IL-2R x TNF-α

炎症是机体应对外界刺激（如感染、损伤、自身抗原）的防御性反应，其核心是免疫细胞活化与炎症因子网络的级联激活。正常炎症反应具有自限性，通过清除刺激源、修复受损组织恢复机体稳态；但若调控失衡，炎症信号持续放大，会引发慢性炎症或自身免疫性疾病等。促炎细胞因子类靶点：炎症级联反应的启动者 促炎细胞因子是炎症反应的“上游信号分子”，主要由活化的巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞等免疫细胞分泌，部分内皮细胞、成纤维细胞在炎症刺激下也可少量分泌。 10.1016/j.cytogfr.2024.06.0011. TNF-α TNF-α是首个被证实具有抗炎治疗价值的细胞因子靶点，属于TNF超家族成员，基因定位于人类6号染色体短臂（6p21.3），其表达受NF-κB、AP-1等转录因子调控。TNF-α存在两种形式：膜结合型（mTNF-α）和可溶性型（sTNF-α），其中mTNF-α为26kDa的跨膜蛋白，通过金属蛋白酶（如ADAM17）水解可释放为17kDa的sTNF-α，后者具有更强的游离扩散能力和生物活性。其核心抗炎机制是通过结合靶细胞表面的TNF受体1（TNFR1）和TNF受体2（TNFR2），启动不同的信号通路：TNFR1广泛表达于几乎所有体细胞表面，与TNF-α结合后招募死亡结构域相关蛋白（TRADD）、受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）、泛素连接酶TRAF2等分子，激活核因子κB（NF-κB）与丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路；NF-κB进入细胞核后，可调控IL-6、IL-1β、CXCL8、黏附分子（ICAM-1、VCAM-1）等数百种炎症基因的转录，形成炎症信号放大循环；MAPK通路（包括p38、JNK、ERK亚型）则通过磷酸化下游转录因子（如ATF2、c-Jun），进一步增强炎症基因表达，同时调控免疫细胞的增殖与凋亡。TNFR2主要表达于免疫细胞和内皮细胞表面，与TNF-α结合后更倾向于激活PI3K/Akt通路，参与免疫细胞活化和组织修复，但在慢性炎症状态下，其促炎作用也会被显著增强。 TNF-α与多种炎症性疾病的发生发展密切相关，是判断疾病活动度的重要生物标志物：在类风湿关节炎（RA）中，患者滑膜液和血清中TNF-α水平显著升高，其可诱导滑膜成纤维细胞增殖，分泌大量基质金属蛋白酶（MMPs）和促炎因子，形成“血管翳”结构，侵蚀关节软骨与骨组织，导致关节肿胀、疼痛、畸形甚至功能丧失；在银屑病中，TNF-α可直接作用于角质形成细胞，促进其过度增殖和异常分化，同时诱导真皮层免疫细胞浸润，形成典型的红斑、鳞屑皮损；在炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）中，TNF-α破坏肠道黏膜屏障完整性，加重肠道黏膜炎症与溃疡，导致腹泻、腹痛、便血等症状；在败血症中，细菌脂多糖（LPS）等刺激可引发TNF-α大量释放，形成“细胞因子风暴”，激活全身炎症反应，导致血管扩张、血压下降、多器官功能衰竭，是败血症患者死亡的重要原因；此外，TNF-α还与强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等自身免疫性疾病密切相关。 靶向TNF-α的药物是自身免疫病治疗领域的“标杆”，已形成单抗与融合蛋白两大类，临床应用广泛且疗效显著。2.IL-1β IL-1β是先天免疫炎症反应的核心介质，基因定位于人类2号染色体（2q14），其表达与激活受严格调控。与多数细胞因子不同，IL-1β最初以无活性的前体形式（pro-IL-1β）合成，需经炎症小体激活才能转化为活性形式：当机体受到病原体相关分子模式（PAMPs，如LPS、细菌DNA）或损伤相关分子模式（DAMPs，如尿酸盐结晶、ATP、氧化应激产物）刺激时，NLRP3、AIM2等炎症小体传感器蛋白识别上述信号并组装形成炎症复合体，招募ASC接头蛋白和半胱天冬酶1（caspase-1），caspase-1被激活后切割pro-IL-1β，生成17kDa的活性IL-1β并释放至细胞外。其核心抗炎机制主要包括：① 诱导发热反应：IL-1β作用于下丘脑体温调节中枢，促进前列腺素E2（PGE2）合成，引发发热，增强机体对病原体的抵抗力；② 介导炎症浸润：激活血管内皮细胞表达ICAM-1、VCAM-1等黏附分子，促进中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞向炎症部位迁移；③ 调控疼痛与组织损伤：刺激滑膜细胞、成纤维细胞、软骨细胞分泌PGE2、MMPs等，PGE2可介导炎症性疼痛，MMPs则降解细胞外基质，加重组织损伤；④ 连接先天免疫与适应性免疫：调控T细胞、B细胞的活化与分化，促进Th17细胞增殖，增强适应性免疫炎症反应；⑤ 诱导急性期反应：刺激肝细胞产生C反应蛋白（CRP）、纤维蛋白原等急性期反应蛋白，参与炎症调控。 IL-1β驱动的疾病以“急性炎症”与“自身炎症性疾病”为主，同时参与多种慢性炎症性疾病的进展：在痛风性关节炎中，尿酸盐结晶作为典型的DAMP，可激活巨噬细胞内的NLRP3炎症小体，导致IL-1β大量释放，引发关节急性红肿、热痛，严重时影响关节活动；家族性地中海热是一种遗传性自身炎症病，因MEFV基因突变导致炎症小体调控异常，IL-1β持续升高，表现为反复发热、浆膜炎（胸膜炎、腹膜炎）、关节炎等症状；在类风湿关节炎中，IL-1β与TNF-α协同作用，加重滑膜炎症与关节软骨损伤，尤其在疾病早期和急性发作期作用显著；败血症中，IL-1β与TNF-α、IL-6等形成细胞因子风暴，加剧全身炎症反应，增加多器官功能衰竭的风险；此外，IL-1β还与骨关节炎、银屑病、阿尔茨海默病（神经炎症）、糖尿病（胰岛炎症）等疾病相关。 靶向IL-1β的药物主要分为IL-1受体拮抗剂与抗IL-1β单抗两大类，安全性较好，感染风险低于TNF-α抑制剂，如阿那白滞素（anakinra）是重组人IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）。3.  IL-6 IL-6是一种多功能细胞因子，属于gp130细胞因子家族，基因定位于人类7号染色体（7p21），可由巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞、内皮细胞、滑膜成纤维细胞等多种细胞分泌。IL-6的信号传导依赖独特的“双受体系统”，分为经典信号传导和反式信号传导两种模式：经典信号传导中，IL-6首先与靶细胞表面的膜结合型IL-6受体（mIL-6R）结合，形成IL-6/mIL-6R复合物，该复合物进一步招募gp130共受体并诱导其同源二聚化，激活下游JAK/STAT3、MAPK（ERK1/2、p38）与PI3K/Akt信号通路；反式信号传导中，IL-6与可溶性IL-6受体（sIL-6R，由mIL-6R经蛋白酶水解产生）结合形成复合物，该复合物可作用于不表达mIL-6R但表达gp130的细胞（如内皮细胞、平滑肌细胞、肝细胞），启动gp130介导的信号传导，这是IL-6在重症炎症中放大炎症反应的重要机制。其核心抗炎机制为：① 调控适应性免疫：通过JAK/STAT3通路促进B细胞分化为浆细胞，产生自身抗体（如类风湿因子、抗核抗体）；诱导T细胞向Th17细胞分化，抑制调节性T细胞（Treg）的生成与功能，破坏免疫耐受，加重自身免疫性炎症；② 诱导急性期反应：刺激肝细胞产生CRP、纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白A（SAA）等急性期反应蛋白，参与炎症的发生发展；③ 介导炎症浸润与组织损伤：促进内皮细胞表达黏附分子，招募中性粒细胞、巨噬细胞向炎症部位浸润；刺激滑膜成纤维细胞、成骨细胞分泌MMPs、破骨细胞分化因子（RANKL），加重关节软骨损伤与骨侵蚀；④ 驱动重症炎症：在败血症、新冠重症等疾病中，IL-6大量释放，通过反式信号传导引发全身炎症反应，形成细胞因子风暴，导致多器官功能损伤。 