RPL18

作者｜小鱼 摘要： 由于自身免疫性疾病病理机制的复杂性以及临床的异质性，患者需要个性化医疗和精准靶向治疗策略，蛋白质水解靶向嵌合体（PROTACs）能够满足临床自免治疗的所有想象，克服传统自免疗法的局限，且鹤立于一众靶向药物，其中进展最快的管线已推至临床2期。 引言： 自身免疫性疾病作为继肿瘤之后下一个大的治疗领域，弗若斯特沙利文预测，到2030年，全球自免药物市场规模有望达到1760亿美元，2022~2030年复合年增长率为3.6%。 不幸的是，自免的治疗水平和研究深度远不及肿瘤，甚至像糖皮质激素这样有严重副作用的药物，仍在用于治疗许多非特定的自免疾病。 幸运的是，自免被越来越多的临床医生和研究机构所关注。许多前沿的生物技术涌入自免治疗领域，甚至把还处于临床阶段的肿瘤治疗明星PROTAC，都拿来开发用于治疗自免疾病，但这绝不是研究者脑袋一热、毫无根据的拿来，而是基于PROTAC特点与自免研究现状的科学判断。 上一期，我们分享了针对炎症靶点开发治疗自免的PROTAC，本文将从自免疗法的发展脉络出发，探讨目前治疗的局限性，分析PROTACs能够破局并成为首选靶向药物的关键，最后根据PROTACs在自免领域的临床表现，预测其临床前景。 图1 通过PROTAs靶向治疗自身免疫性疾病的图解   01    自身免疫性疾病仍存在大量的未被满足的临床需求 自身免疫性疾病是指免疫系统错误地攻击和破坏身体正常组织和器官的一类疾病。这类疾病的具体原因尚不完全清楚，但遗传因素、环境因素和免疫系统失调等因素可能都起到一定的作用。目前已知的主要疾病类型包括银屑病、特应性皮炎、强制性脊柱炎、类风湿性关节炎以及系统性红斑狼疮等100多种。 作为慢性疾病，自免疾病通常不会直接致死，但也难以根治。如强制性脊柱炎、系统性红斑狼疮等，一旦患则将难以逆转，被称为“不死癌症”。自身免疫性疾病的治疗手段经历了从非特异性治疗到靶向治疗的发展历程，未被满足的临床需求巨大： 1.1传统系统性药物疗效有限，非特异性治疗副作用大 ①糖皮质激素 20世纪40年代的治疗手段为使用糖皮质激素，如泼尼松，长期使用副作用大，会对骨骼、心血管系统和代谢功能产生严重毒性，可引起激素依赖性皮炎、加重高血压、诱发或加重患者胃、十二指肠溃疡以及绝经妇女骨质疏松，导致人体肌肉萎缩、延缓伤口愈合和青光眼等。突然停药后易复发。虽然随着时间的推移减少了激素的使用，但目前在系统性红斑狼疮等自免疾病的指南中，对于中重度患者依然推荐使用糖皮质激素治疗。 ②非选择性免疫抑制剂 90年代后期，非选择性免疫抑制剂被广泛使用，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、磺胺沙拉嗪、羟氯喹、D-潘利霉素、霉酚酸盐等，它们能够减缓疾病进展，但缺乏特异性，起效较慢，对已损伤组织无显著修复能力。由于对整个免疫系统进行抑制，提高了癌症等病症的风险。现已在临床上普遍使用。 1.2 靶向药物存在耐药性，仅针对少部分自免疾病 靶向药物是自身免疫性疾病的最佳治疗选择，选择性地抑制免疫系统，从而可以适当减少副作用的产生，起效更快。但其所治疗的适应症分布较为集中，主要聚焦于类风湿关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、 肠胃疾病等几个领域，而自免领域共包含100余种不同疾病。因此，大量适应症缺少靶向药物，但现有的靶向药物，如抗体类药物和小分子抑制剂，只能覆盖整个人体中20-25%的药物靶点。 ①单克隆抗体疗法 进入21世纪后，生物制剂如肿瘤坏死因子（TNF）α抑制剂（例如英夫利昔单抗、阿达木单抗）、IL-6受体拮抗剂（如托珠单抗）、抗CD20单克隆抗体、IL-1受体拮抗剂等开始用于临床，这些药物能够更精确地作用于特定的免疫介质，减少副作用。但是约有40%的患者对TNF-α单抗具有耐药性。其次，单克隆抗体分子量大，生物利用度低，在体内的作用效力很有限，且成本高昂。 ②小分子抑制剂 相比之下，小分子与单克隆抗体相比，表现出更好的药代动力学特征。近年来，JAK-STAT途径的小分子抑制剂（如托法替尼、巴瑞克替尼）成为治疗自身免疫性疾病的新选择，它们通过抑制特定的信号转导途径来发挥作用。但在较高剂量下，产生脱靶效应，引起感染、血脂异常等不良反应。 合并所有的现实情况，我们迫切需要一种新的靶向生物技术。   02    PRTOACs在自免靶向治疗中脱颖而出的“资本” 2001年，Crews和Deshaies团队提出了PROTAC这一开创性概念。经过20多年的发展，这项蛋白降解技术已经从学术界发展到工业界。PROTACs的作用机制已在大量的报道中阐述。 图2 PROTAC的作用机制 作为一种双功能小分子化合物，PROTAC类似一个跷跷板，一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，配体之间通过一个linker连接，形成一个复合物，拉近靶蛋白与E3连接酶从而促进靶蛋白的泛素化，使其进入泛素-蛋白酶体降解途径，达到降解靶蛋白的目的。从分子结构和作用机制来看，PROTAC都是治疗自免的不二之选： 2.1 PROTAC能够靶向不可药物化的蛋白 传统的靶向药需要与目标蛋白（通常是其活性位点）牢固结合，但许多与自身免疫性疾病相关的蛋白质可能缺乏活性位点，难以通过传统小分子或生物制剂进行靶向。而PROTAC仅需与目标蛋白弱结合便能对其进行特异性“标记”，因此，PROTAC可能解决目前“不可成药”的约80%蛋白质组，比如KRAS、Tau蛋白、α-突触核蛋白、PCAF/GCN5、EGFR突变体、BTK等。 2.2 PROTAC能够降低副作用 自身免疫性治疗多数时候呈现出疗效与副作用同步增长的趋势，随着疾病的加重，用药的选择，更高的剂量，长期用药，药物累积效应等，免疫系统大规模关闭，给患者带来越来越严重的不良反应。PROTAC或许能够破解这个难题。 ①提高治疗选择性 PROTACs通过设计可以特异性地靶向特定的E3泛素连接酶，从而实现对目标蛋白的精确降解。这种高度的选择性有助于减少非目标蛋白的降解，降低副作用。 ②平衡剂量和疗效 PROTAC催化目标蛋白的降解，而不是仅仅与其结合。其次，相较于大分子药物，如单克隆抗体，小分子PROTACs通常具有更高的组织穿透率。