TAAR9

近日，由中国科学院、中国工程院主办，中国科学院学部工作局、中国工程院办公厅、中国科学报社、山东省科学技术厅、烟台市人民政府承办的中国科学院院士和中国工程院院士投票评选的2023年中国十大科技进展新闻、世界十大科技进展新闻于山东烟台揭晓。中国科学院副院长、党组成员常进，中国工程院副院长、党组成员钟志华，山东省委常委、烟台市委书记江成，山东省副省长、省政府秘书长宋军继出席会议并致辞。常进、钟志华分别揭晓了2023年中国十大科技进展新闻和2023年世界十大科技进展新闻，并与江成、宋军继一同为2023年中国十大科技进展新闻入选团队颁发纪念证书及纪念牌。中国科学院原党组副书记、中国科学技术大学原党委书记郭传杰，中国科学院原副院长、中国科学院院士詹文龙，以及来自中国科学院和中国工程院的多名院士一同出席发布会。此项年度评选活动至今已举办了30次。评选结果经新闻媒体广泛报道后，在社会上产生了强烈反响，使公众进一步了解国内外科技发展的动态，对普及科学前沿知识起到了积极作用。2023年中国十大科技进展新闻01全球首座第四代核电站商运投产我国具有完全自主知识产权的国家科技重大专项——华能石岛湾高温气冷堆核电站示范工程12月6日商运投产，成为世界首个实现模块化第四代核电技术商业化运行的核电站，标志着我国在高温气冷堆核电技术领域实现了全球领先，对推动我国实现高水平科技自立自强、建设能源强国具有重要意义。高温气冷堆是国际公认的第四代核电技术先进堆型，是世界核电未来发展的重要方向。在丧失所有冷却能力的情况下，不采取任何干预措施，反应堆都能保持安全状态，不会出现堆芯熔毁和放射性物质外泄。该示范工程是世界首座球床模块式高温气冷堆项目，位于山东省荣成市，由中国华能牵头，联合清华大学、中核集团共同建设，2006年被列入国家科技重大专项，2012年开工建设。中国华能集中产业链上下游优势资源，联合开展关键技术攻关和核心设备研制，研制出2200多套世界首台（套）设备，设备国产化率达93.4%。02神舟十六号返回 空间站应用与发展阶段首次载人飞行任务圆满完成北京时间10月31日8时11分，神舟十六号载人飞船返回舱在东风着陆场成功着陆，现场医监医保人员确认航天员景海鹏、朱杨柱、桂海潮身体健康状况良好，神舟十六号载人飞行任务取得圆满成功。神舟十六号载人飞船于2023年5月30日从酒泉卫星发射中心发射升空，随后与天和核心舱对接形成组合体。作为首批执行空间站应用与发展阶段载人飞行任务的航天员乘组，3名航天员在轨驻留154天，其间进行了1次出舱活动和中国空间站第四次太空授课活动，配合完成空间站多次货物出舱任务，为空间站任务常态化实施奠定了基础。此次任务是我国载人航天工程进入空间站应用与发展阶段的首次载人飞行任务，在航天员乘组和地面科研人员密切配合下，开展了人因工程、航天医学、生命生态、生物技术、材料科学、流体物理、航天技术等多项空间科学实（试）验，在空间生命科学与人体研究、微重力物理和空间新技术等领域取得重要进展，迈出了载人航天工程从建设向应用、从投入向产出转变的重要一步。03超越硅基极限的二维晶体管问世芯片是信息世界的基础核心，传统晶体管因接近物理极限而制约了芯片的进一步发展。原子级厚度的二维半导体理论上在未来节点更具潜力，但受限于其技术瓶颈，至今所有二维晶体管均不能媲美业界硅基器件。北京大学彭练矛院士、邱晨光研究员团队构筑了10 纳米超短沟道弹道二维硒化铟晶体管。创造性地提出“稀土钇元素掺杂诱导二维相变理论”，并发明了“原子级可控精准掺杂技术”，从而成功克服了二维领域金属和半导体接触的国际难题，首次使得二维晶体管实际性能超过业界硅基10纳米节点Fin晶体管和国际半导体路线图预测的硅极限，并且将二维晶体管的工作电压降到0.5V，室温弹道率提升至所有晶体管最高纪录的 83%，研制出国际上迄今速度最快、能耗最低的二维晶体管。相关成果3月22日发表于《自然》。04我国科学家发现耐碱基因可使作物增产我国盐碱地面积达1亿公顷，占世界盐碱地总面积的近十分之一，全球气候变化、淡水缺乏及化肥大量使用，使可耕土地盐渍化速度加快。为了更好地利用盐碱地资源，中国科学院遗传与发育生物学研究所谢旗研究员科研团队与国内多家科研机构和院校合作，经过多年研究发现主效耐碱基因AT1，可以显著提高高粱、水稻、小麦、玉米、谷子等作物在盐碱地上的产量，且在改良盐碱地的综合利用中具有重大应用前景，有望为我国粮食安全发挥重要支撑作用。该成果3月24日发表于《科学》。05天问一号研究成果揭示火星气候转变在太阳系的行星中，火星与地球最为相似，火星的现状和演化历程，被认为可能代表着“地球的未来”，针对火星气候演化的探测研究长期以来备受关注。