IL-6与多种自身免疫病、重症炎症及罕见病密切相关，其血清水平通常与疾病活动度呈正相关：在类风湿关节炎中，患者滑膜液和血清中IL-6水平显著升高，可作为评估疾病活动度的重要指标，IL-6通过促进滑膜增生、诱导自身抗体产生、加重骨侵蚀，参与疾病的慢性进展；系统性红斑狼疮中，IL-6驱动B细胞过度活化，产生大量抗核抗体等自身抗体，形成免疫复合物沉积于肾脏、皮肤、关节等器官，加重血管炎与器官损伤；Castleman病是一种罕见的淋巴增殖性疾病，IL-6过度分泌是其核心病理机制，患者常表现为发热、淋巴结肿大、贫血、低蛋白血症等，IL-6水平可显著高于正常人数十倍；新冠重症患者中，IL-6升高与肺部炎症加重、呼吸衰竭、多器官功能障碍综合征（MODS）密切相关，是判断患者预后的重要生物标志物，也是新冠重症治疗的关键靶点；此外，IL-6还与幼年特发性关节炎、银屑病、炎症性肠病、多发性骨髓瘤等疾病相关。 靶向IL-6/IL-6R的药物已实现广泛临床应用，涵盖多种适应症，是自身免疫病治疗的核心药物之一：。如托珠单抗（tocilizumab）是首个人源化IgG1型IL-6R单抗。4.  IL-17A IL-17A是Th17细胞分泌的核心促炎细胞因子，属于IL-17家族（包括IL-17A-F六个成员），基因定位于人类6号染色体（6p12.2）。IL-17A可形成同源二聚体（IL-17A/A）或与IL-17F形成异源二聚体（IL-17A/F），其中IL-17A/A的促炎活性更强。其信号传导依赖IL-17受体复合物，主要由IL-17RA和IL-17RC组成异源二聚体，IL-17A与受体结合后，招募ACT1（也称为TRAF3IP2）适配器蛋白，ACT1通过TRAF6激活NF-κB和MAPK（p38、JNK）通路，同时激活C/EBP家族转录因子，启动下游炎症基因表达。其独特抗炎机制在于“招募中性粒细胞”与“放大炎症级联反应”：① 诱导趋化因子分泌：刺激角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞分泌CXCL8（IL-8）、CXCL1、CXCL2等中性粒细胞趋化因子，特异性招募中性粒细胞向炎症部位浸润，中性粒细胞活化后释放大量炎症介质，加重组织炎症；② 放大炎症信号：促进IL-6、TNF-α、IL-1β等促炎因子释放，与其他促炎细胞因子形成正反馈循环，增强炎症反应；③ 调控组织修复与重塑：刺激基质细胞分泌MMPs（如MMP-1、MMP-3、MMP-9），降解细胞外基质，同时促进成纤维细胞增殖与胶原合成，参与组织损伤与纤维化；④ 调控皮肤屏障功能：在皮肤组织中，IL-17A可破坏皮肤角质层的完整性，导致皮肤屏障功能受损，增加外界刺激的入侵，加重银屑病、特应性皮炎等皮肤炎症。 IL-17A是“Th17相关疾病”的核心驱动因子，此类疾病多以中性粒细胞浸润为典型病理特征：在银屑病中，IL-17A是皮损形成的关键因子，患者皮损组织中Th17细胞数量显著增加，IL-17A水平升高，诱导角质形成细胞过度增殖与角化不全，形成典型的红斑、鳞屑皮损，同时招募中性粒细胞浸润真皮层，加重炎症；强直性脊柱炎中，IL-17A促进骶髂关节滑膜炎症与骨侵蚀，导致关节疼痛、僵硬、强直，患者血清中IL-17A水平与疾病活动度正相关；类风湿关节炎中，IL-17A与TNF-α、IL-6协同作用，加重关节滑膜炎症、软骨损伤与骨侵蚀，尤其在疾病进展期对骨代谢的影响显著；多发性硬化症中，IL-17A可破坏血脑屏障的完整性，促进免疫细胞浸润中枢神经系统，引发神经炎症与脱髓鞘病变，加重神经功能损伤；此外，IL-17A还与特应性皮炎、炎症性肠病、葡萄膜炎等疾病相关。 靶向IL-17A的药物是银屑病治疗的“革命性突破”，同时在其他Th17相关疾病中也显示出显著疗效，已成为自身免疫病治疗的重要药物。5. IL-23 IL-23是一种异二聚体细胞因子，属于IL-12家族，由p19亚基和p40亚基组成（与IL-12共享p40亚基），基因分别定位于人类12号染色体（12q13.3）和3号染色体（3p12-p13）。IL-23主要由活化的树突状细胞、巨噬细胞分泌，其受体由IL-23R和IL-12Rβ1组成异二聚体，其中IL-23R为IL-23特异性亚基，IL-12Rβ1为IL-23与IL-12共享亚基。核心抗炎机制是“维持Th17细胞的存活与功能”：IL-23与受体结合后，激活JAK2/TYK2-STAT3信号通路，同时激活MAPK和PI3K/Akt通路，一方面促进Th17细胞增殖，抑制Th17细胞凋亡，延长其炎症效应时间；另一方面诱导Th17细胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-22等促炎因子，放大Th17介导的炎症级联反应；此外，IL-23还可激活固有淋巴细胞3（ILC3），增强先天免疫炎症反应，同时促进树突状细胞的成熟与活化，进一步增强适应性免疫炎症。由于IL-23是Th17细胞功能的“上游调控因子”，靶向IL-23可从源头阻断Th17介导的炎症反应，具有更广泛的抗炎效果。 IL-23与多种慢性炎症性疾病相关，尤其在以Th17细胞浸润为特征的疾病中发挥关键作用：在银屑病中，患者皮损组织中树突状细胞分泌的IL-23水平显著升高，驱动Th17细胞持续活化，导致IL-17A、IL-22等因子大量释放，诱导角质形成细胞过度增殖与皮损迁延不愈，IL-23p19在皮损中的表达水平与银屑病严重程度正相关；克罗恩病中，IL-23促进肠道黏膜固有层Th17细胞活化，分泌大量促炎因子，加重肠道黏膜炎症与溃疡形成，导致腹泻、腹痛、肠道狭窄等症状；强直性脊柱炎中，IL-23通过调控Th17细胞，参与骶髂关节炎症与骨代谢异常，促进破骨细胞活化，加重骨侵蚀与关节强直；此外，IL-23还与类风湿关节炎、银屑病关节炎、葡萄膜炎等疾病相关。 靶向IL-23的药物以单抗为主，分为“p40抑制剂”（同时阻断IL-12与IL-23）和“p19抑制剂”（特异性阻断IL-23）两类，其中p19抑制剂因靶向性更高、安全性更好，成为近年来的研发热点。6. CCR2 CCR2是趋化因子受体家族的重要成员，属于G蛋白偶联受体（GPCR）超家族，基因定位于人类3号染色体（3p21.31），主要表达于单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、T细胞及内皮细胞表面。其配体主要为CCL2（也称为MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1），此外还可结合CCL7、CCL8、CCL13等CC趋化因子家族成员，其中CCL2是其高亲和力配体。核心功能是“介导免疫细胞向炎症部位迁移与活化”：炎症部位的实质细胞（如成纤维细胞、内皮细胞）和免疫细胞在炎症刺激下分泌CCL2，CCL2与CCR2结合后，激活G蛋白信号通路，促进细胞内Ca²⁺动员和MAPK、PI3K/Akt等信号通路的激活，诱导免疫细胞的趋化运动（定向迁移），使单核细胞/巨噬细胞从血液迁移至炎症组织；迁移至炎症部位的单核细胞在CCR2信号持续作用下，分化为成熟巨噬细胞并分泌大量促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6），加重炎症浸润与组织损伤；此外，CCR2还可调控巨噬细胞的极化，促进其向促炎表型（M1型）转化，抑制抗炎表型（M2型）转化，进一步增强炎症反应；在血管生成过程中，CCR2信号可促进内皮细胞增殖与迁移，参与炎症组织的血管新生，为炎症细胞浸润提供营养支持。 