HCK

随着年龄的增长，器官功能逐渐退化，这与神经退行性疾病的发病率增加紧密相关。线粒体功能障碍被认为是这一过程中的关键因素。随着年龄增长，肺功能减退、贫血和微循环障碍导致组织氧气供应不足，引发慢性缺氧并加剧线粒体功能障碍，从而促进神经退行性疾病的进展。 藏红花素（crocetin）是一种天然化合物，具有改善线粒体功能的潜力。近日，印度中西医结合研究所Ajay Kumar研究团队在ACS Pharmacology & Translational Science发表了题为Crocetin Delays Brain and Body Aging by Increasing Cellular Energy Levels in Aged C57BL/6J Mice的研究论文，发现藏红花素通过增加氧气扩散改善了老年小鼠的线粒体功能，提升了记忆、协调性和能量水平，并且延长了小鼠的寿命。 研究发现，藏红花素通过增加氧气扩散，有效改善了老年小鼠的线粒体功能，提升了它们的记忆、协调性和能量水平，并延长了寿命。对老年小鼠进行为期四个月的藏红花素治疗后，结果显示小鼠的记忆行为和运动能力得到了显著改善。治疗组在空间记忆测试中表现更佳，找到食物的时间更短，停留在诱饵臂的时间更长，并减少了错误进入非诱饵臂的次数。 此外，藏红花素治疗组在开放场地测试中活动更频繁，移动距离和速度增加。药代动力学研究表明，藏红花素在脑内浓度较低，且无累积现象。整体上，藏红花素有效改善了老年小鼠的认知和运动功能。 图1. 老年小鼠在用藏红花素长期治疗 4 个月后，脑功能有显著改善 为了探究藏红花素对小鼠记忆行为的分子机制，研究人员对小鼠海马体进行了全转录组测序。结果显示，藏红花素治疗引起了显著的基因表达变化，包括上调BDNF、GBBR2、GAD2和DROSHA等与改善脑功能和行为相关的基因，下调HCK、AMIGO3、TOP1MT和LCP1等基因。线粒体电子传递链（ETC）相关基因显著上调，进一步支持了藏红花素改善脑功能的分子机制。 进一步的线粒体基因组分析表明，藏红花素并未改变老年小鼠线粒体基因组中的单核苷酸多态性（SNPs）或插入缺失（InDels），显示其抗衰老效果并不依赖于基因组稳定性变化。 图2. 藏红花素对老年小鼠脑细胞中电子传递链的影响 研究还发现，藏红花素在缺氧条件下可以降低星形胶质细胞中HIF1α的表达，表明其有助于改善细胞的氧气供应，减少氧化应激。藏红花素处理老年星形胶质细胞后，线粒体膜电位和线粒体内膜蛋白ND5和ND6的表达增加，同时提升了NAD+和ATP水平。这些结果表明，藏红花素能够增强线粒体功能，恢复细胞能量代谢状态。 此外，藏红花素长期治疗不仅提高了心脏、肾脏、肺部和肝脏的ATP和NAD+水平，还显著提升了这些器官的代谢率。虽然没有发现显著的生化和血液学变化（除血小板计数外），但藏红花素治疗改善了小鼠的神经肌肉协调性和抓握力。并且，最显著的是，藏红花素延长了小鼠的中位生存时间，从744天延长至876天，增加了17.7%。 图3. 藏红花素治疗改变了老年小鼠的海马基因谱，使其更接近未治疗的年轻小鼠 图4. 藏红花素上调了身体其他重要器官的能量水平，并提高了雄性小鼠的中位寿命 综上所述，藏红花素通过增加氧气扩散恢复线粒体功能，显著改善了老年小鼠的记忆、协调性和能量水平，并延长了寿命。基因分析显示，藏红花素通过上调与氧化磷酸化（OXPHOS）相关的基因来提升脑能量，且长期使用未引起氧化应激。上述结果表明，藏红花素有望用于延缓衰老和治疗相关疾病。 参考文献： Choudhary S, Kumar V, Sharma K, et al. Crocetin Delays Brain and Body Aging by Increasing Cellular Energy Levels in Aged C57BL/6J Mice[J]. ACS Pharmacology & Translational Science. Published September 11, 2024 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

