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一年一度AACR会议即将举行，全球各地药企纷纷带来了自家药物的研发进展，药物类型琳琅满目，包括ADC、双抗ADC、小分子药物以及CAR-T细胞疗法等。其中ADC仍然是全球备受关注领域，本文将介绍热门和新颖ADC靶点CDH17、MLSN、PSMA以及CEACAM5以及相对应的ADC药物。  01  CDH17 ADCCDH17是钙粘蛋白超家族的成员，钙粘蛋白超家族是一组钙依赖性细胞粘附分子，对器官发育、组织完整性和癌症进展至关重要。钙粘蛋白包含细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域，CDH17结构不同于经典钙粘蛋白，包括EC1到EC7七个cadherin重复序列和18-20个氨基酸的胞内结构域（图1）[1]。图1. CDH17结构在正常组织中，CDH17高度局限于侧膜，隐藏在无法接近的肠道紧密连接处。相比之下，它在50%至90%的胃肠道癌症中过表达和重新分布，导致其暴露于癌细胞表面，因此变得更容易获得。这一独特功能使 CDH17 成为基于抗体的治疗的有前途的靶点。今年AACR会议上，多家公司报道了其CDH17药物研发进展，包括维立志博的LBL-054、华东医药的HDM2017、Tavotek Biotherapeutics的TAVO307、宜联生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奥信生物的BSI-721、橙帆医药的VBC108、礼新医药的LM-350、先声药业的SCR-A008等。1.1 LBL-054LBL-054是由南京维立志博生物开发的靶向CDH17 ADC药物，由人源化 CDH17 IgG1 单克隆抗体与他们专有的接头-有效载荷平台偶联而成。今年AACR会议上，维立志博报道了LBL-054在临床前异种移植模型中表现出抗肿瘤功效（图2）[2]。研究结果显示：LBL-054表现出适当的亲和力和快速的内化。在CDH17阳性癌细胞的杀伤试验中，LBL-054比LBL-054-Dxd偶联物更有效，而LBL-054 比LBL-054-Dxd偶联物更不容易杀死CDH17阴性细胞。而且，LBL-054表现出比LBL-054-Dxd偶联物更强的旁观者效应。LBL-054在血浆稳定性试验中高度稳定。在异种移植模型中，诱导肿瘤消退的单剂量LBL-054比LBL-054-Dxd偶联物更有效，并且比LBL-054-Dxd偶联物的PK更好。总之，通过与具有可切割/亲水接头的高效/旁观者/非pgp底物TOP1i有效载荷exatecan偶联，靶向CDH17的LBL-054在血浆中表现出高稳定性、强大的抗肿瘤活性和良好的异种移植模型中的良好耐受性，支持LBL-054用于CDH17表达肿瘤患者的临床开发。图2. LBL-054的AACR信息1.2 HDM2017HDM2017是由华东医药自主研发的靶向CDH17的ADC，由靶向CDH17人单克隆抗体与CPT衍生物有效载荷化学偶联而得，正在进行IND支持研究。今年AACR会议上，华东医药公布了HDM2017的体外和体内临床前研究结果：HDM2017与CRC和GC细胞表现出优异的细胞结合活性，EC50范围为 0.1-1.0 nM（图3）[3]。此外，HDM2017表现出强大的靶标介导的内化活性，实现了43-75%的内化效率。HDM2017在一系列表达CDH17的肿瘤细胞系中显示出有效的体外抗肿瘤活性。HDM2017处理导致CDH17人CRC（71~97% TGI）和GC（71~90% TGI）异种移植模型中的肿瘤生长显着抑制，表明HDM2017有可能为胃肠道癌症患者提供临床益处。 图3. HDM2017的AACR信息  02  MSLN ADCMSLN（Mesothelin，间皮素）是一种细胞表面分子，以成熟形式表达为通过糖基磷脂酰肌醇键固定在细胞膜上的40 kDa蛋白。MSLN结构主要由细胞外结构域，包含一个信号肽、一个成熟肽和一个跨膜锚定区以及跨膜锚定区组成（图4）[4]。其中成熟肽部分在细胞表面表达，是抗体药物和免疫疗法的主要靶点，MSLN通过跨膜锚定区固定在细胞膜上，使其能够稳定地表达在细胞表面。图4. 间皮素基因及其编码的蛋白质的示意图MSLN在体内与很多信号通路相关，如通过与可溶性或细胞表面MSLN相互作用，MSLN可以触发 Akt、ERK1/2 和 JNK 信号通路。Akt和ERK1/2信号转导的下游作用包括抑制Bim、Bad和Bax，然后抑制细胞凋亡和/或刺激 Bcl-xl/Bcl-2导致细胞存活。Akt、ERK1/2和JNK通路显示会增加基质金属蛋白酶7（MMP-7）的表达，从而导致细胞迁移和侵袭速率。MMP-7 通路也可以通过SGK3/FOXO3和p38通路。