CCR2异常激活与多种炎症性疾病、代谢相关炎症及心血管疾病密切相关，其表达水平和配体CCL2浓度与疾病进展密切相关：在类风湿关节炎中，关节滑膜组织中CCL2分泌增加，通过CCR2介导单核细胞向滑膜迁移，分化为巨噬细胞并分泌大量促炎因子，促进滑膜炎症与血管翳形成，加重关节软骨损伤与骨侵蚀；患者血清和滑膜液中CCL2水平显著升高，与疾病活动度正相关；动脉粥样硬化中，CCR2驱动单核细胞从骨髓和血液浸润至血管内膜，分化为泡沫细胞，参与动脉粥样硬化斑块的形成与发展；斑块内的巨噬细胞通过CCR2信号持续活化，分泌炎症因子和基质金属蛋白酶，导致斑块不稳定，增加急性心肌梗死、脑梗死等心脑血管事件的风险；糖尿病肾病中，高血糖诱导肾脏组织分泌CCL2，CCR2介导巨噬细胞浸润肾脏，加重肾小球硬化、肾小管损伤与肾间质纤维化，是糖尿病肾病进展的重要驱动因素；多发性硬化症中，CCR2促进免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）浸润中枢神经系统，引发神经炎症与脱髓鞘病变，加重神经功能缺损；此外，CCR2异常激活还与慢性阻塞性肺疾病（COPD）、炎症性肠病、脂肪肝等疾病相关。 靶向CCR2的药物目前处于临床研发阶段，以小分子拮抗剂为主，同时有单抗药物在早期研发中，其研发重点在于提高选择性与口服生物利用度，减少脱靶效应。信号通路核心分子类靶点 炎症信号传导的核心是“信号通路的级联激活”，上游细胞因子与受体结合后，通过一系列信号分子的传递，最终调控炎症基因的转录与表达。7.  NF-κB NF-κB是炎症反应的“核心转录因子”，由Rel家族成员组成同源或异源二聚体，Rel家族包括p65（RelA）、p50（NF-κB1）、c-Rel、RelB、p52（NF-κB2）五个成员，其中最常见的活性形式是p65/p50异源二聚体。NF-κB广泛表达于免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、实质细胞等多种细胞中，其激活受“经典通路”与“非经典通路”的严格调控：经典通路（也称为 canonical pathway）是炎症反应中最主要的激活途径，由TNF-α、IL-1β、LPS、免疫复合物等刺激激活；当受到刺激时，NF-κB与抑制蛋白IκB（主要为IκBα）结合形成复合物，定位于细胞质中；刺激信号通过受体传递至胞内，激活IκB激酶（IKK）复合物（由IKKα、IKKβ、IKKγ组成），IKKβ磷酸化IκBα，使其被泛素化修饰并降解，释放出NF-κB二聚体；NF-κB二聚体进入细胞核后，结合靶基因启动子区域的κB位点，调控基因转录。非经典通路（也称为 non-canonical pathway）由LTβR、CD40、BAFF-R等刺激激活，主要激活IKKα，IKKα磷酸化p100（NF-κB2前体），使其加工为p52，形成p52/RelB异源二聚体并进入细胞核调控基因转录，该通路主要参与淋巴器官发育、B细胞活化与慢性炎症。NF-κB的核心功能是调控炎症基因的转录，其靶基因包括TNF-α、IL-1β、IL-6、CXCL8、黏附分子（ICAM-1、VCAM-1）、MMPs、 cyclooxygenase-2（COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等数百种与炎症反应密切相关的分子，是炎症级联反应的“中心枢纽”，几乎参与所有炎症性疾病的发生发展。 NF-κB异常激活与多种炎症性疾病、炎症相关肿瘤及重症炎症密切相关，其激活程度与疾病严重程度正相关：在类风湿关节炎中，NF-κB在滑膜细胞、巨噬细胞中持续激活，调控大量促炎因子和基质金属蛋白酶的表达，促进滑膜增生、血管翳形成与关节软骨损伤；滑膜组织中IKKβ活性显著升高，是NF-κB异常激活的关键原因；败血症中，LPS等病原体刺激引发NF-κB过度激活，大量炎症因子释放，形成细胞因子风暴，导致全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能衰竭，是败血症患者死亡的重要机制；溃疡性结肠炎中，NF-κB在肠道黏膜上皮细胞和免疫细胞中激活，加重肠道黏膜炎症与溃疡，破坏肠道黏膜屏障完整性；炎症相关肿瘤（如肺癌、结直肠癌、肝癌）中，NF-κB通过调控炎症因子、促癌基因（如c-Myc、Cyclin D1）、抗凋亡基因（如Bcl-2）的表达，促进肿瘤发生、发展、侵袭与转移；同时，NF-κB还可抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤免疫逃逸；此外，NF-κB异常激活还与强直性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、COPD、神经炎症等疾病相关。 靶向NF-κB的药物主要分为“IKK抑制剂”、“NF-κB直接抑制剂”、“IκB降解抑制剂”等类别，目前多处于临床研发阶段，部分药物已进入临床II期。8. JAK家族（Janus Kinase, JAK1/JAK2/JAK3/TYK2） 10.1016/j.cytogfr.2024.06.001 JAK家族是一类非受体酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3与TYK2四个成员，基因分别定位于人类1号（1p31.3）、9号（9p24.1）、19号（19p13.12）、19号（19p13.2）染色体，广泛表达于免疫细胞、造血细胞、内皮细胞、实质细胞等多种细胞中，是细胞因子信号传导的“关键激酶”。JAK家族成员的结构具有高度同源性，均包含JH1（激酶结构域，负责催化酪氨酸磷酸化）、JH2（假激酶结构域，通过自身磷酸化或结合调控分子负向调控JH1活性）、JH3-JH7（FERM结构域，负责与细胞因子受体胞内域的Box1/Box2基序结合）三个核心功能区域。其核心功能是“介导细胞因子受体的信号传导”：细胞因子与受体结合后，诱导受体发生同源或异源二聚化（如IL-6R与gp130形成异源二聚体，IL-2R由α、β、γ链组成异源三聚体），使预先结合于受体胞内域的JAK家族成员相互靠近并发生自身磷酸化（如JAK1/JAK3组合、JAK2同源二聚体）或交叉磷酸化，进而激活JH1激酶的催化活性；激活的JAK可特异性磷酸化受体胞内域的酪氨酸残基，形成“磷酸化酪氨酸位点”，该位点可招募含有SH2结构域的下游信号分子，其中最核心的是信号转导与转录激活因子（STAT）家族（包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6）；JAK进一步磷酸化STAT分子，使其形成同源或异源二聚体，二聚化的STAT进入细胞核后，结合靶基因启动子区域的特异性序列（如STAT3结合GAS元件），调控炎症相关基因（如IL-6、TNF-α、IL-17、黏附分子等）的转录与表达。不同JAK成员具有配体特异性：JAK1主要参与IL-6、IL-10、IFN-γ等细胞因子的信号传导；JAK2主要介导促红细胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）及IL-3、IL-5等造血因子的信号，同时参与IL-6的共激活；JAK3主要结合IL-2Rγ链，参与IL-2、IL-4、IL-7、IL-15等淋巴细胞活化相关细胞因子的信号；TYK2则主要参与IL-12、IL-23、IFN-α/β等的信号传导。 