CUL5

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

CUL-5、CUL5、cullin 5

+ [4]

简介

Core component of multiple cullin-5-RING E3 ubiquitin-protein ligase complexes (ECS complexes, also named CRL5 complexes), which mediate the ubiquitination and subsequent proteasomal degradation of target proteins (PubMed:11384984, PubMed:15601820, PubMed:21199876, PubMed:21980433, PubMed:23897481, PubMed:25505247, PubMed:27910872, PubMed:32200094, PubMed:33268465, PubMed:38418882). Acts a scaffold protein that contributes to catalysis through positioning of the substrate and the ubiquitin-conjugating enzyme (PubMed:11384984, PubMed:15601820, PubMed:33268465). The functional specificity of the E3 ubiquitin-protein ligase complex depends on the variable SOCS box-containing substrate recognition component (PubMed:11384984, PubMed:15601820, PubMed:33268465). Acts as a key regulator of neuron positioning during cortex development: component of various SOCS-containing ECS complexes, such as the ECS(SOCS7) complex, that regulate reelin signaling by mediating ubiquitination and degradation of DAB1 (By similarity). ECS(SOCS1) seems to direct ubiquitination of JAK2 (PubMed:11384984). The ECS(SOCS2) complex mediates the ubiquitination and subsequent proteasomal degradation of phosphorylated EPOR and GHR (PubMed:21980433, PubMed:25505247). The ECS(SPSB3) complex catalyzes ubiquitination of nuclear CGAS (PubMed:38418882). ECS(KLHDC1) complex is part of the DesCEND (destruction via C-end degrons) pathway and mediates ubiquitination and degradation of truncated SELENOS selenoprotein produced by failed UGA/Sec decoding, which ends with a glycine (PubMed:32200094). The ECS(ASB9) complex mediates ubiquitination and degradation of CKB (PubMed:33268465). As part of some ECS complex, promotes 'Lys-11'-linked ubiquitination and degradation of BTRC (PubMed:27910872). As part of a multisubunit ECS complex, polyubiquitinates monoubiquitinated POLR2A (PubMed:19920177). May form a cell surface vasopressin receptor (PubMed:9037604). (Microbial infection) Seems to be involved in proteasomal degradation of p53/TP53 stimulated by adenovirus E1B-55 kDa protein. (Microbial infection) Following infection by HIV-1 virus, CUL5 associates with HIV-1 Vif proteins and forms a cullin-5-RING E3 ubiquitin-protein ligase complex (ECS complex) that catalyzes ubiquitination and degradation of APOBEC3F and APOBEC3G (PubMed:16636053, PubMed:22190037). The complex can also ubiquitinate APOBEC3H to some extent (PubMed:37640699).

关联

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2025-03-06·Blood

Cullin’ the herd: Cul5 limits megakaryocyte-biased HSCs

Communications

作者: Pietras, Eric M.

A polemic in response to Kauppi et al is given.In this issue of Blood, Kauppi et al show evidence that cullin 5 (Cul5) functions as a neg. regulator of megakaryocyte (Mk)-biased progenitors within the hematopoietic stem cell (HSC) pool.These data suggest Cul5 may be a critical player in the production of platelets in response to acute need, thus having implications for inflammation and disease.

2025-03-06·Blood

Cullin-5 controls the number of megakaryocyte-committed stem cells to prevent thrombocytosis in mice

Article

作者: Dagley, Laura F. ; Kauppi, Maria ; Emery-Corbin, Samantha J. ; Welch, AnneMarie E. ; White, Christine A. ; Hilton, Douglas J. ; Herold, Marco J. ; Viney, Elizabeth M. ; Nicola, Nicos A. ; Alexander, Warren S. ; Kueh, Andrew J. ; Yousef, Jumana ; Di Rago, Ladina ; de Graaf, Carolyn A. ; Behrens, Kira ; Hyland, Craig D. ; Babon, Jeffrey J.

