更新于：2024-05-01

CDK20

cyclin dependent kinase 20

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

CAK-kinase p42、CCRK、CDCH

+ [11]

简介

Required for high-level Shh responses in the developing neural tube. Together with TBC1D32, controls the structure of the primary cilium by coordinating assembly of the ciliary membrane and axoneme, allowing GLI2 to be properly activated in response to SHH signaling (By similarity). Involved in cell growth. Activates CDK2, a kinase involved in the control of the cell cycle, by phosphorylating residue 'Thr-160'.

关联

100 项与 CDK20 相关的临床结果

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100 项与 CDK20 相关的转化医学

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184

项与 CDK20 相关的文献（医药）

2024-02-23·Oncogene

O-GlcNAcylation of E3 ubiquitin ligase SKP2 promotes hepatocellular carcinoma proliferation.

Article

作者: Zhongqi Feng ; Jiaxin Yin ; Zhirong Zhang ; Zhen Chen ; Luyi Huang ; Ni Tang ; Kai Wang

O-linked-β-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) modification (O-GlcNAcylation) and ubiquitination are critical posttranslational modifications that regulate tumor development and progression. The continuous progression of the cell cycle is the fundamental cause of tumor proliferation. S-phase kinase-associated protein 2 (SKP2), an important E3 ubiquitin ligase, assumes a pivotal function in the regulation of the cell cycle. However, it is still unclear whether SKP2 is an effector of O-GlcNAcylation that affects tumor progression. In this study, we found that SKP2 interacted with O-GlcNAc transferase (OGT) and was highly O-GlcNAcylated in hepatocellular carcinoma (HCC). Mechanistically, the O-GlcNAcylation at Ser34 stabilized SKP2 by reducing its ubiquitination and degradation mediated by APC-CDH1. Moreover, the O-GlcNAcylation of SKP2 enhanced its binding ability with SKP1, thereby enhancing its ubiquitin ligase function. Consequently, SKP2 facilitated the transition from the G1-S phase of the cell cycle by promoting the ubiquitin degradation of cell cycle-dependent kinase inhibitors p27 and p21. Additionally, targeting the O-GlcNAcylation of SKP2 significantly suppressed the proliferation of HCC. Altogether, our findings reveal that O-GlcNAcylation, a novel posttranslational modification of SKP2, plays a crucial role in promoting HCC proliferation, and targeting the O-GlcNAcylation of SKP2 may become a new therapeutic strategy to impede the progression of HCC.

2023-11-14·medRxiv : the preprint server for health sciences

Genome-wide association study analysis of disease severity in Acne reveals novel biological insights.

作者: Zhaohui Du ; Tejaswi Iyyanki ; Samuel Lessard ; Michael Chao ; FinnGen ; Christian Asbrand ; Dany Nassar ; Katherine Klinger ; Emanuele de Rinaldis ; Shameer Khader ; Clément Chatelain

Acne vulgaris is a common skin disease that affects >85% of teenage young adults among which >8% develop severe lesions that leaves permanent scars. Genetic heritability studies of acne in twin cohorts have estimated that the heritability for acne is 80%. Previous genome-wide association studies (GWAS) have identified 50 genetic loci associated with increased risk of developing acne when compared to healthy individuals. However only a few studies have investigated genetic association with disease severity. GWAS of disease progression may provide a more effective approach to unveil potential disease modifying therapeutic targets. Here, we performed a multi-ethnic GWAS analysis to capture disease severity in acne patients by using individuals with normal acne as a control. Our cohort consists of a total of 2,956 participants, including 290 severe acne cases and 930 normal acne controls from FinnGen, and 522 cases and 1,214 controls from BioVU. We also performed mendelian randomization (MR), colocalization analyses and transcriptome-wide association study (TWAS) to identify putative causal genes. Lastly, we performed gene-set enrichment analysis using MAGMA to implicate biological pathways that drive disease severity in Acne. We identified two new loci associated with acne severity at the genome-wide significance level, six novel associated genes by MR, colocalization and TWAS analyses, including genes CDC7, SLC7A1, ADAM23, TTLL10, CDK20 and DNAJA4 , and 5 novel pathways by MAGMA analyses. Our study suggests that the etiologies of acne susceptibility and severity have limited overlap, with only 26% of known acne risk loci presenting nominal association with acne severity and none of the novel severity associated genes reported as associated with acne risk in previous GWAS.

