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在癌症治疗领域，放疗是一种重要的手段，但其疗效常受限于肿瘤细胞的DNA损伤修复能力。中国科学院合肥物质科学研究院赵国平教授带领的团队，在《Cell Death & Differentiation》杂志上发表的研究成果，成功破解了DNA损伤修复的表观遗传修饰调控网络，为提升癌症治疗效果提供了新的视角。研究发现，锌指蛋白ZNF451在乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤中显著过表达，且与患者不良预后紧密相关。机制研究表明，电离辐射引发DNA双链断裂时，ZNF451迅速在DNA损伤位点聚集，并特异性地催化RNF168的SUMO2修饰。这种修饰能稳定RNF168，增强其在损伤位点的招募，进而扩大组蛋白H2A/H2AX的下游泛素化，最终促进DNA修复。研究团队通过一系列实验验证了ZNF451的关键作用。他们分析了多种细胞系中ZNF451的表达水平，发现其在MDA-MB-231和HeLa细胞中表达较高。在这些细胞中敲除ZNF451后，经多种DNA损伤剂处理，结果显示γH2AX表达显著增加且难以清除，表明ZNF451对DNA损伤修复过程具有重要作用。进一步实验发现，敲除ZNF451显著降低了肿瘤细胞的放射敏感性，提高了细胞凋亡比例，并抑制了细胞克隆能力，且这一现象在多种肿瘤细胞系中均有体现。此外，研究还揭示了ZNF451与典型修复因子RNF8之间的动态调控网络。这两种蛋白通过竞争性结合和合作性相互作用调节RNF168的活性。具体而言，ZNF451和RNF8相互抑制对方对RNF168的招募，但同时剔除这两种蛋白会严重阻碍RNF168在DNA损伤位点的聚集。定量分析表明，ZNF451和RNF8能够剂量依赖性地微调RNF168与其底物H2AX之间的相互作用强度。在实验中，研究人员利用免疫共沉淀（Co-IP）和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术，发现ZNF451与RNF168存在相互作用。进一步研究发现，ZNF451能够调节RNF168的蛋白稳定性，且主要通过SUMO2修饰影响RNF168的泛素化水平，从而稳定RNF168蛋白并促进其在DNA损伤位点的积累。为了探究ZNF451在体内对放疗效果的影响，研究人员利用乳腺癌细胞构建了异种移植肿瘤模型，并在小鼠体内进行了放射治疗实验。结果显示，敲除ZNF451后，肿瘤生长受到明显抑制，联合放疗效果更为显著。免疫组化染色结果显示，IR联合ZNF451敲除显著增加了肿瘤组织中裂解型caspase-3的表达，同时降低了Ki67的表达，进一步证实了靶向ZNF451可增强肿瘤放射敏感性。这项研究不仅阐明了SUMO修饰调控DNA损伤修复的新机制，还提出了创新的“动态平衡调控”模型，为理解DNA修复机制提供了坚实的理论基础。这一发现为未来开发新的癌症治疗策略提供了潜在靶点，有望为癌症患者带来更有效的治疗方案，改善患者的预后和生活质量。参考资料：Feng Xu et al, ZNF451 collaborates with RNF8 to regulate RNF168 localization and amplify ubiquitination signaling to promote DNA damage repair and regulate radiosensitivity, Cell Death & Differentiation (2025). DOI: 10.1038/s41418-025-01472-0.本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