AbstractCullin-5 (Cul5) coordinates the assembly of cullin-RING-E3 ubiquitin ligase complexes that include the suppressors of cytokine signaling (SOCS)-box–containing proteins. The SOCS-box proteins function to recruit specific substrates to the complex for ubiquitination and degradation. In hematopoiesis, SOCS-box proteins are best known for regulating the actions of cytokines that utilize the JAK-STAT signaling pathway. However, the roles of most SOCS-box proteins have not been studied in physiological contexts and any actions for Cul5/SOCS complexes in signaling by several hematopoietic cytokines, including thrombopoietin (TPO) and interleukin-3 (IL-3), remain unknown. To define additional potential roles for Cul5/SOCS complexes, we generated mice lacking Cul5 in hematopoiesis; the absence of Cul5 is predicted to impair the SOCS-box–dependent actions of all proteins that contain this motif. Here, we show that Cul5-deficient mice develop excess megakaryopoiesis and thrombocytosis revealing a novel mechanism of negative regulation of megakaryocyte-committed stem cells, a distinct population within the hematopoietic stem cell pool that have been shown to rapidly, perhaps directly, generate megakaryocytes, and which are produced in excess in the absence of Cul5. Cul5-deficient megakaryopoiesis is distinctive in being largely independent of TPO/myeloproliferative leukemia protein and involves signaling via the β-common and/or β-IL-3 receptors, with evidence of deregulated responses to IL-3. This process is independent of the interferon-α/β receptor, previously implicated in inflammation-induced activation of stem-like megakaryocyte progenitor cells.

2025-01-01·[Rinsho ketsueki] The Japanese journal of clinical hematology

[Identification of genes regulating human CAR-T cell proliferation by genome-wide CRISPR screening].

Article

作者: Adachi, Yoshitaka

In vivo expansion and long-term maintenance of CAR-T cells are considered to be the hallmark of treatment success after CD19 CAR-T cell therapy. Genome-wide CRISPR screening has emerged as a powerful tool for large-scale gene screens. Genome-wide CRISPR screening revealed that CUL5 gene knockout (KO) improved the proliferation of CD19 CAR-T cells. CUL5KO improved not only the proliferation but also the effector function of CAR-T cells. The JAK-STAT pathway was upregulated in CUL5KO CAR-T cells, and CUL5 was associated with the degradation of JAK3 upon activation through IL-2 signaling. CUL5KO CD19 CAR-T cells efficiently suppressed in vivo tumor progression as compared to control CD19 CAR-T cells.

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2025-02-25

·生物谷

CAR-T细胞疗法新突破！Nat Commun：CUL5基因修饰或能促进机体T细胞生长并提高癌症疗法的成功率

文研究表明，靶向泛素系统中的CUL5可能增强CAR-T细胞的效应功能，从而提高免疫疗法的效果。这一突破为未来癌症治疗提供了新的希望。嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种极具前景的癌症治疗方法，但如何增强其疗效一直是个谜。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Cullin-5 deficiency promotes chimeric antigen receptor T cell effector functions potentially via the modulation of JAK/STAT signaling pathway”的研究报告中，来自日本名古屋大学等机构的研究人员发现了一种提高这种潜在癌症疗法效果的方法：通过修饰一个特定基因，可以在长时间内增强免疫细胞对抗癌症的能力，从而可能降低癌症复发的机会。研究人员指出，减少CUL5基因的活性可以增强CAR-T细胞的抗癌效应，进而改善多种侵袭性癌症（如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）患者的治疗效果。CAR-T细胞疗法是一种针对晚期癌症的创新疗法，科学家们会在实验室中对患者自身的免疫T细胞进行遗传改造，加入嵌合抗原受体（CAR），使这些细胞能够靶向并消灭癌细胞。在这项研究中，研究人员专注于能靶向B细胞表面CD19蛋白的CAR，因为B细胞是诸如白血病等疾病中发生癌变的特殊免疫细胞类型。尽管临床医生已经成功使用这种疗法治疗了许多患者，但很多患者仍然会因癌变细胞产生的敌对环境而经历癌症复发。当CAR-T细胞反复接触癌细胞后，它们会失去分裂和有效攻击肿瘤的能力。为了找到解决这一问题的办法，研究人员利用CRISPR筛选技术识别出那些能够提升CAR-T细胞疗法效果的基因。CRISPR允许科学家关闭细胞中的单一基因，并观察哪些基因对于特定功能至关重要。结果发现，CUL5基因参与了细胞内某些蛋白质的分解过程。当CUL5不活跃时，JAK-STAT信号通路变得更加持久，这条通路会发送信号鼓励T细胞生长和繁殖，从而更好地应对癌症。 CUL5敲除会促进细胞的持续增殖，并在刺激后增强其效应功能研究人员发现，关闭CUL5基因的功能可以改善CAR-T细胞的生长和寿命，即使在反复暴露于癌细胞后也是如此。当他们在患有B细胞淋巴瘤的小鼠中测试经过修饰的CAR-T细胞时，发现这些改良后的CAR-T细胞在缩小肿瘤和防止癌症复发方面比普通CAR-T细胞更有效。传统上，制造这些CUL5缺陷细胞需要一种叫做电穿孔（electroporation）的过程，这种方法利用电脉冲将改变引入细胞，但会对细胞造成损伤，不适合大规模应用。为此，研究人员开发了一种新方法，通过使用病毒将遗传物质运输到CAR-T细胞中，部分降低了CUL5的活性。由于T淋巴细胞没有受到电穿孔的影响，因此它们在转染后仍然保持健康。这项研究发现指出了提高癌症疗法效果的新途径，提升了CAR-T细胞疗法治疗血液癌症（如淋巴瘤和白血病）的可能性。改进后的CAR-T细胞不仅能更好地抵御肿瘤，还能在体内保持长期活性，从而降低癌症复发的风险。目前，研究人员正在探索是否可以用相同的基因修饰方法来治疗其他类型的癌症，特别是实体瘤，尽管用当前的方法治疗这些肿瘤仍面临挑战。综上所述，本文研究表明，靶向泛素系统中的CUL5可能增强CAR-T细胞的效应功能，从而提高免疫疗法的效果。这一突破为未来癌症治疗提供了新的希望。（生物谷Bioon.com）参考文献： Adachi, Y., Terakura, S., Osaki, M. et al. Cullin-5 deficiency promotes chimeric antigen receptor T cell effector functions potentially via the modulation of JAK/STAT signaling pathway. Nat Commun 15, 10376 (2024). doi：10.1038/s41467-024-54794-x