2023-07-19·Current drug targets

The Role of CDK20 Protein in Carcinogenesis.

Review

作者: Sowmya Chivukula ; Vasavi Malkhed

Cancer is a complex disease that develops when abnormal cells divide uncontrollably as a consequence of unregulated cell cycle protein activity. Therefore, the cell cycle is crucial for maintaining homeostasis inside the cells during DNA replication and cell division. The presence of mutations within specific genes can disrupt the equilibrium within cells, ultimately leading to the growth of cancer. CDK20 (Cyclin-Dependent Kinase 20) is recently identified as a major controller of cell cycle checkpoints, which regulate cell growth and proliferation and perform a role in the development of many malignancies. CCRK (Cell-Cycle Related Kinase) has recently been renamed CDK20. Emerging studies proclaimed that the upregulation of CDK20 was identified in cancers of the ovary, brain, colon, stomach, liver, and lung. CDK20 was thought to have Cyclin-dependent activating kinase (CAK) activity for CDK2 when it is complexed with Cyclin H. Furthermore, recent studies revealed that CDK20 is involved in the Wnt, EZH2/NF-B, and KEAP1-NRF2 signaling pathways, all of which are interconnected to cancer formation and proliferation. In addition, the structure of CDK20 was predicted using ColabFold, a powerful software integrating AlphaFold's advanced AI system. The present review focuses on a systematic overview of the current knowledge on CDK20 derived from in vitro and in vivo studies and emphasizes its role in carcinogenesis. The validation comparison of the existing CDK20 AlphaFold structure with the ColabFold was found to be exceptionally fast and accurate in generating reliable models.

项与 CDK20 相关的新闻（医药）

2024-01-07

·Firstwordpharma

Isomorphic signs $3B in AI drug discovery pacts with Lilly, Novartis

Alphabet's artificial intelligence (AI) start-up Isomorphic Labs has nabbed a pair of drug discovery deals with Eli Lilly and Novartis worth close to $3 billion. The announcement Sunday, coming ahead of the JP Morgan healthcare conference that kicks off January 8 in San Francisco, marks the company's first pharmaceutical partnerships.Alphabet launched Isomorphic Labs in 2021 to build on Google DeepMind's AlphaFold 2 AI technology that can be used to predict the structure of proteins in the human body, and ultimately help scientists identify new target pathways to deliver drugs for fighting disease. The latest version of AlphaFold extends its application to small molecules and nucleic acids. Researchers last year reported on the use of AlphaFold to design and create a potential CDK20 inhibitor to treat hepatocellular carcinoma.In December 2022, sources revealed that Isomorphic was holding talks with unnamed major pharmaceutical companies and expected to announce a deal in the following months, according to a report at the time.The new collaboration with Eli Lilly, which will focus on discovering small-molecule therapeutics against multiple targets, comes with a $45-million upfront payment. Isomorphic is also eligible for up to $1.7 billion in performance-based milestones, as well as royalties of up to low-double digits on net sales."We're thrilled to embark on this partnership and apply our proprietary technology platform, the next generation of AlphaFold, and access to massive computing power to Lilly's development programmes," said Isomorphic CEO Demis Hassabis.The Novartis alliance centres on uncovering small-molecule therapeutics against three undisclosed targets. The Swiss drugmaker will pay the start-up $37.5 million upfront as well as select research costs. Isomorphic could also pocket another $1.2 billion in performance-based milestone payments, plus subsequent mid-single up to low double-digit royalties on net sales.

