APOA5

关注并星标CPHI制药在线 家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)，也被称为Ⅰ型原发性高脂蛋白血症(T1HLP)或脂蛋白脂肪酶缺乏症(LPLD)，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病。FCS通常由多种单基因（如LPL、GPIHBP1、APOC2、APOA5或LMF1）的功能缺失突变或复合/双重杂合突变引起，从而使LPL的活性下降或功能缺失，导致血浆中乳糜微粒(CM)浓度升高和高三酰甘油血症(HTG)。乳糜微粒是肠细胞在吸收后状态下合成和分泌的富含TG的脂蛋白。 FCS多始于儿童期、青少年期或成年早期，主要临床特征包括急性发作性腹痛、乏力、皮肤黄色瘤、肝脾肿大、视网膜脂质症、反复发作急性胰腺炎(AP)及神经症状，如易怒、记忆丧失和抑郁，严重者影响患者的生活质量。 FCS治疗现状 FCS治疗目的包括降低发生胰腺炎的风险、减轻因血浆TG水平升高相关的短期临床症状。由于FCS患者缺乏分解代谢脂肪的能力，对标准降脂药物反应不佳。 目前，全球获批治疗FCS的药物有限，仅有Glybera(alipogene tiparvovec) 和Waylivra（volanesorsen）。其中Glybera（alipogene tiparvovec）是UniQure公司开发的一款AAV基因疗法，其以AAV为载体将治疗基因LPL转导入肌细胞，从而使相应的细胞能够产生一定数量的脂蛋白脂酶，起到缓解疾病的作用。2012年11月，Glybera在欧盟被批准用于治疗严格限制脂肪饮食却仍然发生严重或反复胰腺炎发作的FCS。但由于定价太高、市场需求受限等因素，2017年Glybera退市。 Waylivra是Akcea和Ionis公司联合开发的一款反义寡核苷酸（ASO）药物，旨在减少ApoC-III的产生（ApoC-III是载脂蛋白C家族中含量最丰富的一类，主要在肝脏中合成，是血清TG的关键调节因子），2019年5月在欧盟被批准辅助饮食控制，用于治疗对饮食控制和降甘油三酯疗法一直控制不佳、存在胰腺炎高风险的成人FCS。 已公布的Waylivra针对FCS的3期临床试验APPROACH（NCT02211209）数据显示：与安慰剂相比，volanesorsen能显著降低FCS患者的甘油三酯（TG）水平（76.5% Vs 17.6%）。 除了获批治疗FCS，Waylivra在巴西还被批准用于治疗家族性部分脂肪营养不良(FPL)，成为全球首个获批治疗FPL的药物。不过，Waylivra在美国进展不顺，FDA处于安全性考虑，曾拒绝批准其治疗FCS。 在研FCS药物研究进展 据不完全统计，目前全球还有几款在研FCS新疗法，详见下表。这几款药物均作用于apoC-III，且部分药物进入临床后期。        全球部分在研FCS疗法        资料来源：公开资料 Olezarsen：3期临床成功，即将申请上市 Olezarsen是一种新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的反义寡核苷酸，靶向肝脏APOC III mRNA，选择性地抑制APOC III的合成。2023年1月，该药被FDA授予治疗FCS的快速通道资格。 2023年9月，Ionis公司宣布Olezarsen治疗FCS的3期临床试验Balance取得积极结果，达到主要疗效终点，能够显著改善患者的甘油三酯水平，同时展现出良好的安全性和耐受性。Balance试验是一项全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组66例成人FCS患者，研究中患者按1:1:1比例随机皮下注射50、80mg Olezarsen或者安慰剂，每4周1次，持续53周。 研究数据显示：6个月时，80mg Olezarsen治疗组患者的甘油三酯水平较安慰剂组显著降低（p=0.0009）；12个月时，80mg Olezarsen治疗组患者的甘油三酯水平持续改善。而且，与安慰剂相比，80mg Olezarsen治疗组患者急性胰腺炎事件减少了100%（Olezarsen组0例，安慰剂组11例）。接受Olezarsen 80mg治疗后，apoC-III也减少75%以上。不过，50mg Olezarsen治疗组在降低甘油三酯的主要终点方面并未达到统计学显著性。 基于该研究结果，Ionis公司计划于2024年向FDA以及欧盟提交Olezarsen 治疗FCS的新药申请。 