免疫疗法细胞疗法基因疗法

2025-02-12

·今日头条

调控肝癌细胞生长并影响肝细胞分化！浙江大学研究团队：有前景的肝癌治疗靶点

【导读】 RNA 聚合酶 II 相关蛋白 2（RPAP2）在转录调控中发挥着关键作用。然而，关于 RPAP2 是否以及如何调节肝细胞癌（HCC）细胞生长，以及 RPAP2 的稳定性是如何被精确维持的，人们知之甚少。 2月11日，浙江大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“The FBXW7-RPAP2 Axis Controls the Growth of Hepatocellular Carcinoma Cells and Determines the Fate of Liver Cell Differentiation”，本研究中，研究人员发现在肝细胞癌（HCC）组织中，高 RPAP2 水平与患者生存率低相关。RPAP2 耗竭会抑制 HCC 细胞的生长和存活。HSP90 抑制显著促进 CRL5FBXW7 连接酶介导的 RPAP2 降解，而 USP7 则去泛素化并稳定 RPAP2。FBXW7 敲低通过体外和体内积累 RPAP2 促进 HCC 细胞生长。综上所述，本研究证明了 RPAP2 的稳定性受 FBXW7 负调控，但受 HSP90 和 USP7 正调控。FBXW7-RPAP2 轴调节 HCC 细胞生长并影响肝细胞分化命运。这些发现为致癌 RPAP2 可能成为 HCC 的有前景的治疗靶点提供了证据。 https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202404718 在真核生物中，RNA 聚合酶 II（RNAPII）在蛋白质编码基因以及大多数小核 RNA 基因的转录过程中发挥着关键作用。RNA 聚合酶 II 的 B1 亚基（RPB1）是 RNAPII 中最大的亚基，其羧基末端结构域（CTD）由多个重复的共识序列 Tyr1-Ser2-Pro3-Thr4-Ser5-Pro6-Ser7 组成，并在整个转录周期中经历可逆的磷酸化。CTD 的动态磷酸化由多种激酶和磷酸酶调节，影响转录和共转录过程中的多个关键步骤，包括预起始复合物的组装、启动子近端暂停、延伸、终止和 RNA 加工。 RNA 聚合酶 II 相关蛋白 2（RPAP2）是酵母转录调节因子 1（Rtr1）的人类同源物，最初是通过与 RNA 聚合酶 II 共纯化而被发现的，并且被发现参与其核输入。后续研究表明，RPAP2 的耗竭会增加 CTD 中的 Ser5 磷酸化，表明其磷酸酶活性对该残基具有特异性。然而，结构研究和体外磷酸酶测定表明，具有非典型磷酸转移结构域的 RPAP2 表现出低或检测不到的磷酸酶活性。尽管最近大多数研究都集中在 RPAP2 的转录调节功能上，包括转录起始和终止，但其在调节其他生物过程中的作用，尤其是肝肿瘤生长方面，仍知之甚少。此外，负责调节 RPAP2 稳定性的上游信号通路尚不清楚。泛素 - 蛋白酶体系统对于维持细胞内稳态至关重要，它通过调节参与各种生物过程的多个关键成分的稳定性来发挥作用。这些成分由 E3 泛素连接酶标记上多个泛素分子，从而被泛素 - 蛋白酶体系统降解，而这一过程可被去泛素化酶逆转。因此，E3 泛素连接酶和去泛素化酶协同作用以维持蛋白质稳态，而这种协调的失衡会导致包括癌症在内的多种人类疾病。 RPAP2 基因沉默抑制体外和体内肝癌细胞的生长 01 肝细胞癌（HCC）组织中 RPAP2 水平升高表明其在生长调控中发挥作用。