引进/卖出

2022-08-24

·药明康德

2022年1-7月AI新药研发十大新闻

▎药明康德内容团队编辑 2022年以来，AI应用于新药研发热度不断攀升。1-7月，创鉴汇监测到30多款AI辅助研发的药物迈入临床或获取得重要进展。综合药物、公司、创新三个维度，我们精选出AI研发十大新闻，按照新闻日期排序，供您参考和决策。 1 活检组织测序+AI筛选抗原，个体化癌症疫苗步入2/3期临床试验 2022年1月13日，Gritstone bio宣布，其评估个体化癌症疫苗联合免疫检查点抑制剂，作为一线维持疗法，治疗新确诊微卫星稳定型转移性结直肠癌（MSS-CRC）患者的2/3期临床试验已经完成首例患者注册。这一名为GRANITE的新抗原癌症疫苗已经获得美国FDA的快速通道资格，用于治疗MSS-CRC患者。这款癌症疫苗的设计首先从患者体内获取活检组织，对肿瘤进行测序，然后利用专有人工智能平台筛选出肿瘤特异性新抗原。这种癌症疫苗需要接种两次，第一次利用腺病毒载体递送表达新抗原的基因，第二次使用自我扩增mRNA（self-amplifying mRNA）载体递送表达新抗原的mRNA。 2 8个月，AI平台助力德睿智药GPCR小分子激动剂进入IND-Enabling Studies阶段 2022年1月17日，专注于使用人工智能驱动药物研发的德睿智药宣布，利用其自主研发的一体化AI新药发现平台Molecule Pro，在 8个月时间内设计、验证了 69个全新的小分子并获得了针对某B类G蛋白偶联受体（Class B GPCR）靶点的临床前候选化合物，目前该自研管线已进入IND-Enabling Studies阶段。Molecule Pro平台尤其擅长解决药物研发中的多目标优化问题，其自主研发以及整合的人工智能模型覆盖了化合物设计、筛选和优化、新颖性、可合成性、成药性及毒性预测等临床前药物研发关键环节，为难成药靶点的开发提供了跨越式加速、提高成功率的平台型解决方案。 3 AI平台24小时内识别新抗原表位，个体化癌症疫苗早期临床数据积极 1月，Evaxion Biotech公司在同行评议期刊OncoImmunology上发表论文，描述其个体化新抗原疫苗EVX-01治疗转移性黑色素瘤患者的1/2a期临床试验结果。EVX-01是一种基于Evaxion专有的人工智能（AI）驱动的PIONEER技术平台，开发的创新个体化癌症免疫疗法。该公司开发的PIONEER平台，旨在快速发现和设计用于生成个体化免疫肿瘤学疗法的患者特异性新抗原表位，这些表位在T细胞介导的抗肿瘤免疫应答中起关键作用。该平台将新抗原表位与靶向递送方式相结合，有望增强免疫疗法的疗效。其目标是有效训练患者的免疫系统靶向杀死癌细胞，并且对健康细胞没有或仅产生有限影响。 PIONEER平台能够在24小时内从DNA和mRNA测序数据中识别具有免疫原性的新抗原表位。 4 利用AlphaFold和AI药物发现引擎，发现潜在"first-in-class"苗头化合物 1月，英矽智能（Insilico Medicine）研究小组发表在arxiv上的“利用AlphaFold加速人工智能赋能的药物发现：高效发现CDK20的小分子抑制剂。”在这项工作中，研发团队将AlphaFold应用于端到端人工智能药物发现引擎中，该引擎由一个生物计算平台PandaOmics和生成化学平台Chemistry42组成。以低成本和高效率的方式，发现了一个针对没有可用的蛋白结构信息的新型靶点的潜在"first-in-class"苗头化合物。据该公司报道，这是第一个公布的针对CDK20的小分子化合物，更重要的是，这项工作首次将AplhaFold应用于苗头化合物的确定，展现了AlphaFold在早期药物发现过程中的助力。 5 完全由AI发现并设计，英矽智能新靶点小分子抑制剂启动1期临床，治疗特发性肺纤维化 2月25日，由端到端人工智能驱动的药物研发公司英矽智能（Insilico Medicine）宣布，已在评估 ISM001-055 的1期临床试验中完成向多名健康志愿者的临床给药。ISM001-055 是由英矽智能的人工智能药物发现平台生成的首个抗纤维化小分子抑制剂，用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。ISM001-055是一款小分子抑制剂，英矽智能利用其靶点发现引擎PandaOmics和小分子生成引擎Chemistry42分别发现全新靶点并设计分子结构。该靶点的作用机制在纤维化疾病中也较新颖。PandaOmics和Chemistry42是英矽智能端到端人工智能药物研发平台Pharma.AI的一部分。 6 AI速度，英矽智能9个月内发现靶向“合成致死”策略的临床前候选药物 4月15日，英矽智能 (Insilico Medicine) 宣布，研发团队已发现一款靶向“合成致死”靶点去泛素化酶（USP1）的临床前候选药物用于抗肿瘤治疗。