ARO-APOC3：获FDA通道资格，可3个月给药一次 ARO-APOC3是一种皮下给药、靶向ApoC-III的小干扰RNA（siRNA）药物，通过特异性靶向和沉默APOC-III mRNA，减少肝脏内apoC-III的生成，使VLDL和乳糜微粒残留物更好地清除。2019年7月，ARO-APOC3被FDA授予治疗FCS的孤儿药资格。2023年3月，该疗法又被FDA授予快速通道资格，用于降低FCS成年患者的甘油三酯。 2021年AHA（美国心脏协会）上公布的1/2期临床试验数据显示：在FCS患者中，ARO-APOC3可将甘油三酯水平降低91%。目前，该药针对FCS的3期临床试验PALISADE正在进行，关键数据今年上半年有望读出。此外，该药还有一个很大优势，给药间隔比较长，只需每3个月或6个月打一针，就可以有效控制血脂。 VSA001：中国3期临床试验完成入组 VSA001是靶向ApoC-III的siRNA药物，2023年9月被CDE纳入突破性治疗品种，用于降低FCS成人患者的甘油三酯水平。2024年1月，维亚臻宣布VSA001已顺利完成中国FCS 3期临床试验超过36例全部患者入组，并计划于2025年第一季度完成该临床试验的全部终点评价，以支持后续的新药注册上市申请。 不过考虑到维亚臻是由Arrowhead与维梧资本联合创立，且与Arrowhead建立了长期合作关系。笔者推测VSA001可能就是从Arrowhead引进的ARO-APOC3。 RBD5044：我国药企研发，1期试验已启动 RBD5044基于瑞博生物RIBO-GalSTAR? 肝靶向递送技术开发的一款旨在治疗高甘油三酯血症的GalNAc缀合siRNA药物，可以抑制肝细胞ApoC-III表达，上调脂蛋白脂肪酶和肝细胞受体介导的残余颗粒摄取，促进富甘油三酯脂蛋白（TRLs）上甘油三酯（TGs）的水解，实现降低血液中TG水平的目标。 非临床安全性和有效性研究数据显示，RBD5044具有潜在同类领先的有效性和较长药效持续时间。2022年11月，RBD5044在澳大利亚的首次人体临床试验启动。 总结 作为一种罕见病，家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)治疗领域几近空白，曾获批的Glybera因定价高等因素撤市，Waylivra仅在部分国家和地区获批上市。FDA因Waylivra在临床试验中存在血小板减少和出血相关的安全性，拒绝批准其上市申请。不过，罕见病虽然患者群体相对较小，但药企并未放弃FCS领域新药的研发。 在研FCS药物几乎均作用于ApoC-III靶点，其中Olezarsen进展最快，3期临床已取得积极结果，预计今年将申请上市。此外，罕见病药物大多定价太高，如何惠及更多罕见病患者也是药企和监管部门需要考虑的点。 【企业推荐】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

1月24日，维亚臻生物技术（上海）有限公司（以下简称“维亚臻”或“Visirna”）近日宣布，其在研1类新药VSA001注射液（以下简称VSA001）已顺利完成中国家族性乳糜微粒血症综合征（familial chylomicronemia syndrome, FCS）III期临床试验超过36例全部患者入组，并计划于2025年第一季度完成该临床试验的全部终点评价，支持后续的新药注册上市申请。VSA001有望成为中国首个针对FCS的获批药物。本试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验（CTR20231418/NCT05902598），旨在中国FCS成人患者中评价VSA001的有效性和安全性。36例FCS患者将随机分配接受25mg VSA001、50mg VSA001或安慰剂的每3个月一次皮下注射治疗，试验主要终点为治疗第10个月时空腹血清甘油三酯（triglyceride, TG）相较于基线的变化百分比。在随机双盲期研究结束后，患者可选择继续参加开放标签期研究，进行长期用药的有效性和安全性观察随访。该临床试验组长单位的主要研究者李勇教授（复旦大学附属华山医院心血管内科）表示：“FCS是一种严重影响患者健康状态，并可能危及生命的罕见病。从青少年时代开始，患者往往饱受反复发作的急性胰腺炎之苦，伴有心血管疾病和糖尿病风险显著升高。即使采取严格的饮食管理和药物治疗，也不能有效控制患者的甘油三酯水平，临床上急需更安全有效的降TG药物。VSA001前期研究结果显示出的持续、稳定、显著的降TG效果，以及良好的安全性，对FCS具有极大的治疗潜力和价值。