其结合亲和力 此前，该团队采用基于苯并噻吩的磷酸酪氨酸类似物来成功设计 STAT5 降解剂(NCB,2023; JMC,2023)。因此，通过用苯并噻吩基磷酸酪氨酸模拟物替换化合物1中的肉桂酸基磷酸酪氨酸模拟物，合成了化合物2 (表1 )。化合物2对 STAT6 的结合亲和力 ( Kd = 1.2 μM) 比化合物1好 3 倍，并且对 STAT5A/B 的结合亲和力较弱 ( Kd > 5 μM)。 NCB,2023,10.1038/s41589-022-01248-4 JMC,2023,10.1021/acs.jmedchem.2c01665 接下来，对与 STAT6 复合的化合物2进行了建模（图 1 A）。对接模拟预测了化合物2的两种可能的结合模型，它们主要在 1,2,3,4-四氢异喹啉部分的方向上有所不同（图 1 A）。在两种结合模型中，化合物2中的苯并噻吩基团与Pro591紧密接触，叔丁基暴露于溶剂环境但与Glu587的侧链接触。预测的结合模型为指导了进一步的优化工作提供了结构基础。 图 1. 化合物2 (A) 和 AK-068 (B) 与 STAT6 SH2 结构域蛋白复合物的预测结合模型。 接下来，对化合物2中的 1,2,3,4-四氢异喹啉部分进行了广泛的修饰，目的是提高与 STAT6 的结合亲和力。最后，对“尾部”基团的修饰导致 AK-068 被鉴定为高亲和力和选择性 STAT6 配体(Kd= 6 nM，选择性>500倍)。此外，验证了连接脯氨酸环与 AK-068 中苯基吗啉基的酰胺键在控制苯基构象方面发挥着关键作用（图 1B） 表 2. C 末端酰胺键和磷酸酪氨酸类似物对 STAT6 和 STAT5A/ B结合亲和力的影响。 接下来，结果表明在 AK-068 中的叔丁基具有重要重要，修改将造成活性和选择性降低（表 3）。 表 3.叔丁基取代对 STAT6 和 STAT5A/B a亲和力的影响 预测的结合模型中（图 1B ），AK-068 中的脯氨酸环在控制“尾部”苯基的构象，以与 STAT6 有效相互作用方面发挥着关键作用。对该脯氨酸环进行了修饰同样造成亲和力降低（表 4 ）。因此，最终决定采用 AK-068 来设计 STAT6 PROTAC 降解剂的配体。 表 4. 脯氨酸环修饰的 STAT6 配体a 2. STAT6 PROTAC 降解剂的设计 对于 STAT6 PROTAC 降解剂的设计，重要的是确定 AK-068 中的合适位点以将其与 E3 连接酶/连接酶复合物的配体连接。预测的 AK-068 结合模型表明脯氨酸环似乎是最合适的接入位点，但也表明叔丁基是另一个接入位点。然而，表 3 的 SAR 数据不优先考虑叔丁基，并导致选择脯氨酸环作为连接 E3 连接酶配体的连接位点，并使用 cereblon 配体来设计 STAT6 PROTAC 降解剂。 为了将接头连接到 AK-068 中的脯氨酸环，合成并评估了化合物49、50、51和52 ，它们在 AK-068 的脯氨酸环上具有胺、乙酰酰胺、羟基或甲基醚基团（表5 ）。所有四种配体都以相似的高亲和力与 STAT6 结合。这些结合数据表明脯氨酸环上的这些取代对 STAT6 的结合亲和力没有负面影响(～6nM)。 表 5. AK-068 中脯氨酸环的修饰，为 PROTAC 降解器的设计建立合适的束缚位点。 接下来，设计并合成了化合物53 – 56，使用酰胺连接到 AK-068 中的脯氨酸环，并使用包含 3、4、5 或 6 个亚甲基单元的接头通过炔基连接到来那度胺的 4 位（表 6 ）。化合物53 – 56在 12 小时的处理时间内有效降低了 STAT6 蛋白水平，并分别实现了 260、120、60 和 250 nM 的 DC 50值， Dmax> 95%。 表 6. 使用基于来那度胺的 Cereblon 配体设计 STAT6 降解剂 通过将化合物53-56连接子中的酰胺基团转化为醚基团，合成了一系列降解剂，分别得到化合物58 、AK- 1690、59和60 。化合物58 、AK- 1690、59和60分别显示出50、1、20和60nM的DC 50，其中Dmax>95%。