据悉，该候选药物由其自主研发的生成式人工智能平台Chemistry42设计和优化。从项目启动到发现临床前候选化合物历时 9个月，合成测试了不到 80个化合物，再次验证了AI平台的有效和高效。 7 英矽智能拓展合成致死管线，AI加速发现临床前候选化合物 5月5日，英矽智能 (Insilico Medicine) 宣布，从 AI 设计的分子中发现了一款靶向甲硫氨酸腺苷转移酶 2A (MAT2A) 的临床前候选化合物，用于治疗甲硫腺苷磷酸化酶 (MTAP) 缺失的癌症。MAT2A 项目是英矽智能在合成致死策略下所建立的在研管线之一。在人工智能技术的赋能下， MAT2A项目团队快速发现了这款临床前候选药物。相比于野生型细胞，该化合物对MTAP缺失的癌细胞具有高选择性，这也是它与已知的MAT2A抑制剂的关键差异。这是该公司内部开发的合成致死管线所发现的第二个临床前候选化合物，英矽智能正在积极推动该候选药物的临床前研究，从而加速将其推进至临床试验阶段，用于治疗MTAP缺失的癌症。 8 10个月，82亿里挑一，Schr?dinger宣布FDA批准SGR-1505的IND申请 6月28日，Schr?dinger宣布美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了其 MALT1 抑制剂 SGR-1505 的研究性新药 (IND) 申请。 Schr?dinger 预计将在 2022 年下半年启动 SGR-1505 用于复发或难治性 B 细胞淋巴瘤患者的 1 期临床试验。 Schr?dinger 的平台结合了物理和机器学习，使其能够通过计算准确评估 82亿种化合物，并在 10个月的迭代“设计、制造、测试”优化周期内仅合成78个分子，最终选择SGR-1505作为开发候选者。SGR-1505是一种粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1（MALT1）抑制剂，是使用薛定谔专有的基于物理的计算平台发现的。MALT1 是 NF-kB 信号通路中布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 下游的一种蛋白酶。持续激活 NF-kB 是几种淋巴瘤亚型的标志。MALT1 被认为是几种非霍奇金 B 细胞淋巴瘤的潜在治疗靶点。 9 Lantern Pharma非小细胞肺癌新药启动2期临床，AI精准匹配药物与患者 7月14日，Lantern Pharma宣布，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准其在研新药LP-300的2期临床试验Harmonic。Harmonic试验将是一项 90 名患者、多中心、两臂、开放标签和随机临床试验，评估 LP-300 与化疗联合用于晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的不吸烟患者。LP-300 已在超过 1,000 人的多项临床试验中使用，并且总体耐受性良好。LP-300 还表现出可以减少化疗副作用的化学保护特性。Lantern Pharma是一家以临床阶段肿瘤学为重点的生物医药公司，利用其专有的 RADR人工智能和机器学习平台，用于发现生物标志物特征，识别最有可能对其基因组靶向治疗产生响应的患者。Lantern 目前正在开发四种候选药物和一个 ADC 项目，涉及九个已公开的肿瘤靶点，包括两个 2 期项目。通过将药物靶向基因组特征确定最有可能从药物中受益的患者，Lantern 的药物开发方法策略提高了发现“best-in-class”药物的潜力。 10 深度学习技术创建基因组“邮政编码系统”，首个表观基因组学调节物进入临床 7月14日，Omega Therapeutics宣布美国FDA许可其在研药物OTX-2002进入1/2期临床试验，治疗肝细胞癌（HCC）患者。OTX-2002是Omega首创的表观基因组调节物（Omega Epigenomic Controller，OEC），是一种通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA治疗药物，可在MYC基因转录以前，通过调节表观基因组来降低MYC的表达。Omega利用多样化的专有算法库和深度学习技术对大约15,000个人类隔离基因组域（insulated genomic domains，IGD）进行了分类，创建了一个基因组“邮政编码”系统，称为EpiZips。Omega Therapeutics由知名投资机构Flagship Pioneering所建立。了解更多AI研发资讯请点击下图访问我们的小程序免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 ? 版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。