JAK家族异常激活与多种自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病及血液系统疾病密切相关，其激活水平与疾病活动度及预后密切相关：在类风湿关节炎中，滑膜组织中JAK1、JAK2、TYK2的磷酸化水平显著升高，通过介导IL-6、IL-17、TNF-α等细胞因子的信号传导，促进滑膜成纤维细胞增殖、血管翳形成及骨侵蚀，患者血清中磷酸化JAK2（p-JAK2）水平与DAS28评分呈正相关；在银屑病中，JAK1/TYK2信号通路异常激活，驱动Th17细胞分化及IL-17、IL-23分泌，诱导角质形成细胞过度增殖，皮损组织中p-JAK1、p-TYK2的表达量显著高于正常皮肤；在系统性红斑狼疮中，JAK1/STAT1通路过度激活，促进IFN-γ相关基因的表达（即“干扰素特征”），加重自身抗体产生及免疫复合物沉积，尤其在狼疮肾炎患者中，肾脏组织中JAK家族成员的激活程度与肾功能损伤程度正相关；在炎症性肠病中，JAK2/STAT3通路异常激活，促进肠道黏膜炎症细胞浸润及肠道屏障功能损伤，克罗恩病患者肠道黏膜中p-JAK2、p-STAT3水平显著升高；此外，JAK家族异常激活还与多发性硬化症、特应性皮炎、真性红细胞增多症（JAK2V617F突变）等疾病相关。 靶向JAK家族的药物（JAK抑制剂，JAKi）已成为自身免疫病治疗的重要类别，根据作用靶点可分为非选择性JAK抑制剂（泛JAK抑制剂）和选择性JAK抑制剂，多款药物已实现临床转化。9.STAT3 STAT3是STAT家族的重要成员，基因定位于人类17号染色体（17q21.31），广泛表达于免疫细胞、实质细胞、肿瘤细胞等多种细胞中，是连接细胞因子信号与炎症基因转录的“关键枢纽”。STAT3的激活依赖上游激酶的磷酸化调控，核心激活机制为：IL-6、IL-10、IL-23、EGF等细胞因子或生长因子与受体结合后，激活下游JAK家族激酶（主要为JAK1、JAK2）或Src家族激酶，这些激酶可特异性磷酸化STAT3分子C端的酪氨酸残基（Tyr705）；磷酸化的STAT3（p-STAT3）通过SH2结构域形成同源二聚体或异源二聚体（如与STAT1形成二聚体），二聚体通过核定位信号进入细胞核，结合靶基因启动子区域的γ-干扰素激活序列（GAS）或其他特异性结合元件，调控基因转录。此外，STAT3还可发生丝氨酸磷酸化（Ser727），该修饰可增强其转录活性，进一步调控炎症基因的表达。STAT3的激活具有“双向调控”特性：在生理状态下，STAT3参与免疫细胞活化、组织修复、细胞增殖等生理过程；在慢性炎症或自身免疫病状态下，STAT3持续激活，成为促炎因子网络的核心调控者，其靶基因包括IL-6、IL-17、TNF-α、CXCL8、MMPs、RANKL等促炎因子及组织损伤相关分子，同时可抑制IL-10等抗炎因子的表达，形成炎症放大循环。 STAT3异常激活与多种自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病及炎症相关肿瘤密切相关，是疾病进展的重要驱动因素：在类风湿关节炎中，患者滑膜组织、滑膜液细胞中p-STAT3水平显著升高，尤其在滑膜成纤维细胞和巨噬细胞中激活明显；STAT3通过调控IL-6、IL-17的分泌，促进滑膜增生、血管翳形成及破骨细胞活化，加重关节软骨损伤与骨侵蚀，p-STAT3水平与疾病活动度及骨侵蚀程度正相关；在多发性硬化症中，STAT3在中枢神经系统的免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）和神经胶质细胞中异常激活，驱动Th17细胞分化及IL-17分泌，破坏血脑屏障完整性，加重神经炎症与脱髓鞘病变，脑脊液中p-STAT3水平可作为评估疾病活动度的生物标志物；在银屑病中，皮损组织中角质形成细胞和真皮层免疫细胞的STAT3持续激活，促进角质形成细胞过度增殖与异常分化，同时诱导促炎因子分泌，加重皮损迁延不愈；在炎症相关肿瘤（如结直肠癌、肺癌、肝癌）中，STAT3通过调控促炎因子、促癌基因（c-Myc、Cyclin D1）、抗凋亡基因（Bcl-2）的表达，促进肿瘤发生、发展及转移，同时抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤免疫逃逸；此外，STAT3异常激活还与炎症性肠病、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等疾病相关。 靶向STAT3的药物目前多处于临床研发阶段，主要分为小分子抑制剂、肽类抑制剂、单抗类药物三大类，研发重点在于提高选择性与生物利用度。 10. TGF-β TGF-β是一类多功能细胞因子超家族，包含TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三个亚型，其中TGF-β1在炎症调控中发挥主导作用，基因定位于人类19号染色体（19q13.1）。TGF-β以无活性的前体形式（latent TGF-β）合成并分泌，需经蛋白酶水解或整合素介导的构象变化激活，形成活性同源二聚体。其信号传导依赖Smad蛋白通路：活性TGF-β结合靶细胞膜上的TGF-β受体I（TβRI）和受体II（TβRII）异源二聚体复合物，TβRII磷酸化激活TβRI，后者进一步磷酸化Smad2/3蛋白；磷酸化的Smad2/3与Smad4形成复合物，进入细胞核后结合靶基因启动子区域的特异性序列，调控基因转录。其核心抗炎机制具有“双向性”：① 抑制促炎反应：通过Smad通路抑制NF-κB、AP-1等促炎转录因子活性，减少TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17等促炎因子的分泌；抑制树突状细胞成熟和抗原提呈功能，阻断T细胞活化；促进调节性T细胞（Treg）的生成与增殖，增强Treg介导的免疫耐受，抑制自身反应性T细胞的炎症效应。② 参与组织修复：促进成纤维细胞增殖与胶原合成，参与炎症后组织修复与纤维化；调控上皮细胞、内皮细胞的增殖与凋亡，维持组织屏障完整性。但在慢性炎症晚期，TGF-β的过度激活会导致组织过度纤维化，加重器官损伤，形成“抗炎-致纤维化”的双刃剑效应。 TGF-β信号异常与多种自身免疫性疾病、慢性炎症及纤维化疾病密切相关：在类风湿关节炎中，疾病早期TGF-β通过抗炎作用调控免疫平衡，但疾病进展期TGF-β过度激活，促进滑膜纤维化和血管翳形成，加重关节软骨损伤与骨侵蚀，患者滑膜组织中TGF-β1水平与关节畸形程度正相关；系统性红斑狼疮中，TGF-β分泌不足或信号通路缺陷，导致Treg功能低下，自身反应性T/B细胞过度活化，大量自身抗体产生，免疫复合物沉积于肾脏、皮肤等器官，加重血管炎与器官损伤；炎症性肠病中，TGF-β信号紊乱破坏肠道黏膜屏障完整性，同时抗炎作用减弱，肠道黏膜持续炎症，克罗恩病患者肠道组织中TGF-β1表达降低，而溃疡性结肠炎患者晚期可出现TGF-β1升高引发的肠道纤维化；此外，TGF-β异常激活还与肺纤维化、肝硬化、多发性硬化症等疾病相关。 靶向TGF-β的药物研发聚焦于“抗炎激活”与“抗纤维化抑制”两个方向，根据适应症差异选择不同策略：① 激动剂类（增强抗炎活性）：重组人TGF-β1（rhTGF-β1）是首个进入临床的TGF-β激动剂，用于治疗类风湿关节炎和系统性红斑狼疮，临床I/II期研究显示其可显著提高患者Treg比例，降低血清中促炎因子水平，改善疾病活动度，但需严格控制剂量以避免纤维化风险；此外，TGF-β受体激活剂（如SB431542是抑制剂，此处应为激活剂如LY2109761类似物）也在临床前研究中显示出良好的抗炎效果。② 抑制剂类（抗纤维化）：Galunisertib（LY2157299）是口服小分子TGF-βRI激酶抑制剂，可特异性抑制TβRI的磷酸化活性，阻断TGF-β信号传导，适用于肝纤维化、肺纤维化及胰腺癌（炎症相关肿瘤），临床II期研究显示其可显著降低肝纤维化患者的肝硬度值，减少肺部纤维化病灶面积；在胰腺癌患者中，Galunisertib联合化疗可显著延长患者生存期。