今年1月份，FDA批准了首个非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib（LOXO-305）上市。这款第三代BTK抑制剂由礼来开发，获批的适应症有复发性套细胞淋巴瘤、难治性套细胞淋巴瘤；在研的还有慢性淋巴细胞白血病（III期）、非霍奇金淋巴瘤（II期）、华氏巨球蛋白血症（II期）、边缘带细胞淋巴瘤（I/II期）、血液恶性肿瘤（I期）等。 Pirtobrutinib（LOXO-305）的前世今生 美国Redx公司的BTK抑制剂项目于2017年7月以4000万美元的价格出售给Loxo Oncology（后被礼来收购），pirtobrutinib（最初为RXC005，然后为Loxo-305，现在为JaypircaTM）已根据FDA的加速批准途径获得批准，用于治疗复发或难治套细胞淋巴瘤(MCL)的成人患者，经过至少两条线的全身治疗，包括BTK抑制剂。RXC005于2016年10月被成功提名为候选药物，支持这一决定的临床前数据于2016年12月在第58届美国血液学会上和2017年5月在第17届慢性淋巴细胞白血病国际研讨会上进行了公布。 FDA加速审批pirtobrutinib用于MCL 对共价BTK抑制剂（cBTKis）耐药的淋巴细胞增生性疾病如慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤（MCL）患者，特别是venetoclax难治性患者，有未满足的治疗需求。Pirtobrutinib在cBTKi难治性患者中可实现高响应率，无论cBTKi耐药机制如何。这也使得1月份FDA加速批准MCL。Pirtobrutinib的毒性概况表明适合联合用药，联用临床试验也在进行中。 销售数据尚未公布，未来可期 据各公司的财报，已上市的6款抑制剂中，除伊布替尼外，今年上半年其他公司产品的销售额都实现了较大幅度的增长。从销售额和增长潜力来看，对伊布替尼威胁最大的对手是百济的泽布替尼和AZ的康可期。礼来2023年第二季度财报还未出，2023年一季度财报中提到，新产品为2023年第一季度销售额贡献5.736亿美元。新产品指的是自2022年以来上市产品，目前包括pirtobrutinib和GLP1药物替西帕肽。Tirzepatide在去年第三季度曾取得1.87亿美元的销售收入，考虑到GLP1在今年的强势，pirtobrutinib目前一个季度的销售额应该不会超过5000万美金。pirtobrutinib毕竟刚刚上市，未来还有潜力。 BTKis是多种B细胞恶性肿瘤的标准治疗方法。第一代BTK抑制剂ibrutinib (Imbruvica®)令人印象深刻的临床疗效突出了BTK作为临床验证的药物靶点在一系列血液系统恶性肿瘤中的重要性。首批3个BTKi（ibrutinib, acalabrutinib和zanubrutinib）与BTK的半胱氨酸481 (C481)残基共价结合，统称为共价BTKis (cBTKis)。所有cBTKis都易受C481耐药突变的影响，最常见的是C481S。比如，伊鲁替尼的半衰期短，C481S突变导致24小时BTK覆盖不足，从而影响药效。BTK C481S突变在阿卡拉布替尼和泽布替尼获得性耐药患者中也很常见。慢性淋巴细胞白血病（CLL）对cBTKis耐药的其他机制包括BTK的其他突变，如下游激酶PLCG2的获得功能突变。然而，在高达20%的CLL患者中，耐药机制尚不清楚。在华氏巨球蛋白贫血（WM）中，约50%的患者在进展过程中发生BTK C481S突变，但这些突变在套细胞淋巴瘤（MCL）和边缘区淋巴瘤中并不常见，其耐药机制尚不清楚。 Pirtobrutinib是非共价结合BTK的新一代BTKi的主要成员，结合区远离C481残基。pirtobrutinib、nemtabrutinib (MK1026、ARQ531)和vecabrutinib (SNS-062)的临床试验数据显示，无论是对携带C481S突变的患者，还是对没有C481S突变的患者，都有明显的临床活性。Pirtobrutinib的临床前和早期临床试验结果支持了最近的加速批准。 吡托鲁替尼的作用机理和药理学 BTK（野生型和C481S）的X射线晶体结构显示，pirtobruinib在远离C481的三磷酸腺苷结合位点上络合。生化和细胞实验证实，野生型和c481s突变的BTK具有相同的结合和激酶抑制能力。因此，Pirtobrutinib能有效抑制BTK上Y223的自磷酸化。出乎意料的是，作为一种后口袋粘合剂，pirtobrutinib还抑制了上游BTK在Y551位点的磷酸化，这可能是由于pirtobrutinib将BTK稳定在一个封闭的、无活性的构象中。