这项研究不仅阐明了SUMO修饰调控DNA损伤修复的新机制，还提出了创新的“动态平衡调控”模型，为理解DNA修复机制提供了坚实的理论基础。 在癌症治疗领域，放疗是一种重要的手段，但其疗效常受限于肿瘤细胞的DNA损伤修复能力。中国科学院合肥物质科学研究院赵国平教授带领的团队，在《Cell Death & Differentiation》杂志上发表的研究成果，成功破解了DNA损伤修复的表观遗传修饰调控网络，为提升癌症治疗效果提供了新的视角。 研究发现，锌指蛋白ZNF451在乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤中显著过表达，且与患者不良预后紧密相关。机制研究表明，电离辐射引发DNA双链断裂时，ZNF451迅速在DNA损伤位点聚集，并特异性地催化RNF168的SUMO2修饰。这种修饰能稳定RNF168，增强其在损伤位点的招募，进而扩大组蛋白H2A/H2AX的下游泛素化，最终促进DNA修复。 研究团队通过一系列实验验证了ZNF451的关键作用。他们分析了多种细胞系中ZNF451的表达水平，发现其在MDA-MB-231和HeLa细胞中表达较高。在这些细胞中敲除ZNF451后，经多种DNA损伤剂处理，结果显示γH2AX表达显著增加且难以清除，表明ZNF451对DNA损伤修复过程具有重要作用。进一步实验发现，敲除ZNF451显著降低了肿瘤细胞的放射敏感性，提高了细胞凋亡比例，并抑制了细胞克隆能力，且这一现象在多种肿瘤细胞系中均有体现。 此外，研究还揭示了ZNF451与典型修复因子RNF8之间的动态调控网络。这两种蛋白通过竞争性结合和合作性相互作用调节RNF168的活性。具体而言，ZNF451和RNF8相互抑制对方对RNF168的招募，但同时剔除这两种蛋白会严重阻碍RNF168在DNA损伤位点的聚集。定量分析表明，ZNF451和RNF8能够剂量依赖性地微调RNF168与其底物H2AX之间的相互作用强度。 在实验中，研究人员利用免疫共沉淀（Co-IP）和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术，发现ZNF451与RNF168存在相互作用。进一步研究发现，ZNF451能够调节RNF168的蛋白稳定性，且主要通过SUMO2修饰影响RNF168的泛素化水平，从而稳定RNF168蛋白并促进其在DNA损伤位点的积累。 为了探究ZNF451在体内对放疗效果的影响，研究人员利用乳腺癌细胞构建了异种移植肿瘤模型，并在小鼠体内进行了放射治疗实验。结果显示，敲除ZNF451后，肿瘤生长受到明显抑制，联合放疗效果更为显著。免疫组化染色结果显示，IR联合ZNF451敲除显著增加了肿瘤组织中裂解型caspase-3的表达，同时降低了Ki67的表达，进一步证实了靶向ZNF451可增强肿瘤放射敏感性。 这项研究不仅阐明了SUMO修饰调控DNA损伤修复的新机制，还提出了创新的“动态平衡调控”模型，为理解DNA修复机制提供了坚实的理论基础。这一发现为未来开发新的癌症治疗策略提供了潜在靶点，有望为癌症患者带来更有效的治疗方案，改善患者的预后和生活质量。（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Feng Xu et al, ZNF451 collaborates with RNF8 to regulate RNF168 localization and amplify ubiquitination signaling to promote DNA damage repair and regulate radiosensitivity, Cell Death & Differentiation (2025). DOI: 10.1038/s41418-025-01472-0. DNA repair mechanism may hold key to overcoming tumor resistance to radiotherapyhttps://medicalxpress.com/news/2025-04-dna-mechanism-key-tumor-resistance.html