另一方面，小核酸药物的长药效和长给药间隔等独特治疗优势，还有望提高慢病患者的用药便利性和依从性，使VSA001非常适合包括FCS在内的高甘油三酯血症等的慢病治疗和管理。在全体研究者和维亚臻团队的共同努力下，VSA001中国FCS III期临床试验在半年时间内即完成全部患者入组，感谢各研究中心和研究者们对本临床试验的大力支持。”“FCS目前尚没有获批药物，患者生活质量甚至生命健康严重受到影响，VSA001有望成为中国首个针对FCS的获批药物。VSA001此前已获得CDE认定的突破性疗法，充分表明监管机构认可该药物治疗FCS的潜力和价值。” 维亚臻首席执行官邹晓明博士表示。“能够在极短的时间内顺利且高效地完成VSA001中国FCS III期临床试验全部患者入组，不仅是维亚臻临床研发工作的重大里程碑，也让我们更有信心早日为FCS患者带来首个获批的治疗药物。维亚臻将继续与各研究机构及临床专家紧密合作，完成该临床试验的药物治疗和观察随访，以支持该药物在中国的新药注册上市申报，在此我们衷心感谢参与本研究的所有患者和各位研究者。除了FCS适应症以外，我们也在同步拓展包括严重高甘油三酯血症在内的其他适应症，使更多中国血脂异常患者从VSA001新颖且独特的治疗优势中获益。”VSA001VSA001是一款肝脏靶向的小干扰RNA（siRNA）药物，通过高效且持久地沉默载脂蛋白C3（APOC3）的mRNA水平，以降低APOC3蛋白的表达。进而通过脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase, LPL）依赖性和非依赖性双重途径，有效降低血清TG和富含TG的脂蛋白（TG-rich lipoprotein, TRL）及其降解残留物水平。关于家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）FCS是一种严重的罕见遗传疾病，据不完全统计其患病率约为1/1,000,000，通常由多种单基因（例如LPL、GPIHBP1、APOC2、APOA5或LMF1）的功能缺失突变或复合/双重杂合突变引起。FCS通常导致空腹TG水平极度升高（880 mg/dL以上），严重TG升高可导致多种临床疾病及严重并发症，包括急性胰腺炎、动脉粥样硬化、2型糖尿病、肥胖、肝脂肪变性和慢性肾病等。目前尚无专门针对FCS的获批药物。关于维亚臻维亚臻是一家立足于中国，放眼全球的小核酸药物治疗公司，旨在打造从研发、生产到商业化全面能力的生物医药企业。成立于2022年，维亚臻与国际领先的小核酸药物企业Arrowhead Pharmaceuticals (NASDAQ: ARWR) 建立长期战略合作关系。目前公司产品管线拥有三款处于临床研发阶段、针对心血管及代谢疾病领域的小干扰RNA药物。管线在同类竞品中处于领先位置，并采用中美协同的临床开发及注册策略，加速在研产品的注册上市。同时通过内外部资源的全方位整合，形成从早期研发、临床开发、本地化siRNA药物生产到商业化的全产业链布局。更多详情请看原文！

关注并星标CPHI制药在线   近日，维亚臻生物技术（上海）有限公司的「VSA001注射液」被CDE拟纳入突破性治疗品种，用于在低脂饮食和其他降脂疗法（例如贝特类药物）的基础上，降低家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成人患者的甘油三酯水平。       家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，通常由多种单基因（例如LPL、GPIHBP1、APOC2、APOA5或LMF1）功能缺失突变引起，主要表现为极重度升高的甘油三酯水平和餐后重度腹痛及皮肤黄色瘤等，并可由此引起包括急性胰腺炎在内的多种严重并发疾病。       全球获批治疗FCS的药物有限，仅Waylivra（volanesorsen）一款。该药是一种反义寡核苷酸药物，旨在减少ApoC3的产生，由Ionis公司设计，与Akcea公司联合开发。2019年5月，Waylivra获EC有条件上市许可，辅助饮食用于治疗对饮食控制和降甘油三酯疗法应答不佳、存在胰腺炎高风险、并经基因确认的FCS成人患者。       此外，由于常规降脂治疗不能满足FCS患者的治疗需求，FCS领域存在巨大未满足的市场需求。       VSA001是一款治疗脂质代谢紊乱的肝脏靶向siRNA药物，通过显著持久地沉默载脂蛋白C3（ApoC3）的信使RNA来降低ApoC3蛋白水平表达。