这种结构上的考虑很重要，因为Y551的激活对于“激酶死亡”的BTK突变体募集造血细胞激酶（HCK）很重要，这可能解释了这些突变体如何在激酶位点失活的情况下仍能发出信号。 生化和细胞实验证实了pirtobruinib对BTK的高选择性（表1），脱靶hits的数量远远小于伊布和泽布替尼。pirtobruinib影响的选择性小于20倍的激酶只有HER4和BRK。研究表明cBTKis的选择性与减少心血管和其他不良事件（AE）有关。 在首次人体研究中，pirtobruinib在25毫克至300毫克每日的测试剂量范围内显示出线性剂量比例暴露，半衰期为20小时。没有观察到剂量限制性毒性，推荐的2期剂量（每天200毫克）是根据谷血浆浓度选择的，这可以实现96%的BTK抑制。因此，pirtobruinib的长半衰期提供了连续的BTK靶点占有率，这与cBTKis不同，后者的不可逆结合弥补了短半衰期（表1）。长半衰期的一个理论上的优点是，在24小时窗口内新合成的BTK分子也受到抑制。 pirtobruinib的临床数据 BRUIN trial 1/2期BRUIN试验纳入了773例复发/难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤患者。大多数AE为低度AE。中性粒细胞减少症（20.4%）是最常见的≥3级治疗后发生的AE。只有2.6%的患者因不良反应而停止治疗。关于特殊AE，≥3级出血发生率为1.8%，任何级别高血压发生率为2.3%，心房颤动/扑动发生率为2.8%。 扩展队列纳入cBTKi预处理的CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），MCL, WM和边缘区淋巴瘤，以及Richter转化（RT）患者。表2显示了2022年美国血液学学会年会上报告的可评估人群的疗效指标。 MCL：在嵌合抗原受体T细胞治疗之前，在cBTKi治疗期间进展或对cBTKi治疗不耐受的MCL患者的生存期为3至10个月。Brexucabtagene ciloleucel是FDA基于ZUMA2研究批准的用于该人群的药物，在40%至50%的患者中有持久缓解，但对许多患者来说是有毒的且不切实际的。此外，真实世界的数据显示，TP53突变患者的中位无进展生存期（PFS）<6个月。BRUIN MCL数据的最新更新集中在90例先前暴露于cBTKis的患者，既往治疗中位数为3次，82%的患者因病情进展而停止使用cBTKi。最终的数据显示，pirtobrutinib治疗后，总有效率（ORR）为58%（完全缓解，20%）；52例对治疗有反应的患者中位反应持续时间（DOR）为22个月。在因病情进展而停用BTKi的患者中，ORR和DOR较低（ORR, 50%；中位DOR为14.8个月）。这些数据促使FDA加速批准pirtobrutinib用于MCL患者，既往治疗≥2次，包括cBTKi。 CLL/SLL：对cBTKi和venetoclax均难治的CLL/SLL患者（双重难治性），特别是五难治性患者（既往cBTKi，化疗，CD20抗体，BCL2i和PI3Ki）没有公认的标准治疗方法。在2022年美国血液学会年会上公布的247例cBTKi治疗患者中，pirtobrutinib在CLL患者中的ORR为82%；所有患者此前均接受过cBTKi治疗。双难治性患者（既往5次治疗）的ORR为79%（中位PFS, 16.8个月），五难治性患者的ORR为77.8%。整个队列的中位PFS为19.4个月（双难治性患者为16.8个月）。临床前数据预测，Pirtobrutinib对BTK C481S突变患者有效；此外，无BTK C481突变患者的ORR为73.9%，PLCG2下游激活突变患者的ORR为55.6%，这使得该疾病对BTK的依赖性较低。 化疗：化疗免疫治疗对大多数肿瘤患者无效且有毒性。在75名可评估的患者中（CLL和RT治疗的中位数为4次），Pirtobrutinib的ORR为52%，包括13.3%的完全缓解。中位DOR为5.6个月。6例患者接受同种异体干细胞移植治疗。建议在更大的队列和联合方法中进行评估。 WM：共有78名WM患者接受了治疗，78%的患者先前接受过cBTKis, 64%的患者接受过化疗、CD20抗体和cBTKis。在先前接受cBTKi治疗的患者中（66%因进展而停止），ORR为64%，反应者的6个月PFS为83%。 