SGK3/FOXO3 信号转导也被证明会导致DKK1的下调和表达，从而增加细胞迁移（图5）[5]。MSLN的异常与很多疾病相关，在许多实体瘤中过表达，包括卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌和结直肠癌等。图5. MSLN介导的相关信号通路自发现以来，MSLN一直是各种方式的抗肿瘤疗法开发的目标，有很多不同在研药物类型，包括抗体、CAR-T 和多种ADC药物等。2.1 PF-08052666PF-08052666是由辉瑞与和铂医药合作开发的一种靶向MSLN的ADC，通过可裂解的甲磺酰基嘧啶三肽连接子将抗MSLN单克隆抗体与新型拓扑异构酶1抑制剂SGD-12280连接而得。PF-08052666 旨在通过新型抗体、差异化有效载荷和更高的药物抗体比 （DAR）来克服上一代抗MSLN ADC的缺点（图6）[6]。在体外，PF-08052666通过向MSLN阳性细胞递送有效载荷来驱动直接细胞毒性，旁观者对共培养的MSLN阴性细胞进行旁观者杀伤活性，并在生理相关浓度的可溶性MSLN存在下保持细胞毒性。在体内，PF-08052666 在各种肿瘤类型（包括卵巢癌、肺癌和结直肠癌）的细胞系和患者来源的异种移植模型中优于基于DM4的抗MSLN基准ADC。这些数据支持PF-08052666正在进行的晚期实体瘤患者1期临床试验，该试验目前正在招募（NCT06466187）。图6. PF-08052666的AACR信息2.2 RC88RC88是由荣昌生物自主研发的新型靶向MSLN的 ADC药物，具有first-in-class潜力，荣昌生物采用自主研发的创新桥接技术，将MSLN靶向抗体、可裂解连接子以及小分子细胞毒素（MMAE）连接而得，通过靶向结合MSLN阳性的肿瘤细胞，RC88能够介导抗体的内吞，将细胞毒素定向传递给癌细胞，实现较好的肿瘤杀灭效果。荣昌生物的ADC平台具有下述主要功能：ADC连接子及载荷优化的筛选平台；专有桥接（Thiel-bridge）偶联技术；连接子、载荷及偶联工艺开发； 连接子、载荷及连接载荷的GMP合成；ADC的DS和DP的GMP生产。RC88已获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗铂耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌，目前正处于晚期实体瘤的I/II期试验中，无论是单药治疗（NCT04175847、NCT06173037）还是联合治疗（NCT05804526）。今年的AACR会议，荣昌生物揭示了RC88的独特特性，RC88 对不同的 MSLN区域具有独特的结合动力学，通过严格的方法具有占主导地位的N端结合位点（图7）[7]。RC88与其他抗MSLN抗体相比，对MSLN阳性癌细胞的结合效果更好，并且在sMSLN干扰下仍保持有效性。与其他抗体相比，它与C端MSLN片段的结合更强，进一步强调了其在肿瘤细胞中的靶向潜力。鉴于其独特的结合特性，RC88可能为治疗MSLN阳性癌症带来增强的临床益处，即使肿瘤细胞中存在sMSLN和各种截短形式的MSLN。因此，RC88在临床研究中可能比其他MSLN ADC具有更大的临床益处。图7. RC88的AACR信息  03  PSMA ADCPSMA（前列腺特异性膜抗原）是一种II型跨膜糖蛋白，包含跨膜结构域、细胞外结构域以及酶活性区域，PSMA具有N-乙酰基-α-氨基己糖苷酶（GluN）的酶活性，能够水解N-乙酰氨基己糖苷，这种酶活性在某些生理和病理过程中发挥作用（图8）。图8. PSMA的结构PSMA在绝大多数前列腺癌（PCa）细胞中高表达（正常值的100-1000倍），包括晚期疾病患者、去势抵抗性疾病患者和低分化疾病患者。此外，PSMA对前列腺癌细胞的内化率很高。由于其在前列腺癌中的普遍存在以及上述特征，PSMA已成为前列腺癌患者影像学模式和治疗方法研究的有吸引力的目标，是一个成熟的靶向前列腺癌的诊断和治疗领域，目前开发的靶向PSMA的治疗方法有放射性配体治疗、ADC药物和CAR-T细胞疗法等。3.1 GenSci143B7-H3和PSMA都是在PCa中表现出高水平表达的肿瘤相关抗原，用单一药物双重靶向它们代表了治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的一种有前途的治疗方法。GenSci143是由金赛药业开发的一种高度差异化的B7-H3 x PSMA双抗ADC，由针对B7-H3和PSMA的双特异性抗体、高度稳定但可切割的连接子和有效的拓扑异构酶1抑制剂有效载荷组成。GenSci143作为新型靶向癌症疗法的潜力目前正在临床前研究中进行评估。