风沙作用塑造了火星表面广泛分布的风沙地貌、沉积，记录了火星演化晚期和近代气候环境特征和气候变化过程。但由于缺乏就位、近距离详细系统的科学观测，我们对火星风沙活动过程和记录的古气候知之甚少。针对这一科学问题，中国科学院国家天文台李春来团队，联合中国科学院地质与地球物理所郭正堂团队、中国科学院青藏高原所、美国布朗大学和天问一号任务工程团队，瞄准火星乌托邦平原南部丰富的风沙地貌，利用环绕器高分辨率相机、火星车导航地形相机、多光谱相机、表面成分分析仪、气象测量仪等开展了高分辨率遥感和近距离就位的联合探测，提取了沙丘形态、表面结构、物质成分等信息，分析了其指示风向和发育年龄，发现了着陆区风场发生显著变化的层序证据，并与火星中高纬度分布的冰尘覆盖层记录有很好的一致性，揭示了祝融号着陆区可能经历了以风向变化为标志的两个主要气候阶段，风向从东北到西北发生了近70度的变化，风沙堆积从新月形亮沙丘转变为纵向暗沙垄。这一气候的转变，发生在距今约40万年前的火星末次冰期结束时，可能是由于自转轴倾角的变化，火星从中低纬度到极地地区，发生了一次“冰期-间冰期”的全球性气候转变。该项研究有助于增进我们对火星古气候历史的理解，为火星古气候研究提供了新的视角，也为地球未来的气候演化方向提供了借鉴。相关研究成果7月7日发表于《自然》。06我国首个万米深地科探井开钻5月30日上午，中国石油塔里木油田公司深地塔科1井开钻入地。深地塔科1井开钻，旨在探索万米级特深层地质、工程科学理论，标志着我国向地球深部探测技术系列取得新的重大突破，钻探能力开启“万米时代”。深地塔科1井位于新疆阿克苏地区沙雅县境内，紧邻埋深达8000米的富满10亿吨级超深油气区。这口井设计井深1.11万米，设计钻完井周期457天，将创造全球万米深井钻探用时最快纪录。该井采用的是我国自主研制的全球首台1.2万米特深井自动化钻机。与普通钻机相比，这台钻机的载重提升能力由三四百吨提高到最大900吨，相当于能同时吊起150头6吨重的成年大象。为保障万米级特深井“打成、打快、打好”，中国石油攻关研发智能控制一体化平台、钻井自主决策工控系统、超高重载井架底座等一批关键核心技术装备，自主研制国际领先的智能钻机，成功产出1.2万米特深井自动化钻机，为万米深地工程科学探索研究提供装备和技术保障。07液氮温区镍氧化物超导体首次发现7月12日，《自然》杂志刊登了中山大学王猛教授团队与清华大学、华南理工大学等单位合作的成果：首次发现在14 GPa压力下达到液氮温区的镍氧化物超导体。这是由我国科学家率先独立发现的全新高温超导体系，是人类目前发现的第二种液氮温区非常规超导材料，是基础研究领域的重要突破。这一研究成果将有望推动破解高温超导机理，使设计和预测高温超导材料成为可能，使超导在信息技术、工业加工、电力、生物医学和交通运输等领域实现更广泛的应用。08FAST探测到纳赫兹引力波存在证据由中国科学院国家天文台等单位科研人员组成的中国脉冲星测时阵列研究团队，利用中国天眼FAST，探测到纳赫兹引力波存在的关键性证据，表明我国纳赫兹引力波研究与国际同步达到领先水平。相关研究成果于北京时间6月29日在我国天文学术期刊《天文与天体物理研究》在线发表。12月14日，相关成果入选《科学》杂志2023年度十大科学突破。当前，纳赫兹引力波研究已经成为物理和天文领域国际竞赛的焦点之一。然而，纳赫兹引力波频率极低、周期长达数年，其波长可达数光年，对它的探测极具挑战性。利用大型射电望远镜对一批自转极其规律的毫秒脉冲星进行长期测时观测，是目前已知唯一的纳赫兹引力波探测手段。值得一提的是，欧洲脉冲星测时阵列—印度脉冲星测时阵列、北美纳赫兹引力波天文台和澳大利亚帕克斯脉冲星测时阵列等脉冲星测时阵列合作组也在同一时间宣布了相似的结果。据中国科学院国家天文台研究员、北京大学研究员李柯伽介绍，国际上4个团队分别独立获得纳赫兹引力波存在的关键证据，这使得研究结果可以相互印证，进一步提高了这一成果的准确性。09世界首个全链路全系统空间太阳能电站地面验证系统落成启用空间太阳能电站（SSPS）是解决能源危机、实现可持续发展的终极答案之一。工程院旗舰刊物《Engineering》于2023年11月30日系统报道了西安电子科技大学段宝岩院士团队完成的逐日工程——世界首个全链路、全系统SSPS地面验证系统，阐述了欧米伽SSPS创新设计方案、理论创新、技术突破、工程实现及实验结果。远距离高功率微波无线传能效率（距离55m，发射2081瓦，波束收集效率87.3%，DC-DC传输效率15.05%）与功质比等主要技术指标世界领先。逐日工程突破的远距离高功率微波无线传能技术，应用前景广阔。