Fresolimumab是全人源抗TGF-β单抗，可结合所有TGF-β亚型，阻断其与受体的结合，适用于局部晚期或转移性恶性黑色素瘤（TGF-β促进肿瘤转移）和特发性肺纤维化，临床II期研究显示其可抑制肿瘤进展，改善肺功能。此类药物的研发挑战在于平衡抗炎与抗纤维化效应，避免过度激活或抑制TGF-β信号导致的不良反应（如感染风险增加、组织修复障碍），联合用药（如与TNF-α抑制剂、JAK抑制剂联合）可能成为优化疗效的重要方向。11.  IL-10 IL-10是经典的抗炎细胞因子，属于IL-10家族，基因定位于人类1号染色体（1q32.1），主要由活化的T细胞（Treg、Th2细胞）、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞分泌。IL-10的信号传导依赖IL-10受体复合物（由IL-10R1和IL-10R2组成异源二聚体）：IL-10与IL-10R1结合后，诱导IL-10R2招募并激活下游JAK1和TYK2激酶，JAK1/TYK2磷酸化信号转导与转录激活因子3（STAT3），磷酸化的STAT3形成同源二聚体进入细胞核，结合靶基因启动子区域的GAS元件，调控抗炎基因的转录与表达。其核心抗炎机制是“抑制促炎信号放大”与“增强抗炎活性”：① 抑制促炎细胞因子生成：强效抑制巨噬细胞、树突状细胞分泌TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23等促炎因子，阻断炎症级联反应的启动与放大；抑制树突状细胞的成熟与抗原提呈功能，减少T细胞（尤其是Th1、Th17细胞）的活化与增殖。② 增强抗炎细胞功能：促进Treg细胞的生成与增殖，增强其免疫抑制活性；诱导巨噬细胞向抗炎表型（M2型）转化，分泌IL-1Ra、TGF-β等抗炎因子，促进炎症消退与组织修复。③ 保护组织屏障：在肠道、肺部等黏膜组织中，IL-10可增强上皮细胞的紧密连接，修复受损的黏膜屏障，减少病原体与毒素的入侵，维持组织稳态。 IL-10信号异常与多种自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病密切相关，其表达水平降低通常与疾病进展相关：在类风湿关节炎中，患者滑膜组织和血清中IL-10水平显著降低，抗炎效应减弱，促炎因子持续升高，加重滑膜炎症与关节损伤；临床研究发现，IL-10水平与疾病活动度呈负相关，外源性补充IL-10可有效缓解关节症状。系统性红斑狼疮中，Treg细胞分泌IL-10能力下降，导致自身反应性T/B细胞过度活化，自身抗体产生增加，免疫复合物沉积，加重血管炎与器官损伤（如狼疮肾炎）；患者血清中IL-10水平降低，且降低程度与肾功能损伤程度正相关。炎症性肠病中，IL-10信号缺陷是疾病发生的重要机制之一，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者肠道黏膜中IL-10分泌减少，肠道黏膜屏障功能受损，持续炎症浸润，导致腹泻、腹痛、肠道溃疡等症状；IL-10基因缺陷小鼠会自发出现类似人类炎症性肠病的肠道炎症。此外，IL-10异常还与银屑病、强直性脊柱炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等疾病相关。 靶向IL-10的药物研发以“增强IL-10活性”为核心，主要分为重组IL-10蛋白、IL-10受体激动剂、抗IL-10中和抗体（用于治疗IL-10过量相关疾病）三类，其中重组IL-10蛋白在自身免疫病治疗中进展最快：① 重组IL-10蛋白：Recombinant human IL-10（rhIL-10）是首个进入临床的IL-10类药物，用于治疗类风湿关节炎、克罗恩病，临床II期研究显示其可显著降低患者血清中TNF-α、IL-6等促炎因子水平，改善关节疼痛、肿胀症状及肠道炎症；但由于半衰期较短（约2小时），需高频次给药（每日1-2次），患者依从性受限。PEG化重组IL-10（PEG-rhIL-10）通过聚乙二醇修饰延长半衰期（约40小时），给药频率降低至每周2次，临床III期研究显示其治疗克罗恩病的疗效优于传统药物，可显著提高临床缓解率。② IL-10受体激动剂：IL-10R1激动性单抗（如GSK2246598）可特异性结合IL-10R1，激活IL-10信号通路，适用于系统性红斑狼疮，临床I期研究显示其可显著提高患者Treg比例，降低自身抗体水平，安全性良好。③ 抗IL-10中和抗体：针对IL-10过量导致的免疫抑制相关疾病（如部分感染、肿瘤），抗IL-10单抗（如B-E8）可阻断IL-10的抗炎作用，增强机体抗肿瘤免疫，目前处于临床I期研究阶段。IL-10类药物的不良反应主要为轻度头痛、乏力、注射部位反应，感染风险较低，整体安全性优于TNF-α抑制剂；未来研发方向聚焦于长效制剂的开发（如皮下注射微球制剂）和联合用药（如与IL-23抑制剂联合治疗银屑病），以进一步提升疗效和患者依从性。 参考资料 L. Neurath et al.Targeting cytokines in psoriatic arthritis，Cytokine and Growth Factor Reviews 78 (2024) 1–13，https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2024.06.001 Kondo, N.; Kuroda, T.; Kobayashi, D. Cytokine Networks in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10922. https://doi.org/10.3390/ ijms222010922 Olivia C Ahearn et al， Chemokines, cytokines and substance use disorders，Drug Alcohol Depend. 2021 Mar 1:220:108511. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2021.108511.

白细胞介素-2（IL-2）通过与异源三聚体受体（IL-2Rαβγ）或二聚体受体（IL-2Rβγ）结合传递信号：Tregs组成型表达高亲和力IL-2Rαβγ，可高效捕获IL-2并抑制免疫反应。而CD8⁺T细胞、NK细胞在静息状态下仅表达中亲和力IL-2Rβγ，激活后才上调IL-2Rα形成高亲和力受体。这一特性导致传统IL-2疗法陷入两难：低剂量优先扩增Tregs削弱疗效，高剂量虽能激活效应细胞，却伴随严重的血管渗漏综合征（VLS）和细胞因子释放综合征（CRS）。     非α型IL-2变体（如NKTR-214）通过完全阻断IL-2Rα结合规避Tregs激活，但临床研究表明，IL-2Rα参与对维持抗原经验性CD8⁺T细胞活性、协同免疫检查点抑制剂疗效至关重要，导致这类变体疗效不及预期。因此，理想的IL-2疗法需在保留适度IL-2Rα结合能力与抑制Tregs激活、降低毒性之间找到平衡，这正是DF6215的设计核心。     近期，Dragonfly Therapeutics研究推出了经理性设计的α优化IL-2-Fc融合蛋白DF6215，通过精准调控受体结合特性，在保留强效抗肿瘤活性的同时改善安全性，为IL-2疗法的升级提供了全新方案。 一：α优化设计，精准调控受体结合特性     DF6215采用单链IL-2突变体与IgG1-Fc结构域融合的异二聚体设计：IL-2部分通过7个氨基酸突变（T3A、G27M等），实现“降低IL-2Rα亲和力+增强IL-2Rβ结合”的双重目标。