今年AACR会议上，金赛药业带来了GenSci143最新进展：GenSci143在表达B7-H3或PSMA或两者TAA的肿瘤细胞中显示出很强的体外结合、内化和细胞毒性（图9）[8]。在体内，GenSci143在不同B7-H3和PSMA表达水平上有效诱导肿瘤消退，并显示出优于DS-7300和ARX517类似物的抗肿瘤功效。此外，GenSci143的体外血浆稳定性比DS-7300好得多。食蟹猴以10 mg/kg 静脉注射后，GenSci143表现出良好的药代动力学特征，在任何时间检查的血清游离有效载荷浓度均低于1.0 ng/mL。在食蟹猴的非GLP重复剂量毒性试点研究中，GenSci143的耐受性良好，根据 PK-PD 建模和模拟，其治疗指数明显高于 DS-7300。这些结果表明，GenSci143有可能成为mCRPC患者的有效治疗选择，并支持其在IND支持研究中进一步评估。图9. GenSci143的AACR信息3.2 SDV2102SDV2102是由Syndivia开发的一种靶向PSMA的ADC药物，采用GeminiMab™技术将新型抗PSMA抗体D1与微管蛋白抑制剂MMAE偶联而得，主要用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）值得注意的是，SDV2102 的药物抗体比（DAR）为 1，允许更高的剂量和更高的疗效，而不会成比例地增加全身毒性，从而提高治疗指数。今年AACR会议，Syndivia带来了SDV2102 的临床前评价结果：在C4-2 细胞来源的异种移植物（CDX）模型中，当以等剂量的 MMAE 给药时，SDV2102 显示出比使用通用J591抗体或D10抗体构建的经典DAR4 ADC具有显著更高的抗肿瘤功效（图10）[9]。此外，SDV2102在具有低至中等PSMA表达水平的患者来源异种移植物 （PDX）模型中显示出有效的活性。大鼠药代动力学研究表明，SDV2102 具有良好的特征，与未偶联的 D10 抗体非常相似，表明在循环中保持了抗体样特征。C4-2 模型中的剂量反应研究确定了2.5 mg/kg的最小有效剂量。对非人灵长类动物的毒理学研究表明，在高达 24 mg/kg 的剂量下没有重大毒性，未达到最大耐受剂量（MTD），表明治疗窗口很宽。SDV2102 的治疗指数为 38，具有相当大的安全边际。这些临床前结果支持 SDV2102 作为治疗 mCRPC的有前途的治疗候选药物进入临床试验。图10. SDV2102的AACR信息  04  CEACAM5CEACAM5（通常称为CEA）是癌胚抗原相关细胞黏附分子（CEACAM）家族的成员之一。CEACAM家族包含12个成员，其中CEACAM5是最早被发现并广泛研究的成员（图11）[10]。CEACAM5通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）与细胞膜结合，包含7个免疫球蛋白样结构域，一个可变（IgV）样结构域（N结构域），以及三个重复单元，包括六个IgC样结构域（A1-B3）图11. CEACAM家族成员结构CEACAM5在多种上皮肿瘤中高表达，包括结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌，靶向CEACAM5的治疗策略正在不断开发中，包括ADC药物、单域抗体药物偶联物（UdADC）、双特异性抗体以及CAR-T细胞疗法等。4.1 BG-C477BG-C477是由百济神州开发的一款靶向CEACAM5（CEA）的ADC药物，由CEACAM5特异性抗体通过可切割接头与Top1i有效载荷偶联（药物抗体比 = 8）组成，主要用于治疗晚期实体瘤，特别是肺癌和胃肠道肿瘤。今年AACR会议，百济报道了BG-C477的研发进展。与抗CEA DM4 ADC相比，BG-C477与表达CEA的MKN45细胞具有特异性结合和更强的内化活性。BG-C477在不同CEA表达水平的细胞系中表现出稳健且CEA依赖性的细胞毒性。在与CEA阳性MKN45和阴性HCT116细胞混合的共培养杀伤试验中观察到BG-C477的有效旁观者效应，表明具有治疗异质性 CEA 表达的肿瘤的潜力。在动物研究中，BG-C477在多个表达CEA的CDX 和PDX模型中显示出有效和剂量相关的单药疗效。此外，BG-C477在GC和CRC PDX模型中表现出优异的抗肿瘤功效，而抗CEA DM4 ADC无效。综上所述，BG-C477 是一种很有前途的CEA靶向ADC，在多种类型的肿瘤中具有很强的抗肿瘤活性。评估 BG-C477 的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性的人体研究正在进行中（NCT06596473）[11]。图12. BG-C477的AACR信息  小结  2025年AACR会议即将举行，ADC仍然是备受关注的领域，不仅有很多ADC带来了最新临床进展，也有很多新颖的ADC靶点涌现，如CEACAM5、Ly6E和CLDN6等。 