上述作用机制和药代动力学特性允许PROTAC在较低剂量下实现治疗效果，降低副作用。 2.3 PROTAC能够克服耐药性 在传统靶向治疗中，疾病相关蛋白可能会发生突变，导致药物失效。而PROTACs通过促进蛋白降解，而不是抑制其活性，可能绕过这种耐药性问题。 上述是PROTAC比较显著的优势，此外PROTAC小分子还有口服治疗，提高患者依从性，拥有更低的生产成本等亮点。但PROTAC治疗自免纵有万般好，也要经受临床的考验，证明PROTAC的成药性。   03   PROTAC治疗自免的临床表现证明其成药潜力 根据智慧芽新药情报库中数据显示，截至2024年9月25日，处于自免治疗临床阶段的有2款PROTAC，分别是Kymera的KT-474和百济神州的BGB-45035，处于临床2期和临床1期阶段，均靶向IRAK4。目前可获得的临床数据仅Kymera公布的KT-474临床1期数据，结果积极。现介绍如下： 3.1 KT-474小分子的开发背景 2020年，赛诺菲从Kymera获得授权，共同开发蛋白降解药物KT-474，总金额为21.5亿美元，包括1.5亿美元的首期付款和里程碑付款。 图3 KT-474分子结构 KT-474由通过linker连接E3泛素连接酶cereblon （CRBN）配体和IRAK4 结合配体，将IRAK4募集至CRBN进行泛素化和蛋白酶体降解。IRAK4是一种关键信号转导基因，也是Toll信号通路下游最近的激酶，是先天免疫的关键介质。IRAK4过度激活与多种自身免疫性疾病有关，例如MS、SLE和银屑病。 3.2 KT-474具有良好的安全性和耐受性 在 I 期临床试验中，招募了105名健康志愿者和21名患有中度至重度化脓性汗腺炎（HS）或特应性皮炎（AD）的患者。 ①健康志愿者：单剂量高达1600 mg或每日剂量高达200 mg，持续14天，对PROTAC的耐受性良好，没有严重的副作用或药物相关感染。 ②HS或AD患者：观察到类似的安全性，他们每天接受75 mg KT-474治疗，持续28天。 3.3 KT-474能够改善AD和HS症状 ①KT-474对IRAK4的高选择性：连续14天服用KT-474后，来自患者或健康志愿者的PBMCs中的IRAK4水平降低了95%以上，还抑制了患者血浆中促炎细胞因子水平的升高。 ②KT-474的临床有效性：大多数HS或AD患者的皮损和症状在治疗过程中逐渐改善，尽管有两名非常严重的HS患者没有反应。12名HS患者中，皮损数量平均减少，疼痛和瘙痒减轻；治疗后两周的随访继续改善。7名AD患者的湿疹严重程度略有下降，瘙痒也有所减轻。 图4 化脓性汗腺炎（HS）：终点包括AN计数、疼痛NRS、瘙痒NRS和HS-PGA。患者的HS-PGA稳定或改善。 图5 特应性皮炎（AD）：终点包括EASI评分、峰值瘙痒NRS和vIGA-AD。患者的vIGA-AD均稳定或有所改善。   小结   鉴于篇幅有限，还有若干受瞩目的自免临床候选PROTACs没有提到，小编认为可以关注靶向BTK的PROTAC降解剂NX-5948I和L18，前者由Nurix Therapeutics公司开发，首先用于癌症治疗，处于临床1期阶段；后者的研究成果于今年8月由清华大学刘万里、饶燏及北京大学肿瘤医院丁宁等人发表在Cell Discovery期刊上。 综上所述，PROTACs因其独特的作用机制和治疗潜力，有望成为自身免疫性疾病的下一代治疗药物。在临床应用中，PROTACs在一定程度上经受住了安全性、耐受性和有效性的考验，但挑战仍然存在，如提高溶解度、优化药代动力学特性以及长期治疗的安全性评估。随着研究的深入和技术的进步，这些挑战有望得到解决，从而进一步推动PROTACs在自免治疗中的应用。 参考文献： https://doi.org/10.1039/D4MD00142G https://www.nature.com/articles/s41421-024-00711-x https://www.nurixtx.com/pipeline/ https://www.kymeratx.com/science-innovation/pipeline/ https://www.beigene.com.cn/our-science-and-medicines/pipeline/ https://www.polymedbiopharma.com/cn/Common/1265 https://synapse.zhihuiya.com/drug-list?query_id=5a617729-fd8a-42bb-a1ef-4cd01f18908a BiG近期会议 10.12日上午：自免研讨会 8:50-8:55 联合主办方致辞 8:55-9:00 联合主办方致辞 涂   欢：深圳医学科学院副院长、深圳湾实验室副主任 9:00-9:30 Keynote—炎症免疫检查点与AI驱动药物研发 陈有海：美国医学与生物工程院士、欧洲科学院院士、深圳理工大学药学院院长 9:30-10:00 Keynote—临床视角，创新药开发自免，如何选择适应症？ 徐沪济：海军军医大学长征医院大内科主任兼风湿科主任/清华大学医学院教授 10:00-10:25 MNC视角，AZ在肿瘤+自免的布局和开发策略 章  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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注1．甲胎蛋白（AFP）AFP是早期诊断原发性肝癌最敏感、最特异的指标，适用于大规模普查，如果成人血AFP值升高，则表示有患肝癌的可能。甲胎蛋白主要由胎儿肝细胞及卵黄囊合成。甲胎蛋白在胎儿血液循环中具有较高的浓度，出生后则下降，至生后2～3月甲胎蛋白基本被白蛋白替代，血液中较难检出，故在成人血清中含量极低。甲胎蛋白具有很多重要的生理功能，包括运输功能、作为生长调节因子的双向调节功能、免疫抑制、T淋巴细胞诱导凋亡等。甲胎蛋白与肝癌及多种肿瘤的发生发展密切相关，在多种肿瘤中均可表现出较高浓度，可作为多种肿瘤的阳性检测指标。目前临床上主要作为原发性肝癌的血清标志物，用于原发性肝癌的诊断及疗效监测。在转移性肝癌中，AFP值一般低于350～400 ng/ml。正常参考值：≤7 ng/ml2．