在BRUIN 1/2期试验的773例患者中，127例患者对既往cBTKi不耐受（95%为依鲁替尼），最常见的原因是房颤/扑动（24%）。Pirtobrutinib耐受性良好，127例中有7例因Pirtobrutinib相关AE停药，未因既往cBTKi相关AE复发停药。在该亚组中，CLL/SLL的ORR为77%，MCL为82%，CLL/SLL的中位DOR为28.4个月，MCL无法估计。 Pirtobrutinib的耐药机制 耐药依旧存在，最近的两份报告强调了Pirtobrutinib治疗进展患者的非c481s BTK突变（表1）。令人惊讶的是，这些BTK突变体是激酶死亡突变体，它们具有不活跃的激酶位点，不能自磷酸化Y223，但却显示出活跃的下游信号。这些激酶死亡突变体在伊鲁替尼耐药患者中很少见，但在接受赞布替尼或Pirtobrutinib治疗的患者中相对常见。这些差异可能是因为依鲁替尼对HCK3的脱靶效应；HCK的募集可能是激酶死亡的BTK突变体如何继续发出信号的一个解释。在阿卡拉布替尼和Pirtobrutinib治疗后的进行性疾病患者中也有T474的Gatekeeper突变的报道。 未来方向 Pirtobrutinib是FDA批准用于先前接受cBTKi治疗的MCL患者的第一个上市的非共价BTK抑制剂。针对具体国家的扩大获取方案也可提供。评估Pirtobrutinib在早期治疗中的应用以及与cBTK抑制剂的头对头3期研究正在进行中。 如图2所示的临床试验和主要终点中，在R/R型MCL中，3期试验比较了Pirtobrutinib和研究者选择的几个cBTKi。CLL的3期开发项目包括4项研究：2项研究评估Pirtobrutinib与标准治疗1L (BR)和R/R方案（BR或ideelalisib + rituximab）的比较；1个比较了Pirtobrutinib与依鲁替尼在1L和R/R CLL中的疗效；第四项比较了Pirtobrutinib + venetoclax+ rituximab的三个药物联用与venetoclax + rituximab（VR）在R/R CLL中的疗效。 期待后续pirtobrutinib临床结果披露，几个头对头3期的临床数据对pirtobrutinib的命运影响也非常大。前期通过加速审批上市，后续临床试验结果不如人意的案例也有不少，所以在期待的同时，也应保留几分警惕。 在关注第三代非共价BTK抑制剂的同时，也可以考虑其他解决耐药的思路。这需要更深入的理解cBTKi和ncBTKi获得性耐药的机制，以及cBTKi和ncBTKi之间交叉耐药的可能性。此外，新的联合疗法和新的治疗策略（如BTK降解剂、双特异性抗体和pkc-β抑制剂）的临床前和临床研究未来可能也会对改善患者的预后至关重要。 参考资料： 1.Constantine S. Tam et.al; Pirtobrutinib: a new hope for patients with BTK inhibitor–refractory lymphoproliferative disorders. DOI: 10.1182/blood.2023020240. 2.Skye Montoya et al;Non-Covalent Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancers 2023, 15, 3648. 3.Wang ML, et al. Efficacy of pirtobrutinib in covalent BTK-inhibitor pre-treated relapsed / refractory mantle cell lymphoma: additional patients and extended follow-up from the phase 1/2 BRUIN study [abstract]. Blood. 2022;140(suppl 1):9368-9372. 4.US Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to pirtobrutinib for relapsed or refractory mantle cell lymphoma; 2023. Accessed 15 February 2023. 5.https://mp.weixin.qq.com/s/ZJ5VFpH7PG5FdJV9m0mk5g.