在太空，可助力构建空间能源网、空间充电桩，破解空间算力、星上信息处理、空间攻防及超远程探测的供电难题。在陆海空，可为空中飞艇、无人机群、海上移动平台、灾害及边远区域无线供电。10科学家阐明嗅觉感知分子机制大多数动物（包括人类）均拥有一套主嗅觉系统来识别挥发性的气味分子。大量的嗅觉受体通过“组合编码”的气味识别方式，帮助动物识别数以万亿计的气味分子。嗅觉受体可以分为三个家族，第I类是气味受体（OR）家族，第II类是痕量胺相关受体（TAAR）家族，OR和TAAR都属于A类G蛋白偶联受体（GPCR）家族，第III类是非GPCR嗅觉受体。山东大学孙金鹏教授团队和上海交通大学医学院李乾研究员团队合作，应用冷冻电镜技术解析了TAAR家族成员之一的小鼠TAAR9（mTAAR9）受体在4种不同配体结合条件下与Gs/Golf（嗅觉特异性Gα）蛋白三聚体复合物的结构，进一步结合药理学分析揭示了mTAAR9感知配体后被激活的分子机制。同时，该研究也提出了嗅觉受体“组合编码”识别配体的结构机制，阐明了II类嗅觉受体独特的激活方式。该研究阐释了II类特异嗅觉受体感知气味的分子机制，为嗅觉受体家族识别配体奠定了理论基础，对开发靶向嗅觉受体的新药也有重要意义。相关研究成果5月24日发表于《自然》。2023年世界十大科技进展新闻01科学家绘制迄今最全人脑细胞图谱10月13日，刊发在美国《科学》《科学进展》和《科学-转化医学》杂志上的21篇论文公布并阐释了迄今最全的人类大脑细胞图谱。多国科学家参与的这一系列研究揭示了3000多种脑细胞类型的特征，将有助于深入理解人类大脑的独特之处并推进脑部疾病和认知能力等研究。据悉，上述研究是美国国立卫生研究院“推进创新神经技术脑研究计划——细胞普查网络”的一部分，该计划于2017年启动，此次发表的论文是数百名科学家利用最先进的分子生物学技术进行的一系列合作研究的成果。科学家表示，这项研究为人们理解人类大脑的结构和功能提供了宝贵信息，将有助于进一步的研究和临床应用。它代表了科学界在解开大脑奥秘方面的重大突破，为未来的神经科学研究开辟了新方向。02人工智能首次成功从零生成原始蛋白质1月26日，美国Salesforce Research、Profluent Bio等机构在《自然-生物技术》上发表了一项研究成果，该研究创建了一个能够从头开始生成人造酶的人工智能（AI）系统。在实验室测试中，尽管人工生成的氨基酸序列与任何已知的天然蛋白质存在显著差异，但其中一些酶与自然界中发现的酶一样有效。该实验表明，虽然自然语言处理是为读写语言文本开发的，但至少可以学习一些生物学的基本原理。Salesforce Research公司开发了名为ProGen的人工智能程序，使用下一代标记预测将氨基酸序列组装成人造蛋白质。科学家表示，这项新技术可能比获得诺贝尔奖的“蛋白质设计技术——定向进化”更为强大，它将加速新蛋白质的开发，为已有50年历史的蛋白质工程领域注入活力。这些新蛋白质几乎可以用于从疾病治疗到降解塑料的任何领域。03全球最大实验性核聚变反应堆开始运行12月1日，欧洲聚变能组织(F4E)发布消息称，欧洲和日本共同建造和运营的核聚变反应堆JT-60SA正式投入运行。该反应堆为托卡马克装置，始于2007年，于2020年完成组装，并于今年10月23日点火成功。该装置位于日本量子科学技术研究开发机构（QST）那珂研究所，被视为世界上最先进的托卡马克，其启动运行是核聚变历史上的一个里程碑。JT-60SA计划是国际热核聚变实验反应堆计划（ITER，又称“人造太阳”计划）的先行项目。JT-60SA反应堆的目标是研究聚变作为一种安全、大规模和无碳的净能源的可行性，使它所产生的能量比消耗的能量更多。这两个项目的最终目标都是使内部的氢核融合成氦，以光和热的形式释放能量，模拟太阳内部发生的过程。据悉，核聚变可以通过不同的方式进行，其过程都比核裂变清洁度更高，不会产生放射性废物。如果实现经济的聚变反应，将大大减少甚至完全消除人类对化石燃料的依赖。04OpenAI正式发布GPT-43月15日，OpenAI发布了多模态预训练大模型GPT-4，这是其大型语言模型的最新版本。与此前的版本相比，GPT-4具备强大的识图能力，文字输入限制也提升至2.5万字；GPT-4的回答准确性也显著提升，还能够生成歌词、创意文本从而实现风格变化。同时，GPT-4在各类专业测试及学术基准上也表现优良。OpenAI称，该公司花费6个月的时间，利用对抗性测试程序和ChatGPT的经验教训迭代调整GPT-4，从而在真实性、可操纵性和拒绝超出设定范围方面取得了有史以来最好的结果。