癌胚抗原（CEA）CEA升高常见于大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、泌尿系肿瘤等。但吸烟、妊娠期和心血管疾病、糖尿病、肠道憩室炎、直肠息肉、结肠炎、胰腺炎、肝硬化、肝炎、肺部疾病等，15%～53%的患者血清CEA也会升高，所以CEA不是恶性肿瘤的特异性标志，在诊断上只有辅助价值。大量临床实践证实，术前或治疗前CEA浓度能明确预示肿瘤的状态、存活期及有无手术指征等。术前CEA浓度越低，说明病期越早，肿瘤转移、复发的可能越小，其生存时间越长；反之，术前CEA浓度越高说明病期较晚，难于切除，预后差。CEA检测还可对经手术或其他方法治疗使CEA恢复正常的病人，进行长期随访，监测其复发和转移。通常采用以下方案：术后第六周一次；术后三年内，每月一次；3～5年每三月一次；5～7年每半年一次；7年后一年一次。若发现升高，两周后再测一次，两次都升高则提示复发和转移。正常参考值：≤5 ng/ml3．癌抗原125（CA125）CA125最常见于上皮性卵巢肿瘤（浆液性肿瘤）患者的血清中，其诊断的敏感性较高，但特异性较差。黏液性卵巢肿瘤中不存在。80%的卵巢上皮性肿瘤患者血清CA125升高，但近半数的早期病例并不升高，故不单独用于卵巢上皮性癌的早期诊断。90%患者血清CA125与病程进展有关，故多用于病情检测和疗效评估。95%的健康成年妇女CA125的水平≤40U/ml，若升高至正常值的2倍以上应引起重视。各种恶性肿瘤引起的腹水中也可见CA125升高。CA125升高也可见于多种妇科良性疾病，如卵巢囊肿、子宫内膜病、宫颈炎及子宫肌瘤、胃肠道癌、肝硬化、肝炎等。正常参考值：≤35 U/ml。4．癌抗原15-3（CA15-3）癌抗原15-3是乳腺癌的辅助诊断指标，但在乳腺癌早期敏感性不高。早期阳性率为60%，转移性乳腺癌阳性率为80%。癌抗原15-3也是术后随访，监测肿瘤复发、转移的指标。增高：见于乳腺癌、肺癌、结肠癌、宫颈癌等。乳腺、卵巢等非恶性肿瘤阳性率一般低于10%。正常参考值：≤25 U/ml5．癌抗原19-9（CA19-9）血清癌抗原19-9可作为胰腺癌。胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标。胚胎期胎儿的胰腺、胆囊、肝、肠等组织存在这种抗原，正常人体组织中含量很低；在消化道恶性肿瘤，尤其是胰腺癌、胆囊癌病人血清中，癌抗原19-9含量明显增高，但早期诊断价值不大，主要作为病情监测和预示复发的指标。此外，对消化道疾病鉴别诊断（如胰腺癌与胰腺炎。胃癌与胃溃疡）亦有一定价值。增高：见于胰腺癌、胆囊癌、胃癌、结肠癌、肝癌等;急性胰腺炎、胆囊炎、肝炎等也有不同程度的升高。正常参考值：≤27 U/ml6．癌抗原72-4（CA72-4）CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具有较高的特异性，其敏感性可达28-80%，若与CA19-9及CEA联合检测可以监测70 ％以上的胃癌。CA72-4水平与胃癌的分期有明显的相关性，一般在胃癌的Ⅲ-Ⅳ期增高，对伴有转移的胃癌病人，CA72-4的阳性率更远远高于非转移者。CA72-4水平在术后可迅速下降至正常。在70%的复发病例中，CA72-4浓度首先升高。与其它标志物相比，CA72-4最主要的优势是其对良性病变的鉴别诊断有极高的特异性，在众多的良性胃病患者中，其检出率仅0.7 ％。CA72-4对其他胃肠道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌也有不同程度的检出率。CA72-4与CA125联合检测，作为诊断原发性及复发性卵巢肿瘤的标志，特异性可达100 %。正常参考值：≤6.9 U/ml7．癌抗原242（CA242）CA242是一种新的肿瘤相关抗原，当消化道发生肿瘤时，其含量升高。对胰腺癌、结直肠癌有较高的敏感性与特异性，分别有86 ％和62 ％的阳性检出率，对肺癌、乳腺癌也有一定的阳性检出率。用于胰腺癌和良性肝胆疾病的鉴别诊断及预后，也用于结直肠癌病人术前预后及复发鉴别。CEA与CA242联合检测可提高敏感性，与单独采用CEA检测相比，对结肠癌可提高40～70%，对直肠癌提高达到47～62%。CEA与CA242无相关性，具有独立的诊断价值，且二者之间具有互补性。正常参考值：0～20 U/ml8．癌抗原50（CA50）癌抗原50是一种非特异性的广谱肿瘤标志物，与癌抗原19-9有一定的交叉抗原性，主要用于胰腺癌、结肠/直肠癌、胃癌的辅助诊断，其中胰腺癌病人增高最明显。增高：见于胰腺癌(阳性率可达87%)、结肠/直肠癌、胃癌、肺癌。肝癌。卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤；溃疡性结肠炎、肝硬化、黑色素瘤、淋巴瘤、自身免疫性疾病等也增高。另有报导萎缩性胃炎患者胃液CA50的浓度与正常人比较有显著改变。通常认为萎缩性胃炎是癌前高危期，因此CA50可作为癌前诊断指标之一。在胰腺炎、结肠炎和肺炎发病时，CA50也会升高，但随炎症消除而下降。正常参考值：0～20 U/ml9．非小细胞肺癌相关抗原（CYFRA 21-1）CYFRA 21-1是非小细胞肺癌最有价值的血清肿瘤标志物，尤其对鳞状细胞癌患者的早期诊断、疗效观察、预后监测有重要意义。CYFRA 21-1也可用于监测横纹肌浸润性膀胱癌的病程，特别是对预计膀胱癌的复发具有较大价值。如果肿瘤治疗效果好，CYFRA 21-1的水平会很快下降或恢复到正常水平，在疾病的发展过程中，CYFRA 21-1值的变化常常早于临床症状和影像检查。CYFRA 21-1与良性肺部疾病（肺炎、结核、慢性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿）的鉴别特异性比较好。正常参考值：0～3.3 ng/ml10．小细胞肺癌相关抗原（神经元特异性烯醇化酶，NSE）NSE被认为是监测小细胞肺癌的首选标志物，60～80%的小细胞肺癌患者NSE升高。在缓解期，80～96%的患者NSE含量正常，如NSE升高，提示复发。小细胞肺癌患者首轮化疗后24～72小时内，由于肿瘤细胞的分解，NSE呈一过性升高。因此，NSE是监测小细胞肺癌疗效与病程的有效标志物，并能提供有价值的预后信息。