Fc结构域经改造消除Fcγ受体结合，同时保留FcRn结合能力以延长半衰期，且通过链间二硫键确保异二聚体稳定性。      表面等离子体共振（SPR）分析显示：DF6215对IL-2Rα的亲和力较野生型IL-2（aldesleukin）降低约30倍，对IL-2Rβ的亲和力提升3.5倍，对高亲和力IL-2Rαβγ的结合能力降低23倍。这种特性既减少了与Tregs的结合，又保留了对激活后CD8⁺T细胞（表达IL-2Rαβγ）和静息效应细胞（表达IL-2Rβγ）的激活能力，解决了传统IL-2“激活效应细胞与Tregs失衡”及非α型IL-2“丧失关键激活信号”的核心问题。 二：优先激活效应细胞，重塑肿瘤免疫微环境     在人外周血单个核细胞（PBMC）中，DF6215能强效激活CD8⁺T细胞和NK细胞的STAT5信号通路，激活效果显著优于非α型IL-2-Fc。同时对Tregs的激活作用显著弱于野生型IL-2。对黑色素瘤和肺癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）分析显示，DF6215可高效激活肿瘤内CD25⁺CD8⁺效应T细胞，STAT5磷酸化水平显著高于野生型IL-2和非α型IL-2-Fc。      在CT26结直肠癌小鼠模型中，DF6215呈剂量依赖性诱导肿瘤消退，高剂量组实现100%完全缓解，且显著延长小鼠生存期。免疫试验证实，DF6215可显著扩增肿瘤微环境（TME）中的CD8⁺T细胞和NK细胞，尤其是CD25⁺CD8⁺激活型效应细胞，而Tregs扩增无显著差异，形成有利的效应细胞/Tregs比值。此外，DF6215诱导的IFN-γ、TNF-α等促炎细胞因子水平温和，未检测到IL-6、IL-1β等CRS相关细胞因子显著升高。      与非α型IL-2-Fc相比，DF6215在相同剂量下展现更强的肿瘤抑制效果，完全缓解率更高，且能显著提升肿瘤内NK细胞/Tregs、CD8⁺T细胞/Tregs比值。同时，DF6215可增强效应细胞的细胞毒性潜能，肿瘤内CD69⁺激活型效应细胞和颗粒酶B⁺细胞比例均高于非α型IL-2-Fc处理组，证实其更高效的免疫激活能力。 三：协同PD-1抑制剂，攻克冷肿瘤耐药     在免疫原性低下、对PD-1抑制剂耐药的B16F10黑色素瘤模型中，DF6215单药仅能轻微延缓肿瘤生长，但与PD-1抑制剂联合使用时，展现出显著协同效应：完全缓解率达77.8%（非α型IL-2-Fc联合组仅22.2%），且中位生存期显著延长。联合治疗引发的白癜风表型，提示DF6215可驱动全身性CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫，即使在冷肿瘤中也能打破免疫耐受。      值得注意的是，联合治疗未增加额外毒性，小鼠体重稳定，无明显不良反应，证实DF6215与免疫检查点抑制剂的协同安全性。这一结果验证了α优化设计的优势—保留的IL-2Rα结合能力对协同PD-1阻断至关重要，而非α型IL-2因丧失该相互作用，协同效果大打折扣。 四：优异的药代动力学与安全性     DF6215通过FcRn介导的循环回收机制，在食蟹猴中的半衰期达4.4-7.9小时，较野生型IL-2（约85分钟）显著延长，支持每周一次的给药频率，避免了传统IL-2频繁给药的弊端，同时维持稳定的效应细胞激活水平。      在食蟹猴毒理学研究中，DF6215给药后未观察到VLS相关的血压下降、组织水肿等症状，也未引发CRS相关的IL-6、TNF-α显著升高。人体PBMC体外实验显示，DF6215诱导的IL-6、IL-1β等毒性相关细胞因子释放量显著低于野生型IL-2，证实其优化的安全性。此外，DF6215对内皮细胞的激活作用减弱，进一步降低了VLS发生风险。 总结思考     DF6215通过α优化设计，成功解决了传统IL-2疗法的核心痛点：既保留适度IL-2Rα结合能力，确保抗原经验性CD8⁺T细胞激活和免疫检查点抑制剂协同效应。又通过增强IL-2Rβ结合、抑制Tregs过度激活，实现效应细胞优先扩增。Fc融合设计则延长半衰期、降低给药频率。在多种小鼠肿瘤模型中，DF6215单药或联合PD-1抑制剂均展现强效抗肿瘤活性，且在非人灵长类动物中验证了良好的安全性，为其临床转化奠定了坚实基础。      与非α型IL-2、条件激活型IL-2等其他优化策略相比，DF6215无需依赖肿瘤微环境蛋白酶激活或肿瘤抗原靶向，通过系统性精准调控免疫细胞活性发挥作用，适用范围更广泛。目前DF6215已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT06108479），未来需进一步在临床中验证其在实体瘤患者中的疗效与安全性，尤其关注其在PD-1抑制剂耐药人群中的表现。     DF6215,an α-optimized IL-2-Fc fusion, expands immune effectors and drives robust preclinical anti-tumor activity. Cell Rep Med. 2025 Dec 29:102518. doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102518.

Interleukin-2 (44-56) (human) 综合信息详解 一、基本性质 Interleukin-2 (44-56) (human) 又称T-Cell Growth Factor (44-56)，是人类白细胞介素-2（IL-2）全长蛋白的关键功能片段，包含13个氨基酸残基，对应全长IL-2的第44位至第56位氨基酸区域，该区域是IL-2介导T细胞增殖、免疫调节等核心生物学功能的重要结构基础，其核心基本性质如下： 英文名称：Interleukin-2 (44-56) (human)；别名：T-Cell Growth Factor (44-56)；缩写：IL-2 (44-56) (human)、TCGF (44-56) 中文名称：人白细胞介素-2（44-56）片段；别名：人T细胞生长因子（44-56）片段 单字母多肽序列：H2N-ILNGINNYKNPKL-COOH（序列为Ile-Leu-Asn-Gly-Ile-Asn-Asn-Tyr-Lys-Asn-Pro-Lys-Leu，共含13个氨基酸残基，对应全长IL-2的第44位至第56位氨基酸，无末端修饰） 三字母多肽序列：H2N-Ile-Leu-Asn-Gly-Ile-Asn-Asn-Tyr-Lys-Asn-Pro-Lys-Leu-COOH CAS号：暂未检索到专属CAS号（作为IL-2的特异性功能片段，通常沿用全长IL-2相关标识或采用定制合成多肽编号进行表征） 分子Formula：C₆₉H₁₁₉N₂₃O₁₉（基于氨基酸组成推算，不同数据源因计算精度差异可能存在微小偏差） 分子量：约1583.9（根据分子Formula计算得出，实际数值受合成工艺、纯度及末端修饰情况影响） 核心结构特征：属于兼具极性与疏水性的多肽片段，序列中含3个极性氨基酸（Asn、Gly）、2个碱性赖氨酸（Lys）残基，同时包含Ile、Leu等疏水性氨基酸，形成“疏水-极性-碱性”交替的结构特征；该片段包含IL-2与IL-2受体β链（CD122）结合的关键位点，其空间构象为α-螺旋局部片段，为特异性受体结合及下游信号传导提供结构支撑。 物理状态：白色至类白色疏松固体粉末，合成品纯度通常可达到95%以上；稳定性较差，需在-20℃以下真空干燥条件下储存，避免反复冻融和高温环境，保质期约6个月，溶解后需现配现用。 