GPT-4的发布是人工智能应用的一个里程碑事件，人工智能可实现的功能越来越丰富，未来或将成为人类得心应手的工具。05卫星首次成功向地球传送太阳能 证明天基能源可信性6月1日，美国加州理工学院宣布，1月发射的一颗卫星已将微波束的能量导向太空中的目标，甚至还将一部分能量发送到地球的探测器上。该项目联合主任、加州理工学院电气工程师Ali Hajimiri指出：“这次的实验是一次概念验证，它表明了整个系统能够做什么。”该任务旨在更进一步开发轻便、廉价和灵活的部件。微波发射器是一个由32个平面天线组成的阵列，排列在比餐盘稍大的表面上。通过改变发送到不同天线的信号的时间，研究人员可以控制阵列的波束。他们把它对准一对微波接收器，然后随意将光束从一个接收器切换到另一个接收器，并点亮每个接收器上的LED。作为一种清洁、可再生的能源技术，天基太阳能利用技术被认为是实现零碳排放的可靠途径。06人类眼球首次移植成功美国纽约大学兰贡医疗中心的外科团队11月9日宣布，他们成功完成了世界上首次眼球移植手术。该手术由爱德华多·罗德里格斯带领的团队完成，为遭受严重眼部损伤的阿伦·詹姆斯恢复了部分视力。据悉，移植手术于今年5月进行，用时约21小时。手术过程中，外科团队从眼球供者的骨髓中提取成体干细胞，并在移植过程中将其注射到受者的视神经中，以期能取代受损的细胞并保护视神经。该团队表示，在手术后的六个月里，移植的眼球显示出明显的健康迹象，如血管功能良好等。尽管这只移植的眼球尚未恢复视力，但该团队认为，这一突破性成果将有助于相关医学领域的发展。目前该团队正在跟进监测，并期待找到这只眼球恢复视力的所有可能。07迄今最小粒子加速器问世10月18日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究团队成功制造出了世界上最小的粒子加速器，其长度仅为0.2毫米，可以装在笔尖上。相关研究成果已发表在《自然》杂志上。这一设备是第一个能够快速且聚焦良好的产生电子束的微型加速器，可将电子加速到每秒10万公里。该加速器采用了光波来加速粒子，通过数千根2微米高的硅柱排列成两条平行线，形成了一个狭窄的电子束。当他们制造出一个0.5毫米长的版本时，发现可以以更快速度加速电子，使电子携带的能量增加43%。这种新技术有望应用于医学领域，为医生提供新的治疗工具或为生物实验室提供小型消毒工具。这一创新为医学领域提供了新的可能性，未来我们可以期待更多关于小型粒子加速器的研究和应用。08科学家首次实现单原子X射线探测来自美国俄亥俄大学、阿贡国家实验室、伊利诺伊大学芝加哥分校等机构的科学家，首次拍摄到了单原子X射线信号，相关研究5月31日刊登于《自然》。在最新研究中，阿贡国家实验室的韦·哈拉等人将一个铁原子和一个铽原子插入各自的分子宿主内。为检测单个原子发出的X射线信号，他们在X射线探测器内加入了一个由位于样品附近的尖锐金属尖端制成的专用探测器来收集X射线激发的电子。当X射线照射到原子上时，核心能级的电子被激发，并通过重叠的原子/分子轨道隧穿到探测器尖端，获得的光谱能揭示原子的相关信息。研究团队强调，这项突破将为X射线和纳米科学领域开辟新天地。使用X射线检测和表征单个原子可能会催生量子信息、环境和医学研究微量元素检测等领域的新技术。这一成就也为研发先进的材料科学仪器开辟了道路。09全球首张昆虫大脑“地图”绘制完成来自英国剑桥大学、美国约翰斯·霍普金斯大学等多家顶尖机构的研究人员，首次完整地对“果蝇幼虫”的大脑连接组进行重建，绘制出第一张完整的昆虫大脑图谱，包括所有神经元和突触。这是了解大脑如何处理感官信息流并将其转化为行动的里程碑式成就。3月10日，《科学》杂志发表了这项研究成果。研究团队使用高分辨率电子显微镜扫描了果蝇幼虫的数千张大脑切片，在计算机分析的辅助下，最终生成的图谱包含3016个神经元和54.8万个突触。他们还开发了计算工具，以识别昆虫大脑中可能的信息流路径和不同类型的电路图案。这是有史以来第一张昆虫大脑“地图”，也是神经科学领域的一项里程碑式成就，使科学家更接近对思维机制的真正理解，为未来的大脑研究提供支持，并且还可能激发新的机器学习架构。10人类泛基因组首张草图发布5月10日，《自然》杂志发表了人类泛基因组参考的“初稿”，在3篇论文的合集中，人类泛基因组参考联盟（Human Pangenome Reference Consortium）发布了首张人类泛基因组参考草图，以及两个以这一参考图为基础的新遗传学研究发现。2003年，科学家们宣布，人类基因组序列图谱绘制成功。2022年，首个完整人类基因组序列发布，填补了人类基因组计划留下的空白。与前述两次基因主要来源于一个人不同，“泛基因组”草图是包括非洲、亚洲、美洲和欧洲的全球多地47人的脱氧核糖核酸（DNA）合集，地域和种族构成更多元化。研究人员指出，与使用原始的线性参考基因组相比，“泛基因组”使他们能够识别出更多的基因结构变异，比如基因复制或缺失等较大的基因组变动。研究人员计划不断完善人类基因组图谱，旨在到2024年年中对350人进行测序。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