为验证这一可能性，研究人员首先敲低 RPAP2，然后进行了基于细胞计数试剂盒 8（CCK8）的细胞生长测定。RPAP2 敲低显著抑制了 Huh7、Hep3B 和 PLC/PRF/5 细胞的生长。此外，克隆形成存活实验表明，RPAP2 沉默显著抑制细胞存活，表现为 Huh7、Hep3B 和 PLC/PRF/5 细胞形成的克隆数量减少。相反，稳定过表达 RPAP2 的 Huh7 细胞表现出增强的生长，并形成了比模拟对照细胞更多的克隆。鉴于 mTOR 在促进肿瘤发生方面的作用已得到充分证实，这些结果表明 RPAP2 通过调节 mTOR 通路促进细胞生长和存活。此外，流式细胞术分析显示，RPAP2 沉默显著诱导 Huh7 和 HeLa 细胞的 G1 期阻滞。免疫印迹法持续表明，RPAP2 基因沉默会导致 G1/S 检查点的两种著名细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p21 和 p27 的水平升高。这些数据表明，RPAP2 通过促进细胞周期进程来调控肝癌细胞的生长。尤其是，无论是通过敲低还是过表达来改变 RPAP2 的水平，对正常肝细胞 L02 的生长和存活都没有显著影响，这表明 RPAP2 调控肝癌细胞的生长而不影响正常肝细胞。为了进一步探究 RPAP2 是否促进肝细胞癌（HCC）细胞在体内的生长，研究人员使用了异种移植小鼠模型，发现通过慢病毒 shRNA 介导的 RPAP2 敲低几乎完全抑制了 Huh7 和 Hep3B 细胞在体内的生长，这从肿瘤体积和重量的减少中得到了证实。相反，在 Huh7 细胞中过表达 RPAP2 与对照细胞相比，导致了更大的肿瘤。此外，RPAP2 的缺失或过表达并未诱导细胞毒性，这从用于异种移植实验的细胞中γH2AX 和 TUNEL 染色呈阴性得到了证明。阳性对照显示，VP16 处理的细胞中γH2AX 染色显著，DNase I 处理的细胞中 TUNEL 染色强烈。综上所述，这些结果表明 RPAP2 促进 HCC 细胞在体内的生长。鉴于 RPAP2 在肝细胞癌（HCC）细胞中的促生长作用，研究人员接下来确定了 RPAP2 蛋白水平是否与 HCC 细胞对 17-AAG 的敏感性相关。为此，研究人员首先检测了多个 HCC 细胞系中 RPAP2 的水平，发现 Huh7 和 JHH7 细胞中 RPAP2 蛋白水平较高，Hep3B 和 PLC/PRF/5 细胞中水平较低，而 SNU-423 细胞中几乎检测不到。接下来，研究人员在八个 HCC 细胞系中确定了对 HSP90 抑制剂敏感性与 RPAP2 水平之间的相关性。异位表达 RPAP2 使 SNU-423 细胞对 HSP90 抑制剂敏感，导致 17-AAG 的 IC50 值从 10.14 降至 6.25 微米。这种敏感性增强是由于 17-AAG 诱导的细胞凋亡增强所致，这从 PARP 和 Caspase-3 的裂解增加得到了证实。研究结果表明，RPAP2 水平与对 HSP90 抑制剂的敏感性相关，这表明 RPAP2 可能作为 HSP90 靶向治疗的潜在生物标志物。 HSP90 抑制剂诱导 RPAP2 通过 FBXW7 和 CUL5 介导的降解【参考资料】 https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202404718 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门推荐活动点击免费报名 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛点击对应文字查看详情