因此，对酰胺基团的修饰已鉴定出几种有效的 STAT6 降解剂，其中 AK-1690 是最有效的降解剂。因此， AK-1690 作为一种高效的 STAT6 降解剂（专利: US20230295197A1） 另外通过在 cereblon 配体的氮上接入甲基以阻止其与 cereblon 的结合的阴性参照化合物 AK-1690Me（图 2 ）。 图 2. AK-1690Me 作为无活性对照化合物的设计。 为了了解 AK-1690 与 STAT6 高结合亲和力的结构基础，作者以 3.3 Å 分辨率解析了 STAT6 与 AK-1690 复合物的共晶结构（PDB ID：9BIG ，图 3 ）。 图 3. STAT6 与 AK-1690 结合的共晶结构（PDB ID：9BIG ）。 共晶结构显示 AK-1690 位于 STAT6 的 SH2 磷酸酪氨酸结合位点。抑制剂的磷酸盐通过与 Arg562 的胍基和 Lys544 的侧链胺的离子相互作用，以及侧链羟基和 Ser566 的主链酰胺氮的额外氢键来稳定。每个氟原子与 STAT6 形成氢键：一个与 Ser564 的羟基形成氢键，一个与 Arg562 的胍基形成氢键。 将 STAT6 与 AK-1690 复合物的共晶结构与预测的 AK-068 结合模型叠加显示，AK-068 的结合模型 2 与 AK-1690 的共晶结构匹配良好，偏差为 0.7 Å。 3. AK-1690 的效力和选择性评估 STAT家族蛋白由7个成员组成，即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6，并且具有结构相似的SH2结构域。首先在 MV411 、PBMC 和 L1236 细胞中评估 AK-1690降解能力，处理时间为 12-24 小时(图 4A) 。可见，AK-068 选择性降解STAT6。 图 4. 用 AK-1690 或对照化合物处理的 MV4;11、PBMC 和 L1236 细胞中 STAT 蛋白的蛋白质印迹分析。 在 MV411 细胞系中，AK-1690 有效降解 STAT6 蛋白，DC50 = 1 nM， D max > 95%（图 4A 和4D）。在PBMC 细胞中，AK-1690的DC50 = 80 nM， Dmax为>90%（图 4 B 和4 D）。 通过蛋白质组学在全蛋白质组水平上评估了 AK-1690 的降解选择性 图 5 。在 5 μM 浓度处理 18 小时后，AK-1690 在检测到的 6,000 种蛋白质中，仅四种蛋白质的水平降低了 ≥50%。STAT6 蛋白水平降低了 79%，而 EPB41L1（红细胞膜蛋白条带 4.1）、KRT1（角蛋白 1）和 AKR7A3（醛酮还原酶家族 7 成员 A3）的水平分别降低了 60%，59 % 和 51%。值得注意的是，STAT 家族蛋白其他成员（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5）的水平没有显着降低，这与蛋白质印迹数据一致。 图 5. PBMC 中的蛋白质组学评估 AK-1690 的降解选择性。 最后，在 Jurkat 细胞系中进行了 STAT6 HiBiT 测定，并利用该 STAT6 HiBiT 测定来研究 AK-1690 的降解机制(图 6)。结果显示 2 μM (20小时，50%?) 的 AK-1690 能够以时间依赖性方式减少生物发光信号，表明 Jurkat 细胞系中 STAT6 蛋白水平的有效降低。 图 6. 在 Jurkat 细胞中使用 STAT6 HiBiT 生物发光测定法研究 AK-1690 的降解机制。 4. AK-1690 体内药效评价 为了进行体内药效学评估，测试了 AK-1690 的微粒体和血浆稳定性（表 7 ）。AK-1690 在小鼠、大鼠、狗、猴子和人微粒体中具有出色的稳定性。此外，AK-1690 在小鼠、大鼠、狗、猴和人血浆中具有优异的稳定性。 表 7. AK-1690 在五种不同物种中的微粒体和血浆稳定性 基于出色的微粒体和血浆稳定性数据，继续评估 AK-1690体内减少 STAT6 蛋白的能力图 8。 