NSE也可作为神经母细胞瘤的标志物，对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值。神经母细胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治疗后血清NSE水平降至正常。血清NSE水平的测定对于神经母细胞瘤的监测疗效和预报复发均具有重要参考价值，比测定尿液中儿茶酚胺的代谢物更有意义。另外对胺前体摄取脱羧细胞瘤、精原细胞瘤及其它脑肿瘤的诊断也有重要意义。正常参考值：0～16.3 ng/ml11．鳞状细胞癌抗原（SCC）鳞状细胞癌抗原(SCC)是一种特异性很好而且是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物。SCC在正常的鳞状上皮细胞中抑制细胞凋亡和参与鳞状上皮层的分化，在肿瘤细胞中参与肿瘤的生长，它有助于所有鳞状上皮细胞起源癌的诊断和监测，例如：子宫颈癌、肺癌（非小细胞肺癌）、头颈部癌、食管癌、鼻咽癌以及外阴部鳞状细胞癌等。这些肿瘤患者血清中SCC升高，其浓度随病期的加重而增加。临床上用于监测这些肿瘤的疗效、复发、和转移以及评价预后。对子宫颈癌有较高的诊断价值：对原发性宫颈鳞癌敏感性为44%～69%；复发癌敏感性为67%～100%，特异性90%～96%；其血清学水平与肿瘤发展、侵犯程度及有否转移相关。在宫颈癌根治术后SCC浓度显著下降；可及早提示复发，50%患者的SCC浓度升高先于临床诊断复发2～5个月，它可以作为独立风险因子加以应用。辅助诊断肺鳞癌：肺鳞癌阳性率为46.5%，其水平与肿瘤的进展程度相关，它配合CA125、CYFRA21-1和CEA联合检测可提高肺癌患者诊断的灵敏性。食管鳞癌、鼻咽癌的预测：阳性率随病情发展而上升，对于晚期患者,其灵敏性可达73%，联合检测CYFRA21-1和SCC可以提高检测的灵敏性。III期头颈部癌阳性率为40%，IV期时阳性率增至60%。其它鳞癌的诊断和监测：头颈癌、外阴癌、膀胱癌、肛管癌、皮肤癌等。正常参考值：< 1.5 μg/L12．总前列腺特异性抗原（TPSA）PSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前公认的唯一具有器官特异性肿瘤标志物。血清TPSA升高一般提示前列腺存在病变（前列腺炎、良性增生或癌症）。血清PSA是检测和早期发现前列腺癌最重要的指标之一，血清TPSA定量的阳性临界值为大于10 μg/L，前列腺癌的诊断特异性达90％～97％。TPSA也可用于高危人群前列腺癌的筛选与早期诊断，是第一个由美国癌症协会推荐用于筛查50岁以上男性前列腺癌的肿瘤标志物。TPSA测定还可用于监测前列腺癌患者或接受激素治疗患者的病情及疗效，90%前列腺癌术后患者的血清TPSA值可降至不能检出的痕量水平，若术后血清TPSA值升高，提示有残存肿瘤。放疗后疗效显著者，50％以上患者在2个月内血清TPSA降至正常。正常参考值：≤4.400 ng/ml13．游离前列腺特异性抗原（FPSA）单项的血清总PSA（TPSA）测定不能明确鉴别前列腺癌和良性的前列腺增生，主要是因为在浓度2～20 ng/ml范围内，二组病人有交叉。而FPSA/TPSA不受此因素及年龄的影响，通过FPSA/TPSA比值达到鉴别前列腺癌或良性的前列腺增生的目的。前列腺癌患者的FPSA/TPSA比值明显偏低，良性的前列腺增生患者的FPSA/TPSA比值显著增高。FPSA/TPSA界限指定为0.15，低于该值高度怀疑前列腺癌，其诊断敏感性为90.9%，特异性为87.5%，准确性为88.6%，明显优于TPSA单独测定。FPSA检测主要适用于未经治疗、TPSA值为2～20 ng/ml病人，当TPSA值低于2 ng/ml或高于20 ng/ml时，FPSA/TPSA比值并不能用于鉴别前列腺癌和良性的前列腺增生。正常参考值：≤1.000ng/mlFPSA/TPSA：> 0.1514．α-L-岩藻糖苷酶（AFU）AFU是是对原发性肝细胞性肝癌检测的又一敏感、特异的新标志物。原发性肝癌患者血清AFU活力显著高于其它各类疾患（包括良、恶性肿瘤）。血清AFU活性动态曲线对判断肝癌治疗效果、估计预后和预报复发有着极其重要的意义，甚至优于AFP。但是，值得提出的是，血清AFU活力测定在某些转移性肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢或子宫癌之间有一些重叠，甚至在某些非肿瘤性疾患如肝硬化、慢性肝炎和消化道出血等也有轻度升高，在使用AFU时应与AFP同时测定，可提高原发性肝癌的诊断率，有较好的互补作用。正常参考值：0～40 IU/L15．EB病毒抗体（EBV-VCA）EB病毒阳性、鼻咽癌家族史、鼻咽癌的高发区、身体免疫力低下，都可能是患鼻咽癌的高危因素。从理论上讲，如EB病毒检查阳性者，仅是代表患者以前曾经受过EB病毒感染，但它是否是鼻咽癌发病的直接原因，目前尚无定论。但临床实践，科学研究表明，阳性者患鼻咽癌的机会比阴性者大得多。EBV-VCA抗体临床意义：VCA-IgA≥1:10为阳性，说明感染过EB病毒（多在半年前或很久很久前），临床上与鼻咽癌、胸腺淋巴上皮癌、胃癌、直肠癌、类风湿性关节炎、非甲非乙型肝炎、红斑痕疮、干燥综合症、Burkitt氏淋巴瘤、免疫缺陷宿主的淋巴瘤等疾病有关。；VCA－IgM≥1:5为阳性，说明有近期感染，（感染后多在2～3周该抗体升高，在体持续时间不等）临床上与不明原因的发焼、乏力、传染性单核细胞增多症、紫癜、抽风、川畸病、口腔脱皮等自身免疫病有关；VCA－IgG≥1：80以上者，说明EBV被激活或激活了其它病毒基因及某些细胞基因，可作为EBV或其它病毒感染的参考招标。正常参考值：EBV-VCA抗体阴性16．肿瘤相关物质（TSGF）TSGF肿瘤相关物质联合检测（原名恶性肿瘤特异性生长因子）是一种可以简便快速地用于恶性肿瘤早期辅助诊断的新型的肿瘤标志物，对疗效观察、人群查体亦有很高的应用价值。由糖类物质构成的糖脂、糖蛋白、寡聚糖等广泛分布于细胞内外和各种体液中，在细胞发生癌变时其代谢紊乱可引起体液中的含量升高，是国际公认的肿瘤标志物；氨基酸及其代谢产物也由于其瘤种特异性小而适用于普查筛选。