▎药明康德内容团队编辑  单胺类分子比如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素等，是哺乳动物中枢神经系统中重要的神经递质，他们参与多种行为的调节和神经生理功能的调控，如奖赏、情绪调节、运动控制等，单胺环路功能异常则与抑郁症、帕金森病、精神分裂症等多种神经精神疾病密切相关。感知这些单胺类神经递质的G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptor，GPCR），如多巴胺受体、肾上腺素能受体，是多种神经元活动的枢纽，也是重要的临床药物靶点，与这些胺类受体相关的研究已经多次获得诺贝尔奖。除了上述这些被大家熟知的生物胺类神经递质以外，大脑内还存在一类内源性的胺类分子，其浓度非常低，因此被称为“痕量胺”。痕量胺分子包括苯乙胺（PEA）、色胺、酪胺等，是大脑内氨基酸的代谢产物。▲痕量胺分子和本研究使用的胺类化合物及其化学结构式（图片来源：孙金鹏课题组）2001年的一项研究发现痕量胺能够特异性激活一类受体，这些受体被命名为痕量胺相关受体（Trace Amine-Associated Receptor，TAAR）。TAAR家族在哺乳动物中可以分为两个进化枝：Clade I（包括TAAR1-4）和Clade II（包括TAAR5-9）。其中除TAAR1以外，其余TAAR家族成员均在嗅上皮组织中高表达，属于一类嗅觉受体亚家族，称为嗅觉TAAR，能够识别环境中挥发性胺类气味分子，介导动物本能的嗅觉相关行为。然而与嗅觉TAAR不同，TAAR1主要表达在大脑的单胺能神经核团，包括腹侧被盖区、中缝核和杏仁核等，可以识别大脑内的痕量胺分子，并调节单胺能神经元如多巴胺能和5-羟色胺能神经元的兴奋性及单胺类神经递质释放，因此也被称为非嗅觉TAAR。TAAR1能够被多种痕量胺激活，并且与药物成瘾、注意力缺陷多动症、精神分裂症等多种精神疾病相关，2020年《新英格兰医学杂志》报道了一种靶向TAAR1的小分子药物SEP-363856（又名Ulotaront），不依赖多巴胺受体，可以避免严重不良反应，该药物已进入临床3期试验，这为开发精神分裂症的新型治疗方法提供了线索。尽管靶向TAAR1开发药物具有巨大的治疗潜力，但TAAR1分子识别和信号多样性的机制和药理学基础尚未得到系统研究。孙金鹏教授团队和李乾研究员团队长期关注嗅觉受体及TAAR家族功能研究，于2023年5月24日在《自然》（Nature）合作发表研究论文，聚焦嗅觉受体感知机制，阐明了TAAR9感知气味的分子机制及其独特的激活方式。然而，作为非嗅觉TAAR的TAAR1具有独特的配体谱，提示TAAR1的配体识别和激活机制不同于嗅觉TAAR。相关阅读：《自然》：孙金鹏/李乾团队揭示嗅觉感知的分子机制 | 专家点评能否基于TAAR1的配体结合域开发出亲和力更高、副作用更小的新化合物，从而为精神分裂症或药物成瘾治疗提供新的候选药物呢？日前，山东大学孙金鹏教授团队、杨帆教授团队，联合四川大学邵振华团队、上海交通大学医学院李乾团队和山东第一医科大学王越团队在《细胞》（Cell）在线发表了研究论文“Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design”。研究团队系统地分析了不同内源性胺类和SEP-363856激活TAAR1多种G蛋白信号的特征，解析了不同胺类激活TAAR1-Gs/Gq通路的分子机制和药理学特征，进而成功开发出同时具有Gs和Gq双激活活性的TAAR1小分子激动剂ZH8651，并在小鼠模型中验证了其改善精神分裂的作用。该研究为靶向TAAR1治疗精神分裂症的候选化合物设计及药物开发改造提供了重要参考。▲文章简要示意图（图片来源：参考资料[1]）该研究主要发现包括：1、明确了多种内源性胺类代谢物（endogenous amine-containing metabolites，EAM）激活TAAR1下游信号的通路多样性及其在精神分裂症中的作用。