今年1月份，FDA批准了首个非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib（LOXO-305）上市。这款第三代BTK抑制剂由礼来开发，获批的适应症有复发性套细胞淋巴瘤、难治性套细胞淋巴瘤；在研的还有慢性淋巴细胞白血病（III期）、非霍奇金淋巴瘤（II期）、华氏巨球蛋白血症（II期）、边缘带细胞淋巴瘤（I/II期）、血液恶性肿瘤（I期）等。图1 智慧芽新药情报库中Pirtobrutinib数据‍‍‍‍‍‍‍‍Pirtobrutinib（LOXO-305）前世今生美国Redx公司的BTK抑制剂项目于2017年7月以4000万美元的价格出售给Loxo Oncology（后被礼来收购），pirtobrutinib（最初为RXC005，然后为Loxo-305，现在为JaypircaTM）已根据FDA的加速批准途径获得批准，用于治疗复发或难治套细胞淋巴瘤(MCL)的成人患者，经过至少两条线的全身治疗，包括BTK抑制剂。RXC005于2016年10月被成功提名为候选药物，支持这一决定的临床前数据于2016年12月在第58届美国血液学会上和2017年5月在第17届慢性淋巴细胞白血病国际研讨会上进行了公布。FDA加速审批pirtobrutinib用于MCL对共价BTK抑制剂（cBTKis）耐药的淋巴细胞增生性疾病如慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤（MCL）患者，特别是venetoclax难治性患者，有未满足的治疗需求。Pirtobrutinib在cBTKi难治性患者中可实现高响应率，无论cBTKi耐药机制如何。这也使得1月份FDA加速批准MCL。Pirtobrutinib的毒性概况表明适合联合用药，联用临床试验也在进行中。销售数据尚未公布，未来可期据各公司的财报，已上市的6款抑制剂中，除伊布替尼外，今年上半年其他公司产品的销售额都实现了较大幅度的增长。从销售额和增长潜力来看，对伊布替尼威胁最大的对手是百济的泽布替尼和AZ的康可期。礼来2023年第二季度财报还未出，2023年一季度财报中提到，新产品为2023年第一季度销售额贡献5.736亿美元。新产品指的是自2022年以来上市产品，目前包括pirtobrutinib和GLP1药物替西帕肽。Tirzepatide在去年第三季度曾取得1.87亿美元的销售收入，考虑到GLP1在今年的强势，pirtobrutinib目前一个季度的销售额应该不会超过5000万美金。pirtobrutinib毕竟刚刚上市，未来还有潜力。BTKis是多种B细胞恶性肿瘤的标准治疗方法。第一代BTK抑制剂ibrutinib (Imbruvica®)令人印象深刻的临床疗效突出了BTK作为临床验证的药物靶点在一系列血液系统恶性肿瘤中的重要性。首批3个BTKi（ibrutinib, acalabrutinib和zanubrutinib）与BTK的半胱氨酸481 (C481)残基共价结合，统称为共价BTKis (cBTKis)。所有cBTKis都易受C481耐药突变的影响，最常见的是C481S。比如，伊鲁替尼的半衰期短，C481S突变导致24小时BTK覆盖不足，从而影响药效。BTK C481S突变在阿卡拉布替尼和泽布替尼获得性耐药患者中也很常见。慢性淋巴细胞白血病（CLL）对cBTKis耐药的其他机制包括BTK的其他突变，如下游激酶PLCG2的获得功能突变。然而，在高达20%的CLL患者中，耐药机制尚不清楚。在华氏巨球蛋白贫血（WM）中，约50%的患者在进展过程中发生BTK C481S突变，但这些突变在套细胞淋巴瘤（MCL）和边缘区淋巴瘤中并不常见，其耐药机制尚不清楚。Pirtobrutinib是非共价结合BTK的新一代BTKi的主要成员，结合区远离C481残基。pirtobrutinib、nemtabrutinib (MK1026、ARQ531)和vecabrutinib (SNS-062)的临床试验数据显示，无论是对携带C481S突变的患者，还是对没有C481S突变的患者，都有明显的临床活性。Pirtobrutinib的临床前和早期临床试验结果支持了最近的加速批准。吡托鲁替尼的作用机理和药理学BTK（野生型和C481S）的X射线晶体结构显示，pirtobruinib在远离C481的三磷酸腺苷结合位点上络合。生化和细胞实验证实，野生型和c481s突变的BTK具有相同的结合和激酶抑制能力。因此，Pirtobrutinib能有效抑制BTK上Y223的自磷酸化。