图 8. AK-1690 在肺和肝中的药效 (PD) 研究。通过腹膜内注射单剂量 200 mg/kg 的 AK-1690 处理雌性 Balb/c 小鼠。  通过腹膜内 (IP) 途径向 Balb/c 小鼠注射 200 mg/kg AK-1690，并在 2、6 和 24 小时时间点收集肝脏和肺组织进行免疫印迹分析。肝组织中 STAT6 在 2、4 和 24 小时时间点降解了 >90%。在肺组织中，AK-1690 还在 2、6 和 24 小时时间点分别将 STAT6 蛋白降解了 >70%、>90% 和 >70%，表明 AK-1690 可有效降解体内STAT6 蛋白。 总体来说，文章详细公布了靶向STAT6降解剂的构效关系以及小分子共结晶（似乎以前未有类似报道），对未来的分子开发有很好的参考。但是分子的体内外活性、以及分子的类药性需要进一步优化。 参考： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01009 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

欢迎关注凯莱英药闻 2024年10月9日，Kymera Therapeutics宣布，公司KT-621的新药临床试验 (IND) 申请已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。KT-621是一种强效、选择性的口服 STAT6 降解剂。1 期试验将评估与安慰剂相比，单次和多次递增剂量 KT-621 的安全性、耐受性、药代动力学和药效学情况。 公司预计将于 2024 年 10 月在健康志愿者中开始 1 期临床试验，并在 2025 年上半年报告1 期研究的数据。 关于KT-621 KT-621是一种靶向STAT6的异双功能降解剂（Protac），正在开发用于特应性皮炎（AD）、哮喘和慢性阻塞性肺病等适应症。研究表明，KT-621已表现出与度普利尤单抗（dupilumab）类似的活性，且在多种 TH2 疾病的临床前模型中耐受性良好。 公司在 EADV 分享的新数据强调了STAT6 信号通路在 TH2 炎症的分子机制中的潜在作用，进一步支持了 STAT6 通路与疾病临床表现的相关性。具体数据包括： KT-621 对 STAT6 的选择性优于其他 STAT 蛋白，并完全阻断了 IL-4/IL-13（过敏和特应性炎症中的关键细胞因子）的功能，在关键的人类TH2 细胞测定中，其皮摩尔效力与度普利尤单抗相当或优于度普利尤单抗。 在每日低口服剂量下，疾病相关组织中的体内 STAT6 几乎完全降解，且耐受性良好。 在 MC903 诱导的特应性皮炎小鼠模型中，口服 KT-621 显示出体内 STAT6 的强降解和总血清 IgE 的显着降低，与 IL-4RA 饱和剂量的度普利尤单抗的活性相当。 在屋尘螨 (HDM) 诱发的哮喘模型中，KT-621 表现出类似的强降解作用，降低了肺和支气管肺泡灌洗液中的所有细胞因子、细胞浸润和疾病严重程度读数，与度普利尤单抗相当或优于度普利尤单抗。 关于STAT6降解剂 STATs 蛋白包括以下几种重要的功能结构域：N 端的DNA 保守序列，介导控制了STATs蛋白多聚体链的形成，是可与细胞体内或其它体外的转录功能调控的因子相结合所形成的螺旋结构域；DNA 的结合结构域，能更直接有效地与靶基因的（STATs 结合元件）相结合；类SH3 样的连接结构域，连接类似于DNA 的结合结构域和SH2 结构域，其序列结构的高度保守，对STATs 基因的转录及调节也有关联作用；SH2 结构域，能通过直接募集活化型STATs 蛋白并能与磷酸化酶中的受体蛋白相结合，并通过间接作用介导活化型的STATs 二聚体蛋白的形成；C 端为转录激活区，可通过同时地与体内许多其它转录激活性因子受体进行双向相互诱导作用，共同或参与并促进相关的靶基因表达因子的转录，另外，该区域酪氨酸和丝氨酸的磷酸化亦可调节STATs 的活性。 