研究团队首先系统地检测了多种内源性胺类物质及SEP-363856对人源TAAR1（hTAAR1）和小鼠TAAR1（mTAAR1）不同G蛋白亚型的激活情况，结果表明SEP-363856（简称SEP）和PEA能够激活m/hTAAR1的Gs信号通路，三甲胺（TMA）能够激活Gs、Gq、Gi三条信号通路，环己胺（CHA）激活Gq信号通路。有意思的是，研究发现在动物实验中，不仅SEP能够缓解MK-801诱导的精神分裂样症状，激活Gq信号通路的CHA也能够缓解该症状。在分别应用Taar1-/-小鼠和Gq抑制剂后，CHA对精神分裂的缓解作用明显减弱。这提示TAAR1介导的Gq信号通路在MK801诱导的精神分裂症中发挥有益作用，因此开发靶向TAAR1的Gs/Gq双激动剂可能具有更好的应用效果。▲TAAR1不同G蛋白信号通路激动剂对精神分裂样症状的作用（图片来源：参考资料[1]）2、解析了EAM和临床3期药物SEP激活m/hTAAR1-Gs/Gq的分子机制。基于以上在动物实验中的发现，研究团队解析了SEP-TAAR1-Gs、CHA-TAAR1-Gq、TMA-TAAR1-Gs、PEA-TAAR1-Gs等多个复合物的配体识别机制，发现了胺类识别的结合口袋（primary amine recognition pocket，PARP）。在PARP内部，保守的D1023.32 TMA、CHA、PEA、SEP的氨基基团形成氢键。Y2917.43与D1023.32共同稳定潜在的氢键网络。在口袋底部，W2616.48和F2646.51形成“双”拨动开关，从而诱导TAAR1激活。此外，与仅占据PARP的TMA相比，CHA、PEA和SEP激动剂中存在额外的环状结构，显示出第二结合口袋（second binding pocket，SBP），结构分析和突变数据提示PARP和SBP均介导TAAR1的激活，揭示了TAAR1不同于嗅觉TAAR的配体结合域，同时也提示PARP和SBP是设计TAAR1高效力激动剂的潜在靶标。▲TAAR1的配体识别口袋（图片来源：参考资料[1]）3、阐明了TAAR1偶联Gs和Gq两种不同信号通路的关键氨基酸和信号传递途径。基于对TAAR1不同G蛋白信号转导机制的分析，研究团队进一步找到了激活Gs和Gq通路的关键氨基酸位点。与Gq选择性激动剂CHA相比，两种Gs选择性激动剂SEP和PEA与TAAR1的特定氨基酸之间形成了额外的相互作用，包括S1063.36、Y1534.56、P183ECL2和Y2917.43。因此，研究团队在后续小分子的筛选工作中，将S1063.36和Y2917.43作为Gs选择性激动剂的筛选位点，而I1033.33、F185ECL2和F2656.52作为Gs/Gq双效激动剂的关键筛选位点。与此同时，研究团队详细解释了Gs和Gq信号传递途径的差异，为后续双效激动剂的开发提供了有利信息。▲基于结构开发TAAR1激动剂的流程图（图片来源：参考资料[1]）4、开发了靶向TAAR1的Gs偶联、Gq偶联以及Gs/Gq双偶联的高亲和力激动剂，并验证了其缓解精神分裂症的作用。基于上述鉴定出的TAAR1配体结合域以及偶联Gs和Gq通路的关键氨基酸，研究团队进行了小分子设计及化合物库的建立，设计了“区域接触划分”策略，通过虚拟筛选和细胞生化实验验证，研究团队得到了TAAR1的Gs偶联激动剂ZH8667、Gq偶联激动剂ZH8659、Gs/Gq双偶联激动剂ZH8651。ZH8651能够激活mTAAR1和hTAAR1的Gs、Gq信号通路，亲和力均在nM级别。以SEP作为对照，单次应用ZH8659和ZH8651剂量依赖性地改善MK-801诱导的小鼠精神分裂样症状，其效果与临床3期药物SEP相似。在Taar1-/-小鼠中，ZH8659和ZH8651对精神分裂症的改善作用大大减弱。值得注意的是，单独给药SEP（3 mg/kg）对基础运动有明显的抑制作用，提示SEP可能具有导致自发活动减少的潜在副作用。相比之下，ZH8659或ZH8651没有引起基础活动减少，显示其亲和力高副作用低的优势。 ▲ZH8659和ZH8651对精神分裂样症状的改善作用（图片来源：参考资料[1]）总之，该研究应用基于结构的虚拟筛选和候选化合物设计，开发出一种有效的TAAR1双激动剂，在MK-801诱导的精神分裂症样小鼠模型中表现出治疗潜力，为靶向TAAR1开发抗精神疾病药物先导化合物提供了线索。山东大学基础医学院研究生尚攀、荣乃康、讲师姜晶晶、高等医学研究院特别资助类博士后程杰、齐鲁医院研究生张鸣晖、药学院教授康东伟、生物医学结构表征中心主任齐磊为本文的共同第一作者。山东大学孙金鹏教授、杨帆教授、四川大学邵振华研究员、上海交通大学医学院李乾研究员、山东第一医科大学王越研究员为本文共同通讯作者。