出乎意料的是，作为一种后口袋粘合剂，pirtobrutinib还抑制了上游BTK在Y551位点的磷酸化，这可能是由于pirtobrutinib将BTK稳定在一个封闭的、无活性的构象中。这种结构上的考虑很重要，因为Y551的激活对于“激酶死亡”的BTK突变体募集造血细胞激酶（HCK）很重要，这可能解释了这些突变体如何在激酶位点失活的情况下仍能发出信号。表1 现有cBTKis和pirtobruinib之间的关键差异生化和细胞实验证实了pirtobruinib对BTK的高选择性（表1），脱靶hits的数量远远小于伊布和泽布替尼。pirtobruinib影响的选择性小于20倍的激酶只有HER4和BRK。研究表明cBTKis的选择性与减少心血管和其他不良事件（AE）有关。在首次人体研究中，pirtobruinib在25毫克至300毫克每日的测试剂量范围内显示出线性剂量比例暴露，半衰期为20小时。没有观察到剂量限制性毒性，推荐的2期剂量（每天200毫克）是根据谷血浆浓度选择的，这可以实现96%的BTK抑制。因此，pirtobruinib的长半衰期提供了连续的BTK靶点占有率，这与cBTKis不同，后者的不可逆结合弥补了短半衰期（表1）。长半衰期的一个理论上的优点是，在24小时窗口内新合成的BTK分子也受到抑制。pirtobruinib的临床数据BRUIN trial1/2期BRUIN试验纳入了773例复发/难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤患者。大多数AE为低度AE。中性粒细胞减少症（20.4%）是最常见的≥3级治疗后发生的AE。只有2.6%的患者因不良反应而停止治疗。关于特殊AE，≥3级出血发生率为1.8%，任何级别高血压发生率为2.3%，心房颤动/扑动发生率为2.8%。扩展队列纳入cBTKi预处理的CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），MCL, WM和边缘区淋巴瘤，以及Richter转化（RT）患者。表2显示了2022年美国血液学学会年会上报告的可评估人群的疗效指标。表2 几个适应症的疗效数据对比MCL：在嵌合抗原受体T细胞治疗之前，在cBTKi治疗期间进展或对cBTKi治疗不耐受的MCL患者的生存期为3至10个月。Brexucabtagene ciloleucel是FDA基于ZUMA2研究批准的用于该人群的药物，在40%至50%的患者中有持久缓解，但对许多患者来说是有毒的且不切实际的。此外，真实世界的数据显示，TP53突变患者的中位无进展生存期（PFS）<6个月。BRUIN MCL数据的最新更新集中在90例先前暴露于cBTKis的患者，既往治疗中位数为3次，82%的患者因病情进展而停止使用cBTKi。最终的数据显示，pirtobrutinib治疗后，总有效率（ORR）为58%（完全缓解，20%）；52例对治疗有反应的患者中位反应持续时间（DOR）为22个月。在因病情进展而停用BTKi的患者中，ORR和DOR较低（ORR, 50%；中位DOR为14.8个月）。这些数据促使FDA加速批准pirtobrutinib用于MCL患者，既往治疗≥2次，包括cBTKi。CLL/SLL：对cBTKi和venetoclax均难治的CLL/SLL患者（双重难治性），特别是五难治性患者（既往cBTKi，化疗，CD20抗体，BCL2i和PI3Ki）没有公认的标准治疗方法。在2022年美国血液学会年会上公布的247例cBTKi治疗患者中，pirtobrutinib在CLL患者中的ORR为82%；所有患者此前均接受过cBTKi治疗。双难治性患者（既往5次治疗）的ORR为79%（中位PFS, 16.8个月），五难治性患者的ORR为77.8%。整个队列的中位PFS为19.4个月（双难治性患者为16.8个月）。临床前数据预测，Pirtobrutinib对BTK C481S突变患者有效；此外，无BTK C481突变患者的ORR为73.9%，PLCG2下游激活突变患者的ORR为55.6%，这使得该疾病对BTK的依赖性较低。化疗：化疗免疫治疗对大多数肿瘤患者无效且有毒性。在75名可评估的患者中（CLL和RT治疗的中位数为4次），Pirtobrutinib的ORR为52%，包括13.3%的完全缓解。中位DOR为5.6个月。6例患者接受同种异体干细胞移植治疗。建议在更大的队列和联合方法中进行评估。WM：共有78名WM患者接受了治疗，78%的患者先前接受过cBTKis, 64%的患者接受过化疗、CD20抗体和cBTKis。在先前接受cBTKi治疗的患者中（66%因进展而停止），ORR为64%，反应者的6个月PFS为83%。