2024-04-08

·药明康德

胰腺癌治疗新靶点！浙大团队发现全新促癌通路

胰腺癌是实体瘤中最为凶险的癌症类型之一。由于其有着极高的死亡率，也被赋予了“癌症之王”的称号。在胰腺癌中，胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的病理类型，但许多在其他癌症中取得较好效果的化疗或者免疫疗法策略，对PDAC基本无能为力。一些研究显示，即使在化疗基础上补充例如PD-1抑制剂的免疫疗法，也基本不会提升治疗额外收益。为了提供更好的胰腺癌治疗手段，科学家需要对胰腺癌的遗传和分子机制有着更深的了解。过往研究表明，胰腺癌的发生、发展与关键基因的异常改变密切相关，超过90%的胰腺癌患者具有致癌KRAS突变。此外，胰腺癌还能检测到CDKN2A、TP53、SMAD4等抑癌基因的缺失突变，这些突变能与KRAS的活化发生协同作用，共同促进胰腺癌的发生发展。除了基因层面，近年来的许多研究还发现蛋白质的拟素化（neddylation）修饰通路在多种肿瘤中被过度激活，并促进肿瘤的发生、发展和转移。拟素化是一种调节蛋白活性、功能的蛋白翻译后修饰，拟素化修饰的生理性底物为Cullin家族蛋白（CUL蛋白）。目前一种已知的通路是，拟素化耦联酶UBE2F与连接酶SAG发挥了协同作用，导致CUL5发生拟素化修饰，从而激活泛素连接酶CRL5的活性，最终促进底物蛋白泛素化降解。孙毅教授团队前期的研究发现SAG在胰腺癌组织过度表达并与患者不良预后有着正相关的联系；在KRAS诱导的小鼠胰腺癌组织中，敲除Sag基因，能抑制KRAS驱动的PDAC形成。这些研究结果提示：UBE2F-SAG-CUL5-CRL5这条通路可能在胰腺癌的发生发展中起推动作用，但其具体的分子机制尚不清楚。浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所/浙江大学转化医学研究院孙毅教授团队在Developmental Cell杂志上发表了题为The UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells的研究论文，发现了UBE2F在KRAS诱导的胰腺癌中发挥促癌作用，为治疗胰腺癌提供了新的靶点。研究提到的DIRAS2是DIRAS家族成员之一，与致癌的RAS家族基因不同，DIRAS家族成员的GTP酶活性较低，且主要以GTP结合形式存在，它们无法与RAF的RAS结合域相互作用，也不能激活MAPK信号通路。之前尚不清楚DIRAS2是否以及如何调控携带KRAS突变的胰腺癌细胞的生长和增殖，以及与KRAS G12D诱导的胰腺肿瘤的发生发展有何关联。该研究中，作者通过构建KRAS G12D诱导的PDAC小鼠模型来探索这一问题。他们发现，在该模型中敲除UBE2F，可以抑制cerulein（一种胆囊收缩素）诱导的胰腺炎，并显著延缓了胰腺腺泡细胞导管化及转变为胰腺上皮内瘤变的进程。因此，UBE2F明显具有促进胰腺癌发展的作用。而进一步的实验表明，与UBE2F相反，DIRAS2则是一个胰腺癌的抑制蛋白。具体到分子机制上，UBE2F能与SAG共同作用激活CRL5 E3连接酶，随后CRL5通过底物识别成员ASB11募集新的底物蛋白DIRAS2，促进其泛素化修饰和降解，从而激活下游的MAPK/c-MYC信号通路，促进胰腺肿瘤的发生和发展。综上来看，UBE2F是通过激活CRL5，促进对抑癌蛋白DIRAS2的泛素化降解，从而在KRAS G12D诱导的胰腺癌中发挥促癌作用。如果同时敲除UBE2F和DIRAS2，那么原本UBE2F敲除带来的抑癌效果也不复存在。另外，作者用胰腺癌组织芯片染色分析发现：UBE2F和DIRAS2的高表达与胰腺癌患者的不良预后分别呈正、负相关。总之，该研究通过体外细胞实验和小鼠体内实验证明了UBE2F是KRAS G12D诱导的胰腺肿瘤发生过程中的重要协同基因。因此，UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2轴有望成为PDAC的有效靶点，为研发新的胰腺癌疗法提供了依据。此外，通过分析UBE2F和DIRAS2的水平，还有可能判断胰腺癌患者的预后情况。本文第一作者为华中科技大学附属协和医院肿瘤中心主治医师昌喻，浙江大学转化医学研究院博士生陈乾为共同第一作者。浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所和浙江大学转化医学研究院孙毅教授为本文的通讯作者。参考资料：[1] Chang Y, Chen, Q., Li, H., Xu, J., Tan, M., Xiong, X. and Sun, Y. (2024) The UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells. Developmental Cell 59, 1–16 May 20, 2024 https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.03.018 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

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