几种小分子的肿瘤标志物组合在一起合称为TSGF，由于TSGF含量在肿瘤早期血清中即会明显升高，这一特性使其成为广谱恶性肿瘤早期辅助诊断的理想指标。TSGF也是癌症病人治疗效果及动态随访指标，临床应用资料表明癌症病人治疗前TSGF检测值显著升高，经有效治疗后，患者血清中TSGF值明显下降，甚至降至正常水平；治疗无效或病情恶化、复发或转移的患者，TSGF值反而上升。因此TSGF在疗效观察方面有重要价值，治疗过程中可根据TSGF的检测结果及时调整治疗方案，以期达到最佳治疗效果。部分急性炎症（肝炎、肺炎等）、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿等病症可产生交叉反应，引起假阳性。晚期癌症患者TSGF含量可能低于临界值。正常参考值：＜64U/ml为阴性17．铁蛋白（SF）铁蛋白升高可见于下列肿瘤：急性白血病、何杰金氏病、肺癌、结肠癌、肝癌和前列腺癌。检测铁蛋白对肝脏转移性肿瘤有诊断价值，76%的肝转移病人铁蛋白含量高于400μg/L，当肝癌时，AFP测定值较低的情况下，可用铁蛋白测定值补充，以提高诊断率。在色素沉着、炎症、肝炎时铁蛋白也会升高。升高的原因可能是由于细胞坏死，红细胞生成被阻断或肿瘤组织中合成增多。正常参考值：男性：22～322 μg/L 女性：13～150 μg/L18．β2-微球蛋（β2-MG）β2-MG是恶性肿瘤的辅助标志物，也是一些肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原。在恶性血液病或其它实质性癌瘤中，突变细胞合成和分泌β2-MG，可使病人血清中浓度显著上升，在淋巴系统肿瘤如慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞肉瘤、多发性骨髓瘤等中尤为明显，在肺癌、乳腺癌、胃肠道癌及子宫颈癌等中也可见增高。由于在肿瘤早期，血清β2-MG可明显高于正常值，故有助于鉴别良、恶性肿瘤。有报道发现恶性疾病时β2-MG在腹水中与血清中的比例明显相关，若两者比值大于1.3时，即考虑为癌肿的表现。血清β2-MG不但可以在肾功能衰竭、多种血液系统疾病及炎症时升高，而且在多种疾病中均可增高，故应排除由于某些炎症性疾病或肾小球滤过功能减低所致的血清β2-MG增高。脑脊液中β2-MG的检测对脑膜白血病的诊断有特别的意义。正常参考值：1.58～3.55 μg/ml19．胰胚胎抗原（POA）胰胚胎抗原是胰腺癌的又一新型、敏感、特异的新标志物，胰腺癌的POA的阳性率为95%，其血清含量大于20U/ml，当肝癌、大肠癌、胃癌等恶性肿瘤时也会使POA升高，但阳性率较低。正常参考值：0～7 U/ml20．胃泌素前体释放肽（PROGRP）胃泌素前体释放肽是一种新的小细胞肺癌标志物。PROGRP是脑肠激素的一种，是小细胞肺癌增殖因子胃泌素释放肽的前体。PROGRP作为小细胞肺癌标志物有以下特点：1. 针对小细胞肺癌的特异性非常高；2. 较早期的病例有较高的阳性率；3. 健康者与患者血中浓度差异很大，因而检测的可靠性很高。文章信息源于公众号检验星空，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

摘要IL-37属于细胞因子IL-1家族，有IL-37a—IL-37e共5种不同的亚型。近年来研究发现，IL-37是一种抑制炎症的双功能细胞因子，既可以直接在细胞内进入细胞核发挥作用，也可以分泌至细胞外，作用于自身或周围细胞的膜受体。此文就IL-37的主要生物学活性及其抑制炎症的相应机制，以及IL-37在临床上的应用研究进行综述，以期为临床抑炎治疗提供新思路和新靶点。正文细胞因子为免疫细胞及组织细胞分泌的一类小分子蛋白，通过结合相应受体，调节细胞生长、分化并发挥其生物学效应，调控免疫应答；同时还参与炎症等多种疾病的发生、发展与结局，如在新型冠状病毒感染的部分患者中，因细胞因子风暴引发了急性呼吸窘迫综合征，死亡率极高。研究发现，IL-37作为一种新型抑炎细胞因子，具有高度抑制炎症过度发生的生物效应，其在流感、变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）等常见的疾病中发挥了重要作用[1-3]。本文就IL-37的主要生物学功能、抑炎机制及临床应用基础研究的新进展进行综述。1IL-37的生物学性状IL-37最早由Bufler[4]于2000年通过生物信息学分析发现，并被命名为IL-1F7；2001年被证实是IL-1家族的第7个细胞因子，2010年被更名为IL-37。人IL-37基因位于2号染色体上，编码段全长3 kb，主要含有6个外显子，有5种剪切异构体（IL-37a—IL-37e），均不包含典型的信号肽。其中IL-37b基因包含相对最完整的一套外显子，能够编码218个氨基酸残基，可翻译出相对分子质量24 000的蛋白质[5]。IL-37b和IL-37c的外显子1可编码潜在的胱天蛋白酶1（caspase-1，Cas1）切割位点，其与IL-37的核移位有关。若抑制了Cas1或者将IL-37b中的天冬氨酸残基突变为丙氨酸残基，则能阻止IL-37的核移位[6]；体外重组IL-37前体经Cas1切割后成熟，但IL-37c的切割位点由于折叠异常而无活性。2IL-37的抑炎作用及其可能机制IL-37涉及的信号通路见图1。2.1IL-37在细胞外的抑炎作用机制2.1.1  与IL-18结合蛋白（IL-18 binding protein，IL-18BP）的结合作用    促炎细胞因子IL-18与IL-18受体（IL-18 receptor，IL-18R）结合可诱导核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）的激活，促进IFN-γ的合成和释放[1]，从而促使T细胞活化与增殖，启动适应性免疫。研究发现，IL-37的前体可以和IL-18Rα结合，阻碍了IL-18与IL-18R结合。因此，IL-37可通过与IL-18竞争受体的方式达到抑制炎症反应的效应。同时，IL-37的前体经Cas1加工后，形成的IL-37b成熟体与前体的活性相类似，即IL-37成熟体也可与IL-18Rα结合，且结合能力相较于其前体更强。此外，IL-37成熟体还可以与IL-18BP结合，IL-18BP是IL-18的天然抑制剂，IL-37与IL-18BP结合后，对L-18的抑制作用显著增强。