STAT 家族目前共发现7 种蛋白，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4 及STAT5a、STAT5b、STAT6，所有基因定位于不同的染色体上，但共享1个保守序列结构。STAT6作为JAK/STAT 信号通路上的关键分子，在维持通路运行和基因表达方面发挥重要的功能，其中，STAT6 的活化主要由IL-4 和IL-13诱导，在保守的酪氨酸（Y）-641 中被JAK 激酶磷酸化后刺激靶基因转录。 STAT6 参与的信号通路与多种疾病有关，在一些淋巴瘤，如经典霍奇金淋巴瘤（cHL），STAT6 亦可由IL13-IL13受体自分泌反馈环激活；另有研究指出，在主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)中发现细胞抑制因子信号转导1（SOCS1）基因突变，SOCS1 通过控制JAK2的活性和降解而影响STAT6 的激活。除此以外，作为一种关键的节点转录因子，STAT6选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，为2型炎症性疾病开发提供了可能。 据不完全统计，目前在研的STAT6药物约十余种。 关于Kymera Kymera 创立于2015年，拥有专有的药物发现平台Pegasus平台，专注于免疫炎症性疾病、血液恶性肿瘤和实体瘤领域。该公司正在推进有针对性的蛋白质降解领域，利用人体固有的蛋白质回收机制来降解失调的致病蛋白质。 公司2023年营业收入为78.59百万美元，同比增加67.82%；净利润为-1.47亿美元，同比增加5.16%。 部分重点药物包括： KT-474：是一种潜在的first-in-class的IRAK4降解剂，正在开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病，例如特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎等。与靶向单一细胞因子的单克隆抗体相比，KT-474旨在更广泛地阻断TLR/IL-1R介导的炎症，通过消除 IRAK4的激酶和支架功能来实现通路抑制。 1期临床取得积极结果且发表于Nature Medicine，显示：(1) 在 HV 血液中观察到 IRAK4 降解，单剂量 600-1600 mg后平均降低 ≥93%，14天后单剂量50-200 mg后平均降低 ≥95%。（2）在接受75mg KT-474治疗的患者中，血液中也实现了类似的IRAK4降解。（3）HS和AD患者的血液和皮肤中疾病相关炎症生物标志物的减少，这与皮肤病变和症状的改善相关。（4）在安全性上，药物耐受性良好，无药物相关性感染。 KT-333：是一款潜在的first-in-class的STAT3降解剂，拟开发用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤。1期临床研究中期数据显示，KT-333对STAT3的最大降解率高达96%；肿瘤中STAT3和pSTAT3阳性细胞分别减少了69%和87%；5例CTCL（皮肤T细胞淋巴瘤）患者中有3例（2例PR和1例SD），典型霍奇金淋巴瘤中1例PR的疾病控制，显示出单药活性；在实体肿瘤中，观察到4例头颈部肿瘤（H&N肿瘤）患者SD时间延长。预计将在2024 EHA披露更多的临床数据。 KT-253：是一款潜在的first-in-class的MDM2降解剂，拟用于治疗实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤。在小鼠体内，KT-253可克服MDM2小分子抑制剂的缺陷，迅速降解MDM2蛋白并导致肿瘤细胞死亡，单剂量的KT-253治疗就可带来持久的肿瘤消退。I期试验评估了KT-253的安全性、药代、药效和疗效，显示药物的血浆暴露量随剂量增加而增加，其水平接近有效剂量；能有效上调p53依赖性生物标志物，并已显示出抗肿瘤活性的早期迹象，包括对Merkel细胞癌和AML的客观反应，且剂量耐受性良好。 参考资料 1、公司官网 2、药融圈、ACC之家 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