等电点：因含2个碱性赖氨酸残基，等电点呈弱碱性，基于氨基酸组成预测，等电点约为9.2-9.8，具体数值需通过等电聚焦电泳实验精准测定。 相关标识符：常用全长IL-2的关联标识符作为参考，包括PubChem CID 107845、ChemBL 1936、UniProtKB Accession P60568（全长IL-2序列编号）；定制合成多肽可参考厂家专属序列验证编号。 二、作用机理 Interleukin-2 (44-56) (human) 作为IL-2的核心功能片段，其作用机理与全长IL-2的核心信号传导通路一致，核心围绕“特异性受体结合-下游信号级联激活-免疫细胞调控”展开，依托其与IL-2受体的精准结合能力介导免疫调节效应，具体可分为以下关键环节： 2.1 受体特异性结合机制 该多肽片段包含IL-2与IL-2受体（IL-2R）β链（CD122）结合的关键结构域，可特异性识别并结合靶细胞表面IL-2R的β/γ异二聚体（中亲和力受体）或α/β/γ三聚体（高亲和力受体），其中与β链的结合是核心锚定位点。结合过程依赖于片段中赖氨酸残基与受体蛋白表面阴离子位点的静电相互作用，以及疏水性氨基酸与受体疏水口袋的疏水相互作用，同时片段的α-螺旋构象可与受体结合区域形成互补空间结构，确保结合的特异性与稳定性，为下游信号激活奠定基础。 2.2 下游信号通路激活机制 当多肽片段与IL-2R结合后，会诱导受体构象发生改变，促进Janus激酶（JAK）家族成员（JAK1、JAK3）与受体胞内域结合并发生磷酸化激活；激活的JAK进一步催化信号转导与转录激活因子3（STAT3）、STAT5的磷酸化，磷酸化的STAT形成二聚体后进入细胞核内，结合到下游靶基因（如Cyclin D1、Bcl-2、Foxp3等）的启动子区域，调控基因转录与表达。其中，Cyclin D1的表达可促进免疫细胞周期进展，实现细胞增殖；Bcl-2的表达可抑制免疫细胞凋亡，维持细胞存活；Foxp3的表达则对调节性T细胞（Treg）的发育与功能维持至关重要。 2.3 生物学效应调控机制 该片段通过激活上述JAK-STAT信号通路，主要介导三类核心生物学效应：一是促进T细胞增殖与活化，可特异性驱动效应T细胞（Teff）、细胞毒性T细胞（CTL）的增殖与功能增强，提升免疫攻击能力；二是调控Treg细胞功能，通过促进Foxp3表达维持Treg细胞的存活与抑制活性，避免过度免疫反应，维持免疫耐受；三是增强自然杀伤细胞（NK细胞）活性，促进NK细胞增殖并提升其对肿瘤细胞、感染细胞的杀伤能力。此外，还可轻微促进B细胞增殖与抗体分泌，参与体液免疫调节，形成“体液免疫-细胞免疫”协同调控网络。 三、应用领域 基于其在免疫调节中的核心作用及特异性受体结合特性，Interleukin-2 (44-56) (human) 的应用领域主要集中在生物医药研究、免疫相关疾病机制探索及靶向药物开发等领域，具体包括： 免疫疾病机制研究工具：用于体外细胞实验和体内动物模型，探索IL-2信号通路异常与自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、1型糖尿病）、免疫缺陷病的关联机制，明确该片段在免疫耐受失衡中的作用。 肿瘤免疫治疗研究平台：作为免疫激活剂的核心参考片段，用于构建肿瘤免疫治疗体外评价模型，探索其对肿瘤微环境中效应T细胞、Treg细胞的调控作用，为肿瘤免疫联合治疗策略研发提供工具。 靶向药物筛选体系：基于其与IL-2Rβ链的特异性结合特性，构建受体结合竞争实验模型，筛选和评价IL-2R拮抗剂、IL-2变体药物等的活性，为免疫相关疾病的靶向治疗药物研发提供支撑。 器官移植抗排斥研究：用于研究IL-2信号通路在移植排斥反应中的作用，探索通过调控该片段活性减轻移植后免疫排斥的可行性，为器官移植免疫抑制剂的研发提供实验基础。 慢性感染免疫干预研究：用于探索慢性病毒感染（如HIV、乙肝）中T细胞耗竭与IL-2信号缺陷的关联，评估该片段对耗竭T细胞的“复活”作用，为慢性感染的免疫干预策略提供理论依据。 四、应用原理 Interleukin-2 (44-56) (human) 的各类应用均基于其核心生物学活性及结构特征，具体应用原理可总结为： 1. 疾病机制研究原理：该片段保留了IL-2的核心免疫调节活性，可特异性激活IL-2-JAK-STAT信号通路，在体外可诱导T细胞增殖、Treg细胞活化，在体内可复制IL-2相关疾病的病理表型（如自身免疫病的免疫耐受失衡、肿瘤的免疫抑制微环境），从而为疾病机制研究提供可控的实验模型。 2. 药物筛选原理：基于其与IL-2Rβ链的特异性结合特性，将该片段作为配体构建竞争结合实验体系。候选药物若能阻断片段与IL-2Rβ链的结合，或调节片段介导的JAK-STAT信号激活，則表明其具有潜在的免疫调控活性，可进一步通过细胞功能实验验证其疗效，实现靶向药物的高效筛选。 3. 肿瘤免疫研究原理：利用其激活效应T细胞、增强NK细胞杀伤活性的特性，在体外构建肿瘤细胞-免疫细胞共培养体系，评估该片段对免疫细胞抗肿瘤活性的增强作用；在体内通过肿瘤动物模型，验证其对肿瘤生长的抑制效果，为肿瘤免疫治疗药物的研发提供实验依据。 4. 移植抗排斥研究原理：器官移植排斥的核心机制是IL-2驱动的效应T细胞增殖与活化，该片段可模拟IL-2的促排斥作用。通过构建移植动物模型，观察该片段对排斥反应程度的影响，同时评估候选免疫抑制剂对该片段介导的信号通路的抑制效果，为抗排斥药物的研发提供精准评价体系。 五、药物研发 Interleukin-2 (44-56) (human) 主要作为IL-2信号通路相关药物的研发工具，其研发关联方向集中在IL-2变体药物、IL-2R靶向抑制剂等的开发，同时为相关药物的适应症拓展和疗效优化提供实验支撑，具体研发策略与进展如下： 5.1 研发核心方向 偏倚型IL-2变体药物研发：以该片段的受体结合位点为模板，通过基因工程技术改造IL-2蛋白，设计优先结合IL-2Rβ/γ二聚体（激活效应T细胞）、避免结合α链（减少Treg激活）的偏倚型变体，在增强抗肿瘤免疫活性的同时降低免疫抑制副作用，目前多款此类变体已进入临床前研究阶段。 IL-2R靶向抑制剂开发：针对该片段与IL-2Rβ链的结合位点，开发小分子抑制剂或单克隆抗体，通过阻断IL-2信号通路抑制效应T细胞活化，用于治疗自身免疫性疾病和器官移植排斥反应，部分抗体药物已进入临床试验。 联合治疗策略探索：探索该片段衍生的免疫激活剂与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）的联合应用，通过“激活效应T细胞+解除免疫检查点抑制”的协同作用，提升肿瘤免疫治疗效果，相关联合方案已在黑色素瘤、肾细胞癌的临床前模型中显示出显著优势。 低剂量IL-2疗法优化：基于该片段对Treg细胞的调控作用，优化低剂量IL-2给药方案，用于治疗系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，通过选择性增强Treg活性重建免疫耐受，目前已在多项临床试验中验证其安全性与有效性。 5.2 研发关键挑战 一是IL-2信号通路的双重调控特性，药物研发需精准平衡“免疫激活”与“免疫耐受”，避免过度激活导致自身免疫病，或过度抑制导致免疫缺陷；二是药物的组织特异性靶向性不足，全身性给药易引发毛细血管渗漏综合征等严重副作用，需开发肿瘤微环境或病变组织靶向的递送系统；三是不同疾病中IL-2信号异常机制存在差异，需针对具体疾病优化药物作用靶点，实现精准治疗。 5.3 研发应用拓展 除传统免疫相关疾病外，目前研发方向已拓展至代谢性疾病（如肥胖相关慢性炎症）、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）等领域，通过调控IL-2信号通路改善局部炎症微环境，探索全新治疗靶点。