IL-37与IL-18Rα的结合并未影响IL-18Rβ，总体而言，对IL-18的生物学活性抑制相对较弱；IL-37成熟体与IL-18BP结合，对IL-18的生物学活性抑制更强，为IL-37在细胞外抑制炎症的主要形式。2.1.2  与IL-1受体8（IL-1 receptor 8，IL-1R8）的结合作用    目前尚无IL-37与IL-1R8直接结合的证据，但Nold-Petry等[7]用生物荧光共振能量转移和基态耗竭超分辨显微镜已经观测到IL-37-IL-18Rα-IL-1R8表面三联复合物，而在缺乏IL-18Rα或经抗IL-18Rα抗体阻断处理的细胞中，IL-18Rα对促炎刺激有高反应性，间接表明IL-37可与IL-18Rα结合。现有推测认为，IL-37与IL-18Rα形成复合体后，与IL-1R8结合能力和速度明显增强，在细胞表面很快形成短暂结合的IL-37-IL-18Rα-IL-1R8三联复合体。IL-1R8含有Toll/IL-1受体结构域（Toll/IL-1 receptor domain，TIR），在IL-1R8结合IL-37后，TIR会发生改变，与TIR连接的髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）的信号转导能力减弱或消失，而MyD88参与TIR的信号转导。因此，IL-37与IL-1R8的结合会削弱TIR通路的信号传导[8-9]。另外，MyD88促进IL-1受体激活蛋白和TNF受体相关因子的磷酸化，并可激活多条重要的信号通路，其中一条通路可以促进丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的活化，并由其促进激活蛋白1（activator protein 1，AP-1；又称促炎转录因子）的形成；同时，MyD88下游通路还可激活转化生长因子-β，随之活化IκB激酶β，继而触发NF-κB通路。由此可知，IL-37-IL-18Rα-IL-1R8表面三联复合物可以抑制促炎转录因子AP-1和NF-κB通路的激活[10]。2.1.3  对Notch信号相关蛋白的调节    Notch信号在机体众多生理过程中都有重要作用，可以诱导T细胞的增殖分化，还可以促进胸腺天然Treg的产生并发挥或增强其功能。Ebens和Mailard[11]研究表明，Notch信号可以保护小鼠抵抗肿瘤的侵袭，Notch信号还可以影响Ⅰ型巨噬细胞（M1）的极化，影响炎症反应。Zhou等[12]的报道指出，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激Toll样受体4，激活Notch1受体，金属蛋白酶切割 Notch1受体的胞外区域，继而γ-分泌酶切割 Notch受体的膜内部分释放出活性部分Notch1胞内区域1（Notch1 intracellular domain 1，NICD1），随后NICD1与IκB激酶相互作用，导致NF-κB的激活。但IL-37可以抑制NICD1的生成和NF-κB的激活，从而减弱M1极化，抑制炎症反应。2.2IL-37在细胞内的抑炎作用机制类似于IL-1家族的另两个双功能细胞因子IL-1α和IL-33，内源性的IL-37可以移位并调节基因的表达，但较前两者，IL-37的核定位能力相对较弱。目前研究发现，IL-37包含一个Cas1切割位点[6]。Nold等[13]观察到，当细胞接收到促炎信号时，细胞内的IL-37前体水平上升，被激活的Cas1裂解IL-37前体，暴露出IL-37羧基结构域，并与内源性Sma和Mad相关蛋白3（Sma- and Mad-related protein 3，Smad3）结合。一旦IL-37-Smad3复合体磷酸化后，随即迁移至细胞核，内源性Smad3对IL-37产生的抑炎活性有重要作用。结果显示，与野生型小鼠相比，IL-37转基因小鼠的循环系统和组织中细胞因子量较少，树突状细胞（dendritic cell，DC）活化程度也较低。当内源性Smad3耗尽时，转基因小鼠表现出的细胞因子抑制现象较弱。进入细胞核后，IL-37-Smad3复合体与IFN-γ的启动子结合，抑制IFN-γ的正调节蛋白T细胞表达T盒（T-box expressed in T cell，T-bet）的表达，进一步调节体内趋化因子的表达。IL-37-Smad3复合体进入细胞核后，抑制Toll样受体诱导的促炎细胞因子IL-1α、IL-1β等的产生，使其下游的NF-κB和MAPK信号通路激活受阻，从而抑制促炎细胞因子和趋化因子COX-2、IL-6、TNF-α等的转录[14]，达到免疫抑制的效果。IL-37b-Smad3复合体还可以抑制c-Jun N端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）以及MAPK的磷酸化作用，JNK是IL-1诱导的促炎转录因子AP-1的一部分，而抑制MAPK的磷酸化可以下调外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中Th2型细胞因子的表达，从而抑制嗜酸性粒细胞的阳离子蛋白表达，减少了局部炎症细胞的浸润。这些进一步表明，IL-37具有抑制炎症的作用。2.3IL-37与免疫细胞间的相互作用IL-37与DC、巨噬细胞和肥大细胞（mast cell，MC）等主要固有免疫细胞相互作用后，可以抑制抗炎性细胞因子的表达，具有抑制固有免疫和适应性免疫应答的双重作用。如图2所示，IL-37可以减少DC表面蛋白CD86和MHC Ⅱ类分子的表达量，抑制成熟T细胞的形成，导致Th1/Th17的形成减少；同时，IL-37可以抑制IL-33与肿瘤发生抑制因子2受体结合，抑制MC释放炎症因子；此外，IL-37与巨噬细胞上的IL-1R8受体结合后，促进了巨噬细胞从促炎亚型（M1）向抑炎亚型（M2）的极化，产生抑制IL-1β的表达的效应。2.3.1  IL-37与DC的相互作用    Zhang等[15]研究证实，IL-37可以诱导DC获得免疫耐受功能从而抑制特异性免疫应答。在炎症条件下，IL-37释放抑制DC分泌IL-1β、IL-6和IL-12等炎性细胞因子，促进抑制免疫效应的细胞因子IL-10的分泌[16]。