*仅供医学专业人士阅读参考岁月是把杀猪刀，不知不觉催人老啊，每当看到一些熟悉的人和事离去，奇点糕就会格外真切地感受到时光流逝。但除了无法抵挡的时间之力，其它因素也往往会推动着人体细胞和器官的衰老，而如果T细胞们步入了衰老状态，抵御癌症的防线就会慢慢瓦解。不巧啊，这个道理癌细胞也懂，谁让它们总是无孔不入、诡计多端呢。近日，美国圣路易斯大学医学院彭光勇等研究者在《科学·转化医学》期刊发表的最新研究成果就显示，癌细胞可通过产生含PD-L1的肿瘤来源细胞外囊泡（tEVs），使PD-L1激活CREB信号和STAT信号，导致T细胞发生脂质代谢重编程，从而诱导T细胞衰老，进而实现免疫抑制，阻断该进程则有望改善实体瘤对PD-L1抑制剂等免疫治疗的敏感性[1]。论文首页截图细胞外囊泡算不上什么陌生面孔，像不久前奇点糕们恰好就提到了一项癌细胞经tEVs散播PD-L1的机制相关研究，不过这还只是来龙去脉的“前半截”，至于后半截即tEVs中PD-L1会如何介导免疫抑制，虽然既往研究也有所提及[2]，但并未触及T细胞衰老这个层面。可能更多人会像奇点糕一样，看到PD-L1就觉得它会诱导T细胞耗竭，不过实际情况并非如此。研究者们这回首先从多种癌细胞系（黑色素瘤、肺癌和乳腺癌）中提取了tEVs，并用分子标志物进行标记，在体外共培养实验中证实，tEVs可与CD4+T细胞发生相互作用、定位到T细胞表面，将它们注射到小鼠体内时，tEVs也会随着T细胞移动到脾脏和血液中，且能显著抑制T细胞增殖，而普通细胞的EVs并不会导致类似现象。进一步分析显示，tEVs不会引起T细胞凋亡或耗竭，但能诱导T细胞衰老，表现为衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）表达增加及细胞周期分子表达上调。而敲除癌细胞系的PD-L1表达后，它们产生的tEVs诱导T细胞衰老的作用即显著减弱，在此基础上加用PD-L1抑制剂则可更有效地预防T细胞衰老，使用重组人PD-L1处理则可复现T细胞经诱导衰老。研究者们还专门证实，cAMP等tEVs的其它常见组分，并不会参与诱导T细胞衰老。tEVs中的PD-L1是诱导T细胞衰老的关键组分所以说，含PD-L1的tEVs就是诱导T细胞衰老最关键的“黑手”，接下来就得看看黑手是怎么运作的了。研究者们首先发现，含PD-L1的tEVs能直接诱导CD4+T细胞发生DNA链断裂，并上调ATM及下游H2AX、CHK2等DNA损伤应答相关蛋白的磷酸化水平，通过诱导DNA损伤应答加速T细胞衰老，磷酸化水平受类似上调的还有CREB蛋白。而CREB所参与的进程，则是含PD-L1的tEVs诱导T细胞衰老的第二重机制——导致脂质代谢重编程：经tEVs处理后，T细胞的胆固醇和磷脂代谢能力大幅上升，进而使大量脂滴在细胞内积聚，而该过程中相关基因表达水平的变化，就都是由CREB和STAT1/3信号协同精准调控的，ATM信号也有参与，脂质代谢速率飙升也是诱导T细胞衰老的核心环节。在tEVs的影响下，T细胞脂质代谢速率飙升同样会导致衰老因此要想斩断含PD-L1的tEVs带来的负面影响，就可以针对上述各个环节进行干预，例如用辛伐他汀阻断胆固醇合成、使用专门抑制剂影响脂滴形成（Avasimibe），再往上追溯去抑制CREB信号，乃至更进一步抑制癌细胞产生tEVs的能力，都可以在实验中有效预防T细胞被诱导衰老，其中CREB抑制剂和辛伐他汀治疗，都明确可与PD-L1抑制剂治疗和过继性细胞疗法协同增效，有成为联合疗法的潜力呢。对了，虽然这次研究探索的T细胞衰老与更常见的“衰老”含义不完全相同，但关心衰老和抗衰相关研究的朋友们，欢迎移步《医学趋势30讲》了解最新进展~参考文献：[1]Ma F, Liu X, Zhang Y, et al. Tumor extracellular vesicle–derived PD-L1 promotes T cell senescence through lipid metabolism reprogramming[J]. Science Translational Medicine, 2025, 17(785): eadm7269.[2]Chen G, Huang A C, Zhang W, et al. Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response[J]. Nature, 2018, 560(7718): 382-386.本文作者丨谭硕