基于脂蛋白脂酶（LPL）依赖途径和非依赖途径，VSA001可起到显著降低血清甘油三酯（TG）和富含甘油三酯脂蛋白（TRL）及其降解残留物水平的作用。       据悉，VSA001已在境外完成的1期及正在进行的2期临床试验中展现出显著的临床疗效、良好的安全性及较长的给药间隔等临床优势。       目前，VSA001在国内治疗成人FCS的3期临床试验已于今年7月完成首例患者给药。此次VSA001在国内拟纳入突破性治疗品种，将加速其FCS适应症在国内的进程。       关于ApoC3及其靶向药进展       载脂蛋白C（ApoC）是一种水溶性低相对分子质量的蛋白质，包括ApoC1、ApoC2、ApoC3和ApoC4四种亚型。ApoC主要存在于乳糜微粒、极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白中，在人体脂质代谢中起重要的作用。       ApoC3是ApoC家族中含量最丰富的一类，主要由肝合成，小部分在小肠合成。ApoC3通过抑制血管内皮细胞表面的脂蛋白脂酶（LPL）以及肝脂酶（HL）等酶和受体的活性来影响血浆富含甘油三酯脂蛋白（TRL）的代谢。       研究发现，体内异常增高的ApoC3可引起高甘油三酯血症，阻断ApoC3基因的表达，可显著降低甘油三酯的浓度。       因此，ApoC3被认为是降脂药研发的新靶点。目前全球针对该靶点仅批准一款药物，即上述的Waylivra（volanesorsen）。此外，目前全球还有多款ApoC3靶向药进入临床试验阶段，详见下表。       可以看出，ApoC3靶向药即将进入收获期，当前3款进入临床试验阶段。具体品种上，ARO-ApoC3是一种皮下给药、靶向ApoC3的RNAi药物，通过特异性靶向和沉默ApoC3 mRNA，减少肝脏内ApoC3 m的生成，使VLDL和乳糜微粒残留物更好地清除，被开发用于治疗严重高甘油三酯血症和FCS等。       2021年，AHA上公布的1/2期临床试验数据显示：在FCS患者中，ARO-ApoC3将甘油三酯水平降低91%。而且，ARO-ApoC3给药方便，只需每3个月或6个月打一针，就可以有效控制血脂。2019年7月和2023年3月，该药先后被FDA授予治疗FCS的孤儿药资格和快速通道资格。       Olezarsen是一种新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的反义寡核苷酸（ASO）药物，可靶向肝 脏ApoC3 mRNA，选择性地抑制ApoC3的合成。2023年1月，该药被FDA授予快速通道资格，用于治疗FCS。       2022年4月，《Eur Heart J》上公布的评估Olezarsen用于降低高风险或有明确心血管疾病患者的甘油三酯水平的临床研究结果显示：Olezarsen治疗可以显著降低患者甘油三酯水平。具体数据为：Olezarsen治疗后，每4周10mg组的患者甘油三酯平均百分比降低23%，每2周15mg组降低56%，每周10mg组降低60%，每4周50mg组降低60%；而安慰剂组的甘油三酯平均百分比增加6%。       我国药企也积极布局ApoC3靶点，其中瑞博生物的RBD5044是一款靶向ApoC3的GalNAc-siRNA药物，目前处于1期临床试验阶段。临床前研究显示：RBD5044具有良好的安全性特征，以及强效和长效降低甘油三脂和提升HDL-C的作用，单次给药后药效可维持数月之久。       总结       血脂代谢异常是动脉粥样硬化发生发展的基本机制，也是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）重要的可改变危险因素。随着人类遗传学研究的进步以及生物制剂和RNA靶向药物技术的发展，血脂代谢异常的治疗也取得不错进展，越来越多的降脂药靶点被发现，如ApoC3、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶（PCSK9）、血管生成素样蛋白3和4（ANGPTL3和4）、脂蛋白Ⅴ和三磷酸腺苷柠檬酸裂合酶（ACL）等。       目前PCSK9靶点已取得不错进展，全球已有四款药物获批上市。而ApoC3靶点虽进展相对较慢，但已有一款靶向药获批上市。此外，ApoC3靶点还有三款靶向药进入3期临床，期待未来ApoC3可以早日迎来入局者，造福众多血脂异常患者。       智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~