在DC致敏期，IL-37的表达可减弱DC启动超敏反应的能力，使更多的DC处于半成熟或未成熟状态，从而减少被DC激活的幼稚T细胞和抗原特异性T细胞数量，增加DC诱导的Treg的数量，增强Treg在致敏期的活化[17]。但IL-37不能阻断所有的固有免疫功能，即IL-37仅是降低了DC表面蛋白CD86和MHC Ⅱ的表达量，减少被激活DC的数量，以达到延缓抗原呈递的效应。因被激活的DC数量下降，所以下游的F4/80+巨噬细胞、CD161+细胞、CD4+ T细胞被激活的数量随之减少。综上所述，IL-37通过抑制DC的活化，延缓抗原呈递的剂量和过程，产生了抑制适应性免疫应答的效应。2.3.2  IL-37与巨噬细胞的相互作用    巨噬细胞是机体固有免疫系统中的重要细胞成分，起到免疫哨兵的作用，协助维持机体内稳态。M1和M2是巨噬细胞两种常见活化表型[18]。IL-37能强烈地影响巨噬细胞的数量和功能。Li等[19]研究结果显示，采用重组IL-37干预的LPS实验组中，M1的MAPK激活受到明显抑制。实验中，与未受刺激的对照组细胞相比，暴露于LPS的M1中p38/MAPK磷酸化显著增强；而经IL-37预处理的M1中MAPK磷酸化增强效果较弱；同时，LPS诱导的细胞外调节蛋白激酶和JNK磷酸化增量也显著减少。另外，LPS激活Toll样受体4导致下游MAPK激活和JNK磷酸化，在IL-1R8缺陷的细胞中，LPS的影响作用明显增强并延长。由此推测，IL-37可以通过与IL-1R8结合，以MyD88抑制TIR的信号传导，从而减少MAPK磷酸化。此外，IL-37能促进巨噬细胞从M1向M2的极化[20]，而信号转导及转录激活因子（signal transdution and activator of transcription，STAT）3通路是诱导M2分化的关键途径；STAT3可能是M2极化调节通路中IL-37的潜在靶点。但也有研究人员认为，IL-37通过 Notch1/NF-κB途径调节巨噬细胞极化[12]。Wang等[21]研究发现，IL-37可通过激活巨噬细胞， 抑制IL-1β的表达，从而抑制IL-1β介导的炎症。2.3.3  IL-37与MC的相互作用    MC通过脱颗粒分泌大量血管活性物质、趋化物质和炎性化合物，参与炎症和免疫应答。IL-33是一种促炎性细胞因子[22]，可以和MC表面的肿瘤发生抑制因子2受体结合，诱导MC活化、脱颗粒，释放组胺、蛋白酶和趋化因子等物质。陶文婷[23]研究发现，IL-37可以抑制由IL-33诱导的MC活化释放的炎症因子，从而达到间接抑制MC的效果。同时IL-37能抑制MAPK相关通路，并使MC的活性降低，达到调节炎症和免疫应答的作用。但IL-37与MC间的调节作用并非单向，而是相互调节。有报道称，MC可以分泌肝素，肝素能促进IL-37形成同型二聚体后随之活性丧失[24]。IL-37与MC间的相互作用仍待进一步研究。 3IL-37在多种疾病中的作用3.1AR AR是一种慢性气道炎症疾病。当患者接触过敏原后，可由特异性IgE介导多种免疫活性细胞和相关细胞因子参与应答，最终出现大量炎症细胞因子的释放。Wang等[21]研究发现，在AR患儿的鼻腔灌洗液中，IL-37b表达显著降低，证实IL-37通过下调STAT3信号和STAT6信号通路，促使IL-4、IL-6、STAT3、STAT6磷酸化水平降低，抑制了Th2和Th17细胞表达，达到抑制AR恶化的功效。王亚茹[2]研究结果显示，AR患者的炎性细胞因子，如IL-1β、IL-6和IL-17水平明显高于对照组，而IL-4、IL-10、IL-27及IFN-γ等细胞因子水平则明显低于对照组；AR患者血清中的IL-37与IL-1β、IL-6和IL-17水平存在负相关性，而与IL-4、IL-10、IL-27和IFN-γ等水平存在正相关性；采用重组人IL-37（recombinant human interleukin-37，rhIL-37）干预后，实验组IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、IL-27、IFN-γ、TGF-β1指标更加趋向于对照组，以200 ng/ml实验组干预的PBMC中，各细胞因子变化水平相较于100 ng/ml组各指标变化更显著。可以推测，IL-37表达水平的下降，破坏了Th1/12、Th17/Treg平衡，调节性抑炎细胞因子水平降低，最终可引发AR。使用rhIL-37干预可以改善细胞因子水平，或可以减轻AR的症状，这为治疗AR提供了新思路。3.2流感Zhou等[3]发现，甲型流感病毒（influenza A virus，IAV）感染者血清和PBMC中IL-37水平均高于健康人。他们在经rhIL-37预处理的人肺癌细胞A549细胞株中加入H3N2亚型的IAV悬液感染细胞3 h后，与对照组相比，IAV悬液RNA的水平明显受到抑制，且在感染IAV后释放到细胞培养上清液中的IL-37显著减少，显示IL-37具有显著抑制IAV增殖复制的作用，具体作用机制有待进一步研究。3.3脊髓损伤脊髓损伤是一种破坏性的神经疾病，除了最初对脊髓创伤造成的组织损伤，在脊髓发生损伤后，一系列炎症介导的退行性变化会造成脊髓的二次损伤。研究表明，与野生型小鼠相比，表达全长rhIL-37的转基因小鼠脊髓损伤后运动障碍症状减轻，且行动能力明显恢复。在小鼠体内转基因表达rhIL-37可以减轻脊髓损伤后的炎症反应，并防止继发性组织损伤，说明rhIL-37对损伤的脊髓神经系统具有保护作用[25-26]。Zhang等[15]研究发现在生理条件下，IL-1R8在内皮细胞和小胶质细胞中表达，在IL-1R8缺陷型的小鼠中，IL-37对脊髓损伤的保护作用十分有限。结果表明，IL-37的保护作用依赖细胞膜上IL-1R8受体，且IL-37对脊髓的保护作用主要通过细胞外途径。另外，该实验显示，小鼠体内转基因表达rhIL-37降低了促炎细胞因子的水平，如IL-6、TNF-α、IL-1α、IL-1β和IFN-γ，并减少了巨噬细胞、小胶质细胞和粒细胞在损伤脊髓中的聚集。IL-37可以保护损伤后炎症反应影响的组织，增加组织保存量，并改善运动恢复。IL-37介导的脊髓组织抑炎现象仅在炎症细胞中被观察到，组织部位发生病变是IL-37发挥作用的必要条件[26]。