主要参考文献 1.CDH17 (cadherin 17, LI cadherin (liver-intestine))2.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/70703.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/71134.Raffit Hassan et.al, Mesothelin: A New Target for Immunotherapy, Clin Cancer Res. 2004 Jun 15;10(12 Pt 1):3937-42.5.Joshua R. Faust et.al, Mesothelin: An Immunotherapeutic Target beyond Solid Tumors, Cancers (Basel). 2022 Mar 18;14(6):1550.6.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/71227.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/30798.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/32009.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/712010.Benny Johnson and Daruka Mahadevan, Emerging Role and Targeting of Carcinoembryonic Antigen-related Cell Adhesion Molecule 6 (CEACAM6) in Human MalignanciesClinical Cancer Drugs, 2015, 2, 100-111.11.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/3221共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

点击蓝字 关注我们 近日，黄河三门峡医院郭克锋教授团队开展了一项探索EGFR靶向治疗原发性耐药的潜在机制的回顾性研究在肿瘤学顶尖期刊LUNG CANCER[JCR分区Q1区]发表。 研究结果表明，PIK3C2G、STK11、EPAS1和BTG2突变是接受EGFR-TKI治疗的晚期肺腺癌（LUAD）患者生存不良相关的独立因素。该研究扩展了对原发耐药机制和生物标志物的认识，并提供了新的见解，为携带敏感EGFR突变的患者提供有效的精确治疗。 研究背景 携带经典EGFR突变（L858R或外显子19缺失）的晚期肺腺癌患者表现出使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时，临床结果显著改善。多项随机对照 III 期试验显示，使用第一代、第二代或第三代EGFR-TKI与标准疗法的比较药物可显著改善患者的PFS。然而，大多数接受EGFR-TKIs治疗的患者不可避免地会产生获得性（继发性）耐药，其主要机制与EGFR突变（如C797S）以及MET或ERBB2的扩增有关。值得注意的是，EGFR-TKIs的疗效存在差异，少部分患者仅在短时间内受益，在3个月内发生疾病进展，这表明在实际临床应用中存在原发性（内在）耐药性。此外，这些患者通常对标准化化疗或免疫疗法反应不佳。原发性耐药会导致患者反应较差，其机制不如获得性耐药那么清楚。 大量回顾性和临床前研究表明，KRAS突变、PTEN缺失、BIM缺失多态性、高水平AXL mRNA和肿瘤突变负荷高（TMB-H）状态可能与原发性耐药相关。尽管如此，目前的研究仍存在争议。因此，迫切需要阐明基因组特征与TKI反应之间的关联以预测临床结果，指导治疗决策并确定新目标。 本研究中，我们回顾性纳入晚期肺腺癌患者，并根据患者对一线EGFR-TKI的治疗反应将他们分为三个亚组。通过收集基线临床信息、比较基因组图谱、随访结果以及监测治疗期间变异的变化，我们进行了生物分子探索，以确定潜在的预测性生物标志物，并分析原发性耐药和对EGFR-TKIs反应不佳的可能机制。 研究方法 本研究是一项回顾性、观察性的多中心临床研究。在2023年1月至2024年2月期间，入组了124名一线接受EGFR-TKI治疗的具有外显子19缺失或L858R突变的IV期肺腺癌患者。根据一线PFS将所有患者分为三个队列：队列1（C1，原发性耐药，PFS≤3个月）、队列2（C2，反应差，3