欢迎关注凯莱英药闻 2024年9月25日，Kymera Therapeutics在欧洲皮肤病和性病学会 (EADV) 大会上公布了临床前在研药物KT-621的最新研究数据。KT-621 是一种强效、选择性口服 STAT6 降解剂，本次会议突出强调了其作为一种潜在的每日一次口服药物，在治疗TH2 驱动的过敏性和其他特应性疾病的差异化特性。 目前，公司已完成IND-enabling研究，预计将于2024年下半年启动1期临床试验，并于2025年上半年披露第一阶段的研究数据。 关于最新研究数据 在 EADV 分享的新数据强调了STAT6 信号通路在 TH2 炎症的分子机制中的潜在作用，进一步支持了 STAT6 通路与疾病临床表现的相关性。具体数据包括： KT-621 对 STAT6 的选择性优于其他 STAT 蛋白，并完全阻断了 IL-4/IL-13（过敏和特应性炎症中的关键细胞因子）的功能，在关键的人类TH2 细胞测定中，其皮摩尔效力与度普利尤单抗相当或优于度普利尤单抗。 在每日低口服剂量下，疾病相关组织中的体内 STAT6 几乎完全降解，且耐受性良好。 在 MC903 诱导的特应性皮炎小鼠模型中，口服 KT-621 显示出体内 STAT6 的强降解和总血清 IgE 的显着降低，与 IL-4RA 饱和剂量的度普利尤单抗的活性相当。 在屋尘螨 (HDM) 诱发的哮喘模型中，KT-621 表现出类似的强降解作用，降低了肺和支气管肺泡灌洗液中的所有细胞因子、细胞浸润和疾病严重程度读数，与度普利尤单抗相当或优于度普利尤单抗。 关于KT-621 KT-621是一种靶向STAT6的异双功能降解剂（Protac），正在开发用于特应性皮炎（AD）、哮喘和慢性阻塞性肺病等适应症。此前公布的临床前数据显示， KT-621对STAT6的选择性优于其他STAT6，且在关键的人TH2细胞检测中完全阻断IL-4/IL-13功能，其皮摩尔效价优于度普利尤单抗； 此外，在低浓度每日口服剂量下，KT-621在疾病相关组织中，体内STAT6几乎完全降解，且耐受性良好。 除此以外，KT-621被证明能够逆转IL-13对食管平滑肌细胞的刺激作用，食管平滑肌细胞是参与嗜酸细胞性食管炎病理生理学的重要细胞类型。 2024年5月，公司在美国胸科学会 (ATS) 年会上披露了KT-621的更多临床前数据。包括： 在hIL4/hIL4RA人源化小鼠的鼻内尘螨(HDM)诱导哮喘模型中，口服KT-621耐受良好，连续给药30天，与度普利尤单抗的体内疗效相当。 在该小鼠模型中，KT-621强有力地阻断TH2炎症，包括B细胞活化、嗜酸性粒细胞募集、血清IgE和hdm特异性IgG1诱导，并降低肺部疾病严重程度。 关于STAT6降解剂 STATs 蛋白包括以下几种重要的功能结构域：N 端的DNA 保守序列，介导控制了STATs蛋白多聚体链的形成，是可与细胞体内或其它体外的转录功能调控的因子相结合所形成的螺旋结构域；DNA 的结合结构域，能更直接有效地与靶基因的（STATs 结合元件）相结合；类SH3 样的连接结构域，连接类似于DNA 的结合结构域和SH2 结构域，其序列结构的高度保守，对STATs 基因的转录及调节也有关联作用；SH2 结构域，能通过直接募集活化型STATs 蛋白并能与磷酸化酶中的受体蛋白相结合，并通过间接作用介导活化型的STATs 二聚体蛋白的形成；C 端为转录激活区，可通过同时地与体内许多其它转录激活性因子受体进行双向相互诱导作用，共同或参与并促进相关的靶基因表达因子的转录，另外，该区域酪氨酸和丝氨酸的磷酸化亦可调节STATs 的活性。 STAT 家族目前共发现7 种蛋白，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4 及STAT5a、STAT5b、STAT6，所有基因定位于不同的染色体上，但共享1个保守序列结构。