相比于全身给药，IL-37更适用脊髓鞘内注射。如果采用全身给药的方案，由于IL-37需要通过血脑屏障，需要提高IL-37剂量，而这容易使IL-37形成二聚体，无法与细胞上的IL-1R8结合，限制IL-37的抑炎功能，最终出现IL-37在全身应用时无效的现象。因此，IL-37应该在急性脊髓损伤患者的鞘内注射，以介导治疗作用。3.4哮喘哮喘是一种临床常见的慢性气道炎症性疾病。研究发现IL-37具有负向调控气道上皮细胞和巨噬细胞的数量等功能，从而减缓哮喘的炎症反应强度[27]。Lv等[28]的体外研究发现，IL-37b可抑制粉尘螨诱导的人肺癌细胞A549细胞株、小鼠肺泡上皮细胞系MLE-12细胞和巨噬细胞产生的促炎细胞因子IL-6，并可通过负向调控作用下调气道炎症反应。Raedler等[29]在过敏性支气管哮喘儿童的PBMC中观察到IL-37b的表达量低于健康儿童对照组。由此可见，IL-37b在哮喘中不仅是炎症反应的负向调节因子，也对气道的过敏性反应具有一定的抑制作用。3.5肾癌肾癌是起源于肾小管上皮细胞的肾占位性病变，其中肾细胞癌（renal cell carcinoma, Rcc）是肾癌中最常见的类型，IL-37已被观察到在肾功能和抗肿瘤活性方面具有关键作用。Jiang等[30]探讨了IL-37在Rcc中的作用，发现Rcc患者的IL-37表达水平下降，并与肿瘤生长的进展呈负相关。在体外，加入rhIL-37培养Rcc细胞系A498和Caki-1的试验结果表明，IL-37可促进Rcc细胞凋亡，同时抑制Rcc细胞的迁移和增殖；同时，与癌细胞增殖相关的IL-6、缺氧诱导因子1a、B细胞淋巴瘤/白血病-2基因、细胞周期蛋白D1的表达量也受IL-37的影响降低。在体内，IL-37能抑制Rcc细胞的生长和IL-6、缺氧诱导因子1a的表达，其作用机制可能为IL-37抑制IL-6/STAT3信号通路产生了抑制肿瘤效应。3.6肺癌肺癌是世界范围内死亡率最高的癌症之一，非小细胞肺癌占所有肺癌的80%~85%。目前的研究证实，IL-37对非小细胞肺癌的发生发展具有较强的抑制作用，并能够改变该肿瘤细胞的某些生物学特性。Chen等[31]通过外源性IL-37试验发现，IL-37可诱导人肺癌细胞A549细胞株凋亡，并抑制其增殖、迁移和侵袭。Jiang等[32]进一步研究发现，IL-37可通过IL-6/STAT3信号通路抑制A549细胞株在非小细胞肺癌中的侵袭和迁移。其次，IL-37对非小细胞肺癌的抑制作用与上皮间质转化有关。Lee等[33]的研究发现，肿瘤微环境中Treg的增加与肿瘤大小相关，Treg可以通过协助癌细胞逃离宿主免疫监视而促使肿瘤进展。同时有研究表明，与对照组相比，转染pEGFP-IL-37质粒组形态变化不明显，波形蛋白和N-钙黏蛋白表达水平下降，上皮细胞钙黏蛋白表达水平升高，表明IL-37具有抑制Treg的趋化作用，以利于机体对肿瘤细胞的清除[31,34]。4 结语与展望IL-37 作为一个双功能细胞因子，可以在炎症发生时，抑制促炎细胞因子的表达，具有抑制过度炎症反应的作用。IL-37的这种作用在细胞内主要通过与Smad3形成IL-37-Smad3复合体，发生核移位，调节基因转录、细胞代谢和细胞增殖，调节炎症因子表达；在细胞外，IL-37还可以与IL-18BP结合，抑制IFN-γ的合成；与IL-1R8结合，使IL-1R8的TIR改变，阻断或者削弱MyD88在TIR通路中的信号传导，从而发挥抑制炎症的作用。同时，IL-37可以抑制DC的活化，延缓抗原呈递的过程，并可促进巨噬细胞从促炎亚型向抑炎亚型的极化；从而抑制适应性免疫应答。IL-37在AR、肺癌等疾病过程中都发挥着重要功能，但是对于与IL-37发生作用的具体受体（如Notch1）参与的信号通路，发挥作用的信号转导机制（如IL-37与TIR通路的具体关联）仍然需要进一步研究，且与其他免疫相关细胞因子相互作用的分子机制等仍未完全阐明。目前全球流行的新型冠状病毒肺炎中，新型冠状病毒感染可导致免疫系统的过度激活引发细胞因子风暴，严重威胁生命健康，亟待寻找有效平衡免疫应答与病理性细胞因子风暴发生的治疗方案。IL-37具有抑制炎症的作用，此给重症病毒性肺炎治疗提供了新的思路。作者何浩1  陈杰2   蒋敏之2，3  吴博2，3  许智勇2，3 张俊玲2，3，4  何茂章2，3，4  王明丽2，3，4，51安徽医科大学第二临床医学院，合肥 230032；2安徽医科大学中央与地方共建生物医学工程实验室，合肥 230032；3芜湖天明生物技术有限公司研发部，芜湖 241000；4安徽医科大学微生物学教研室，合肥 230032；5安徽医科大学临床医学院，合肥 230032通信作者：王明丽，Email:1952987441@qq.com引用本文：何浩，陈杰，蒋敏之，等. 白细胞介素-37的抑炎机制及其在疾病中的作用 [J]. 国际生物制品学杂志, 2022, 45(4):234-240.  DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20211129-00078专家简介王明丽（安徽医科大学教授）:从事医学微生物学与免疫学教学工作40余年。长期致力于病毒学和临床微生物学研究，近年着重人畜共患病及科技成果转化与产学研合作等。曾获首批安徽省高等学校拔尖人才称号；曾任安徽省微生物学会副理事长、中华医学会安徽省微生物学与免疫学分会主任委员、中国微生物学会理事及干扰素与细胞因子分会副主任委员。2013年荣获合芜蚌自主创新综合改革示范区创新人才奖；2014年获教育部产学研优秀示范案例；共获省部级科技奖7项；获授权国家发明专利20余项，已经成功转化5项。2016年获得中国发明协会授予的“第九届发明创业奖·人物奖”证书。《国际生物制品学杂志》为中华医学会系列杂志，创刊于1978年10月，目前由中华人民共和国国家卫生健康委员会主管、中华医学会和上海生物制品研究所有限责任公司主办。现任主编李秀玲，编委团队共75人，审稿专家101人。本刊重点介绍国内外生物制品学领域的新进展、新动态、新技术和新成就，设有述评、综述、论著、短篇论著、病例报告、学习交流、国际会议介绍等栏目。投稿流程：登录中华医学会杂志社远程稿件管理系统http://cmaes.medline.org.cn，选择《国际生物制品学杂志》进行投稿。