在BRUIN 1/2期试验的773例患者中，127例患者对既往cBTKi不耐受（95%为依鲁替尼），最常见的原因是房颤/扑动（24%）。Pirtobrutinib耐受性良好，127例中有7例因Pirtobrutinib相关AE停药，未因既往cBTKi相关AE复发停药。在该亚组中，CLL/SLL的ORR为77%，MCL为82%，CLL/SLL的中位DOR为28.4个月，MCL无法估计。Pirtobrutinib的耐药机制耐药依旧存在，最近的两份报告强调了Pirtobrutinib治疗进展患者的非c481s BTK突变（表1）。令人惊讶的是，这些BTK突变体是激酶死亡突变体，它们具有不活跃的激酶位点，不能自磷酸化Y223，但却显示出活跃的下游信号。这些激酶死亡突变体在伊鲁替尼耐药患者中很少见，但在接受赞布替尼或Pirtobrutinib治疗的患者中相对常见。这些差异可能是因为依鲁替尼对HCK3的脱靶效应；HCK的募集可能是激酶死亡的BTK突变体如何继续发出信号的一个解释。在阿卡拉布替尼和Pirtobrutinib治疗后的进行性疾病患者中也有T474的Gatekeeper突变的报道。未来方向Pirtobrutinib是FDA批准用于先前接受cBTKi治疗的MCL患者的第一个上市的非共价BTK抑制剂。针对具体国家的扩大获取方案也可提供。评估Pirtobrutinib在早期治疗中的应用以及与cBTK抑制剂的头对头3期研究正在进行中。如图2所示的临床试验和主要终点中，在R/R型MCL中，3期试验比较了Pirtobrutinib和研究者选择的几个cBTKi。CLL的3期开发项目包括4项研究：2项研究评估Pirtobrutinib与标准治疗1L (BR)和R/R方案（BR或ideelalisib + rituximab）的比较；1个比较了Pirtobrutinib与依鲁替尼在1L和R/R CLL中的疗效；第四项比较了Pirtobrutinib + venetoclax+ rituximab的三个药物联用与venetoclax + rituximab（VR）在R/R CLL中的疗效。图2 吡托鲁替尼治疗CLL/SLL的进一步研究期待后续pirtobrutinib临床结果披露，几个头对头3期的临床数据对pirtobrutinib的命运影响也非常大。前期通过加速审批上市，后续临床试验结果不如人意的案例也有不少，所以在期待的同时，也应保留几分警惕。在关注第三代非共价BTK抑制剂的同时，也可以考虑其他解决耐药的思路。这需要更深入的理解cBTKi和ncBTKi获得性耐药的机制，以及cBTKi和ncBTKi之间交叉耐药的可能性。此外，新的联合疗法和新的治疗策略（如BTK降解剂、双特异性抗体和pkc-β抑制剂）的临床前和临床研究未来可能也会对改善患者的预后至关重要。参考资料：1.Constantine S. Tam et.al; Pirtobrutinib: a new hope for patients with BTK inhibitor–refractory lymphoproliferative disorders. DOI: 10.1182/blood.2023020240.2.Skye Montoya et al;Non-Covalent Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancers 2023, 15, 3648.3.Wang ML, et al. Efficacy of pirtobrutinib in covalent BTK-inhibitor pre-treated relapsed / refractory mantle cell lymphoma: additional patients and extended follow-up from the phase 1/2 BRUIN study [abstract]. Blood. 2022;140(suppl 1):9368-9372.4.US Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to pirtobrutinib for relapsed or refractory mantle cell lymphoma; 2023. Accessed 15 February 2023.5.https://mp.weixin.qq.com/s/ZJ5VFpH7PG5FdJV9m0mk5g.点击图片，免费GET海量新药信息 👇👇👇