STAT6作为JAK/STAT 信号通路上的关键分子，在维持通路运行和基因表达方面发挥重要的功能，其中，STAT6 的活化主要由IL-4 和IL-13诱导，在保守的酪氨酸（Y）-641 中被JAK 激酶磷酸化后刺激靶基因转录。 STAT6 参与的信号通路与多种疾病有关，在一些淋巴瘤，如经典霍奇金淋巴瘤（cHL），STAT6 亦可由IL13-IL13受体自分泌反馈环激活；另有研究指出，在主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)中发现细胞抑制因子信号转导1（SOCS1）基因突变，SOCS1 通过控制JAK2的活性和降解而影响STAT6 的激活。除此以外，作为一种关键的节点转录因子，STAT6选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，为2型炎症性疾病开发提供了可能。 据不完全统计，目前在研的STAT6药物约十余种。 关于Kymera Kymera 创立于2015年，拥有专有的药物发现平台Pegasus平台，专注于免疫炎症性疾病、血液恶性肿瘤和实体瘤领域。该公司正在推进有针对性的蛋白质降解领域，利用人体固有的蛋白质回收机制来降解失调的致病蛋白质。 公司2023年营业收入为78.59百万美元，同比增加67.82%；净利润为-1.47亿美元，同比增加5.16%。 部分重点药物包括： KT-474：是一种潜在的first-in-class的IRAK4降解剂，正在开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病，例如特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎等。与靶向单一细胞因子的单克隆抗体相比，KT-474旨在更广泛地阻断TLR/IL-1R介导的炎症，通过消除 IRAK4的激酶和支架功能来实现通路抑制。 1期临床取得积极结果且发表于Nature Medicine，显示：(1) 在 HV 血液中观察到 IRAK4 降解，单剂量 600-1600 mg后平均降低 ≥93%，14天后单剂量50-200 mg后平均降低 ≥95%。（2）在接受75mg KT-474治疗的患者中，血液中也实现了类似的IRAK4降解。（3）HS和AD患者的血液和皮肤中疾病相关炎症生物标志物的减少，这与皮肤病变和症状的改善相关。（4）在安全性上，药物耐受性良好，无药物相关性感染。 KT-333：是一款潜在的first-in-class的STAT3降解剂，拟开发用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤。1期临床研究中期数据显示，KT-333对STAT3的最大降解率高达96%；肿瘤中STAT3和pSTAT3阳性细胞分别减少了69%和87%；5例CTCL（皮肤T细胞淋巴瘤）患者中有3例（2例PR和1例SD），典型霍奇金淋巴瘤中1例PR的疾病控制，显示出单药活性；在实体肿瘤中，观察到4例头颈部肿瘤（H&N肿瘤）患者SD时间延长。预计将在2024 EHA披露更多的临床数据。 KT-253：是一款潜在的first-in-class的MDM2降解剂，拟用于治疗实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤。在小鼠体内，KT-253可克服MDM2小分子抑制剂的缺陷，迅速降解MDM2蛋白并导致肿瘤细胞死亡，单剂量的KT-253治疗就可带来持久的肿瘤消退。I期试验评估了KT-253的安全性、药代、药效和疗效，显示药物的血浆暴露量随剂量增加而增加，其水平接近有效剂量；能有效上调p53依赖性生物标志物，并已显示出抗肿瘤活性的早期迹象，包括对Merkel细胞癌和AML的客观反应，且剂量耐受性良好。 参考资料 1、公司官网 2、药融圈、ACC之家 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下