免疫疗法小分子药物疫苗First in Class信使RNA

2022-01-30

·新浪医药

AlphaFold加速药物研发发现首个CDK20的小分子抑制剂

近年来，AlphaFold的横空出世在结构生物学领域实现了一场变革。这种能准确预测蛋白结构的AI系统，已经应用于生命科学研究的各个场景。去年7月，AlphaFold预测出98.5%的人类蛋白结构；现在，AlphaFold又站上了药物研发的战线。其预测的结构可以促进基于结构的药物设计，特别是对于那些缺乏足够的蛋白结构信息的新靶点。近日，英矽智能公司的研发团队就借助AlphaFold，针对一个缺乏可用蛋白结构信息的新型靶点，开发出潜在的全球首创（first-in-class）苗头化合物。目前该论文已上传至arXiv预印本平台。在这项工作中，研发团队将AlphaFold应用于英矽智能开发的端到端AI药物发现引擎中，这个引擎由生物计算平台PandaOmics和生成化学平台Chemistry42组成。其中，PandaOmics以来自组学和文本数据的信息为起点，将AI深度学习和生物信息学方法相结合，用于数据的分析、可视化和解读，判定基因与疾病靶点的关联性，从而找到有潜力的靶点。不过，如果这些靶点没有明确的晶体结构，传统方法将难以继续开展研究。这时，AlphaFold的作用就体现了出来：它能够准确地预测蛋白结构，这样研究者就可以选择最具潜力的靶点，运用Chemistry42 平台设计苗头化合物。在这项研究中，这个引擎寻找的是针对肝细胞癌的靶点。根据国际癌症研究机构 (IARC) 发布的全球癌症（GLOBOCAN）统计报告2020年版，原发性肝癌是全球第六大常见癌种，也是癌症死亡的第三大原因。肝细胞癌 (HCC) 是肝癌的主要类型，约占患者总人数的 75%。由于预后不佳，全球范围内肝癌的死亡率和发病率不相上下。为了寻找治疗靶点，研发团队首先获取了包含1133 个患者样本和 674 个健康样本的肝细胞癌数据集。利用这些数据， PandaOmics筛选出20个有潜力的靶点。由于AlphaFold已经预测出这些靶点的晶体结构，PandaOmics可以基于靶点与疾病的关联度给出评分。这样，作者确定了得分最高的靶点——细胞周期蛋白依赖性激酶20（CDK20）。已有研究发现，CDK20在结直肠癌、肝细胞癌、肺癌和卵巢癌等多种癌症患者的肿瘤样本中过度表达。这个分子通过多种方式促进肿瘤细胞的生长与增殖：它们不仅参与调节肿瘤细胞周期和致癌信号传导，还与某些肿瘤的免疫抑制相关。因此，尽管发现的时间不长， CDK20已经引起了广泛关注。CDK20 抑制剂一旦问世，将有望成为癌症，特别是肝细胞癌的创新疗法。但遗憾的是，尽管针对CDK家族其他部分成员的药物研发大获成功（例如多款CDK4/6抑制剂已经获批上市，用于治疗乳腺癌、肺癌等），但针对CDK20抑制剂的研发尚未出现。一个重要原因就在于，CDK20没有可用的蛋白结构信息。在这项最新研究中，基于Alphafold 预测的蛋白结构，Chemistry42成功设计、生成了潜在的CDK20 抑制剂。 Chemistry42从预测的蛋白结构中发现，CDK20有一个较浅的ATP结合口袋。结合这个口袋的结构特性，Chemistry42设计并生成了8918种分子结构，并且最终筛选出7个最具潜力的化合物进行合成。通过进一步的评估，研发团队发现在7个候选化合物中，化合物ISM042-2-001与CDK20结合的能力极强。研发团队随后预测了其结合模式，基于这一模式，研发团队目前正在对ISM042-2-001进行更多衍生物的设计与合成，以进一步提高酶活性。在这篇论文里，研发团队展示了将AlphaFold与AI引擎PandaOmics和Chemistry42相结合，在30天内完成了靶点选择、分子生成、化合物合成和生物学测试，最终快速发现有望治疗肝细胞癌的苗头化合物分子。目前，对该分子的进一步优化仍在进行中。这项研究也是将 AlphaFold 预测的蛋白结构用于药物研发的一个实例，之后英矽智能也会继续公布对其他靶点类型（如GPCR和E3连接酶）的进一步研究。参考资料： [1] Feng Ren et al., AlphaFold Accelerates Artificial Intelligence Powered Drug Discovery: Efficient Discovery of a Novel Cyclin-dependent Kinase 20 (CDK20) Small Molecule Inhibitor. arXiv:2201.09647 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除，谢谢。

小分子药物免疫疗法First in Class