该研究得到了国家卫健委耳鼻咽喉科学重点实验室的大力支持。孙金鹏团队与耳鼻喉重点实验室雷大鹏团队、冯昕团队、山东省立医院夏明团队开展长期合作，致力于嗅觉感知、耳鼻咽喉及头颈外科疾病的基础-临床转化。该研究得到了国家重点研发计划、国家杰青、优青等项目的资助。专家点评裴钢（中国科学院院士）精神分裂症是一类临床常见但病因未明的严重精神疾病。病程多迁延，反复发作恶化会导致精神残疾。目前常用的治疗精神分裂药物如氯丙嗪和奋乃静等主要是作用于中枢系统中的多巴胺受体，多存在锥体外系不良反应和迟发性运动障碍等副作用。通过对非多巴胺受体的动物模型实验筛选，2020年《新英格兰医学杂志》报道了一项靶向痕量胺受体1（TAAR1）而非多巴胺受体D2的小分子SEP-363856在精神分裂症患者中安全性和有效性的关键性研究。结果显示，相较于安慰剂组，SEP-363856表现出显著改善作用。目前该小分子已获美国FDA授予治疗精神分裂症的突破性药物资格，这使得TAAR1成为非多巴胺受体抗精神疾病的重要潜在靶点，为研发新一代抗精神分裂症药物揭开了序幕。山东大学孙金鹏团队聚焦于TAAR1，联合四川大学邵振华团队、上海交通大学医学院李乾团队和山东第一医科大学王越团队在Cell在线发表了研究论文“Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design”。本研究系统分析了内源性胺类对TAAR1下游G蛋白信号通路的激活情况及其在MK-801诱导的精神分裂症小鼠模型中的作用，发现除了TAAR1的Gs通路外，激活下游Gq信号通路也能够缓解MK801诱导的精神分裂样症状。研究团队解析了TAAR1识别不同内源性配体并产生多种信号通路的分子机制，成功开发出了靶向TAAR1下游Gs和Gq双通路的高亲和力小分子化合物。该小分子在小鼠模型中对精神分裂样症状具有更好的改善作用，以及避免了锥体外系反应和自发活动减少等潜在副作用。该研究不仅给我们带来了一种抗精神病药物开发的新的策略，也是通过结构生物学和分子药理学紧密结合的基础研究来指导药物开发的一个很好的范例。王立平（中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所，深港脑科学创新研究院研究员）精神类疾病在全球范围内具有发病率高、难以治愈、医疗负担重等特点。全球现有精神心理问题患者超过4亿，约每20个人就有一个存在精神心理问题，而中国精神疾病的发病率已达17%。精神类疾病的种类繁多，包括情感障碍（如抑郁症）、焦虑障碍（如恐惧症）、精神分裂症等。其中，精神分裂症是一种严重的精神障碍，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调等，目前临床上以对症治疗为主。典型的药物包括氯丙嗪、氟哌啶等多巴胺D2受体拮抗剂，尽管这类药物对于控制精神分裂阳性症状效果明显，但其也能与毒蕈碱M1受体、肾上腺素受体及组胺H1受体结合，因其作用的靶点较多，导致患者常会出现过度镇静、心动过速、心血管反应及直立性低血压等副反应，对多个脏器都有较大的影响。最近，SEP-363856被美国FDA授予新一代抗精神病候选药物，与其他抗精神分裂药物不同，SEP-363856非多巴胺D2受体拮抗剂，而靶向TAAR1受体，对精神分裂症的阳性和阴性症状均表现出积极作用，并于2019年被FDA认定为突破性疗法，这为开发精神分裂症的新型治疗方法提供了线索。嗅觉、视觉等感知觉相关的本能行为具有跨物种的高度保守性特征，关乎到物种生存繁衍。包括精神分裂症在内的众多情绪障碍性疾病往往与感知觉、本能行为信息处理异常有关。TAAR1属于痕量胺相关受体家族，也是A类GPCR大家族的一员。有意思的是，几乎所有TAAR家族成员均表达于嗅上皮中，作为嗅觉受体识别环境中挥发性的胺类分子并介导嗅觉本能行为，唯独TAAR1不在嗅上皮中表达，而表达在大脑多个单胺能神经核团中，可感知一系列内源性胺类代谢物（EAM），并且与药物成瘾、注意力缺陷多动症、精神分裂等多种精神疾病相关。尽管靶向TAAR1开发药物具有巨大的治疗潜力，但TAAR1识别EAM等内源配体的分子基础、信号转导多样性的分子基础和药理学机制仍不清楚。更重要的是，如何基于这些机制解析进而开发靶向TAAR1的新一代治疗精神分裂的候选化合物仍亟待系统性研究。山东大学孙金鹏团队长期致力于GPCR微环境感知及药理研究。最近，山东大学孙金鹏教授和杨帆教授，联合四川大学邵振华研究员、上海交通大学医学院李乾研究员和山东第一医科大学王越研究员在Cell发表的这篇文章发现，不仅SEP-363856激活TAAR1-Gs信号通路能够缓解MK-801诱导的精神分裂样症状，激活TAAR1-Gq信号通路的环己胺（CHA）也能够缓解该症状。