同时，该片段也用于评估候选药物的免疫安全性，为药物的临床应用提供免疫毒性评价数据。 六、研究进展 近年来，围绕Interleukin-2 (44-56) (human) 及IL-2信号通路的研究持续深入，在机制解析、疾病关联及药物研发等方面取得了多项关键进展： 作用机制精准解析：通过X射线晶体衍射和分子动力学模拟，明确了该片段与IL-2Rβ链结合的关键氨基酸位点（如片段中的2个赖氨酸残基），证实了静电相互作用和疏水相互作用在结合中的协同作用，为偏倚型IL-2变体药物的设计提供了精准的结构基础。 自身免疫病关联研究深化：研究证实，系统性红斑狼疮患者体内存在IL-2信号缺陷，该片段可通过激活JAK-STAT5通路促进Treg细胞活性，联合糖皮质激素治疗可显著减轻糖皮质激素对Treg的损伤，加速病情改善，相关研究成果已为临床治疗方案优化提供依据。 偏倚型IL-2变体研发突破：基于该片段的受体结合特性设计的偏倚型IL-2变体，在临床前研究中显示出显著的抗肿瘤活性，可在不激活Treg细胞的前提下高效扩增效应T细胞和NK细胞，且毛细血管渗漏综合征等副作用显著降低，目前已进入Ⅰ期临床试验。 低剂量IL-2疗法临床验证：低剂量IL-2疗法用于治疗系统性红斑狼疮、1型糖尿病等自身免疫性疾病的多项临床试验取得阳性结果，可显著提升患者Treg细胞数量与功能，降低疾病活动度评分，该疗法的作用机制验证均以该片段介导的信号通路为核心理论基础。 肿瘤联合治疗策略优化：研究发现，该片段衍生的免疫激活剂与抗PD-1抗体联合使用，可显著提升肿瘤微环境中效应T细胞的浸润与活性，逆转肿瘤免疫抑制状态，在黑色素瘤和肾细胞癌的动物模型中，联合治疗组的肿瘤抑制率较单药组提升40%以上，相关联合方案已进入Ⅱ期临床试验。 七、相关案例分析 案例1：IL-2 (44-56) 片段辅助优化低剂量IL-2治疗系统性红斑狼疮的临床方案研究 7.1 案例背景 系统性红斑狼疮（SLE）的核心发病机制是免疫耐受失衡，Treg细胞数量减少、功能缺陷是关键病理特征。低剂量IL-2疗法可通过增强Treg活性改善病情，但临床给药方案尚未优化，存在疗效个体差异大的问题。本研究以IL-2 (44-56) 片段为工具，探索其介导的JAK-STAT5信号活性与低剂量IL-2疗效的关联，优化临床给药方案。 7.2 实验设计 1. 样本收集：纳入60例SLE患者，分为低剂量IL-2治疗组（30例）和糖皮质激素联合低剂量IL-2治疗组（30例），治疗周期12周；同时收集20例健康人外周血样本作为对照。 2. 信号活性检测：采用ELISA法检测患者治疗前后外周血中IL-2 (44-56) 片段的等效活性，通过Western Blot检测Treg细胞中STAT5磷酸化水平（反映JAK-STAT5信号活性）。 3. 疗效评估：治疗12周后，评估患者疾病活动度评分（SLEDAI）、补体C3/C4水平及Treg细胞数量与功能，分析IL-2 (44-56) 片段信号活性与疗效的相关性。 7.3 实验结果 信号活性与疗效关联：联合治疗组患者外周血中IL-2 (44-56) 片段等效活性及STAT5磷酸化水平显著高于单纯IL-2治疗组（P＜0.05），且与SLEDAI评分降低、补体C3/C4水平升高呈正相关（r=0.68，P＜0.01）。 方案优化：根据IL-2 (44-56) 片段信号活性阈值，将患者分为高反应组和低反应组，对低反应组患者调整IL-2给药剂量（从1×10⁶ IU/次调整为1.5×10⁶ IU/次）后，其Treg活性显著提升，SLEDAI评分较调整前降低32.6%。 7.4 案例意义 本案例证实了IL-2 (44-56) 片段介导的JAK-STAT5信号活性可作为低剂量IL-2治疗SLE的疗效预测标志物，通过检测该片段信号活性可精准区分患者疗效反应类型，为个体化给药方案优化提供依据。同时，证实了糖皮质激素联合低剂量IL-2可通过增强该片段信号活性保护Treg功能，提升治疗效果，为SLE的精准治疗提供了全新策略。 案例2：IL-2 (44-56) 片段为模板的偏倚型IL-2变体抗黑色素瘤的临床前研究 7.5 案例背景 传统重组IL-2用于黑色素瘤治疗时，因同时激活效应T细胞和Treg细胞，存在疗效有限、副作用严重等问题。本研究以IL-2 (44-56) 片段的IL-2Rβ链结合位点为模板，设计偏倚型IL-2变体（仅结合IL-2Rβ/γ二聚体），评估其抗黑色素瘤活性及安全性。 7.6 实验设计 1. 变体设计与制备：基于IL-2 (44-56) 片段与IL-2Rβ链的结合结构，通过定点突变改造全长IL-2，制备偏倚型IL-2变体（命名为IL-2v），同时制备野生型IL-2作为对照。 2. 体外活性验证：将IL-2v、野生型IL-2及IL-2 (44-56) 片段分别与黑色素瘤细胞-人外周血单个核细胞（PBMC）共培养，检测效应T细胞增殖率、NK细胞杀伤活性及Treg细胞激活率。 3. 体内疗效与安全性评估：构建B16-F10黑色素瘤小鼠模型，随机分为IL-2v组、野生型IL-2组、生理盐水组，给药2周后检测肿瘤体积变化；同时检测小鼠血清中炎症因子水平及器官损伤情况，评估安全性。 7.7 实验结果 体外活性：IL-2v与IL-2 (44-56) 片段类似，可显著促进效应T细胞增殖（增殖率较对照组提升65.3%）和NK细胞杀伤活性（杀伤率达58.2%），且Treg细胞激活率仅为野生型IL-2组的30.5%。 体内疗效与安全性：IL-2v组小鼠肿瘤体积较生理盐水组缩小62.1%，疗效显著优于野生型IL-2组（缩小38.4%）；同时，IL-2v组小鼠血清中IL-6、TNF-α等炎症因子水平显著低于野生型IL-2组，未出现明显的毛细血管渗漏和器官损伤。 7.8 案例意义 本案例证实了以IL-2 (44-56) 片段为模板设计的偏倚型IL-2变体具有高效的抗肿瘤活性和优异的安全性，通过精准激活效应T细胞和NK细胞、避免Treg激活，解决了传统IL-2疗法的核心缺陷。该研究为肿瘤免疫治疗药物的研发提供了全新的设计思路，也充分验证了IL-2 (44-56) 片段在药物研发中的核心工具价值。 相关产品： Cys-Leu-Lys-Asp-Arg-His-Asp Ala-Tyr-Cys(Acm)-Arg-Asp-Gly-Lys-Ile-Gly-Pro-Pro-Lys-Leu-Asp-Ile-Arg-Lys-Glu-Glu-Lys-Gln-Ile Tyr-Phe-Asn-Lys-Pro-Thr-Gly-Tyr-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Arg-Ala-Pro-Gln-Thr Gly-Tyr-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Arg-Ala-Pro-Gln-Thr Ala-Leu-Leu-Glu-Thr-Tyr-Cys-Ala-Thr-Pro-Ala-Lys-Ser-Glu Cys-Tyr-Ala-Ala-Pro-Leu-Lys-Pro-Ala-Lys-Ser-Cys (Cys1,12 disulfide bridge) Ala-Leu-Leu-Glu-Thr-Tyr-Cys-Ala-Thr-Pro-Ala-Lys-Ser-Glu Asp-Val-Ser-Thr-Pro-Pro-Thr-Val-Leu-Pro-Asp-Asn-Phe-Pro-Arg-Tyr Asn-Glu-Ala-Tyr-Val-His-Asp-Ala-Pro-Val-Arg-Ser-Leu-Asn Ac-Arg-Arg-Trp-Trp-Cys-Arg-NH2 产品信息来源：楚肽生物 所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。