研究团队进一步系统性解析了不同内源性胺类（三甲胺TMA、苯乙胺PEA和CHA）和小分子药物SEP-363856激活TAAR1多种G蛋白信号的特征，阐明了不同胺类分子激活TAAR1-Gs/Gq通路的分子机制和药理学特征，并根据TAAR1识别配体和偶联不同G蛋白的关键氨基酸，成功开发出同时具有Gs和Gq双激活活性的TAAR1小分子激动剂ZH8651，在小鼠模型中验证了其改善精神分裂的作用与SEP363856改善效果相似，且未表现出僵直反应和基础活动减少的副作用。综上，该研究从TAAR1已知的配体起始，基于关键的配体识别机制和药理学特征筛选出更优的配体，从而为靶向TAAR1调控机体感知、行为，乃至治疗精神分裂症的候选化合物设计及药物开发改造提供了重要参考，也为其余重要的GPCR靶点的药物研发提供了一个新的研究范式。胡霁（上海科技大学研究员，教育部长江学者特聘教授）当人们处于快乐、忧郁、紧张、伤感等各种情绪中时，大部分人觉得这是心理变化，其实是大脑和它的小帮手在操纵着这些情绪。大脑中互相连接的神经元形成巨大而复杂的神经网络，我们的情感、意识、记忆等活动都发生在这个网络中，在这个网络中担当“信使”的神经递质便是小帮手之一。神经递质根据不同的化学组成特点，可分为单胺类、氨基酸类、神经肽类和其他类等。其中单胺类是较早被发现的一类神经递质，包括经典的生物胺例如儿茶酚胺（多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素等）、吲哚胺（主要是5-羟色胺）和咪唑胺。而痕量胺是在结构和功能上与单胺类神经递质类似的内源性物质，包括酪胺、苯乙胺、甲氧酪胺和章鱼胺等，由氨基酸脱羧酶（AADC）等介导的脱羧反应形成，它们在哺乳动物神经系统中的水平比经典生物胺的更低，所以称为痕量胺，但其水平的异常与多种精神疾病相关，如帕金森、抑郁症、精神分裂、注意缺陷多动障碍等。精神分裂症是一类严重的精神疾病，全球约有2400万人患精神分裂症，每300人中就有1人受到精神分类症的影响。精神分裂症有着症状多样、病程漫长的特点。病情严重时可致残疾，并且患者自杀率较高。目前临床使用的药物多以多巴胺受体和5-羟色胺受体为靶点，药物导致的不良反应较多。2020年《新英格兰医学杂志》报道SEP-363856有望成为不依赖于D2受体作用机制的全新抗精神病药，这使痕量胺在大脑中的受体TAAR1（亦是SEP-363856的受体靶点）成为抗精神疾病的潜在重要靶点。为系统研究痕量胺受体TAAR1在精神分裂症中的调控功能，近日孙金鹏团队，联合四川大学邵振华团队、上海交通大学医学院李乾团队和山东第一医科大学王越团队在Cell发表了题为“Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design”的研究论文。团队在研究TAAR1下游G蛋白信号通路多样性的过程中，发现TAAR1的Gq通路激动剂能够缓解MK801诱导的精神分裂样症状，Gs/Gq双激活的激动剂可能有更好的改善效果。因此团队进一步解析了引起TAAR1的Gs和Gq通路激活的关键氨基酸位点和传递途径。以此为基础，根据“区域接触划分”策略，筛选出了TAAR1高亲和力的Gs通路激动剂、Gq通路激动剂以及Gs/Gq双激活的激动剂，通过动物实验验证了其对MK-801诱导的精神分裂样症状的缓解效果，并且初步评估了其药代动力学和毒理学特征，揭示了新筛选的激动剂比SEP-363856具有更优的特性，为后续以TAAR1为靶点开发治疗精神分裂症的先导化合物提供了思路。孙金鹏团队和李乾团队长期关注TAAR家族的配体识别机制及生理功能，此文是继团队合作解析TAAR9嗅觉感知的分子机制（Nature，2023，618：193–200）后的又一力作。封面图来源：123RF参考资料：[1] P. Shang, N.K. Rong, J.J. Jiang, J. Cheng, M.H. Zhang, D.W. Kang, L. Qi et al., Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design. Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.10.014▼细胞和基因疗法科学讲座点击图片立即观看本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~