更新于：2024-09-05

CAB39

更新于：2024-09-05

基本信息

别名

CAB39、calcium binding protein 39、Calcium-binding protein 39

+ [4]

简介

Component of a complex that binds and activates STK11/LKB1. In the complex, required to stabilize the interaction between CAB39/MO25 (CAB39/MO25alpha or CAB39L/MO25beta) and STK11/LKB1.

关联

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项与 CAB39 相关的文献（医药）

2024-01-23·Hypertension (Dallas, Tex. : 1979)

Kinase Scaffold Cab39 Is Necessary for Phospho-Activation of the Thiazide-Sensitive NCC.

Article

作者: Mohammed Z Ferdaus ; Rainelli Koumangoye ; Paul A Welling ; Eric Delpire

BACKGROUND:

Potassium regulates the WNK (with no lysine kinase)-SPAK (STE20/SPS1-related proline/alanine-rich kinase) signaling axis, which in turn controls the phosphorylation and activation of the distal convoluted tubule thiazide-sensitive NCC (sodium-chloride cotransporter) for sodium-potassium balance. Although their roles in the kidney have not been investigated, it has been postulated that Cab39 (calcium-binding protein 39) or Cab39l (Cab39-like) is required for SPAK/OSR1 (oxidative stress response 1) activation. This study demonstrates how they control the WNK-SPAK/OSR1-NCC pathway.

METHODS:

We created a global knockout of Cab39l and a tamoxifen-inducible, NCC-driven, Cab39 knockout. The 2 lines were crossed to generate Cab39-DKO (Cab39 double knockout) animals. Mice were studied under control and low-potassium diet, which activates WNK-SPAK/OSR1-NCC phosphorylation. Western blots were used to assess the expression and phosphorylation of proteins. Blood and urine electrolytes were measured to test for compromised NCC function. Immunofluorescence studies were conducted to localize SPAK and OSR1.

RESULTS:

Both Cab39l and Cab39 are expressed in distal convoluted tubule, and only the elimination of both leads to a striking absence of NCC phosphorylation. Cab39-DKO mice exhibited a loss-of-NCC-function-like Gitelman syndrome. In contrast to the apical membrane colocalization of SPAK with NCC in wild-type mice, SPAK and OSR1 become confined to intracellular puncta in the Cab39-DKO mice.

CONCLUSIONS:

In the absence of Cab39 proteins, NCC cannot be phosphorylated, resulting in a Gitelman-like phenotype. Cab39 proteins function to localize SPAK at the apical membrane with NCC, reminiscent of the Cab39 yeast homolog function, translocating kinases during cytokinesis.

2024-01-05·Signal transduction and targeted therapy

Josephin domain containing 2 (JOSD2) promotes lung cancer by inhibiting LKB1 (Liver kinase B1) activity.

Article

作者: Tao Yuan ; Chenming Zeng ; Jiawei Liu ; Chenxi Zhao ; Fujing Ge ; Yuekang Li ; Meijia Qian ; Jiamin Du ; Weihua Wang ; Yonghao Li ; Yue Liu ; Xiaoyang Dai ; Jianya Zhou ; Xueqin Chen ; Shenglin Ma ; Hong Zhu ; Qiaojun He ; Bo Yang

Non-small cell lung cancer (NSCLC) ranks as one of the leading causes of cancer-related deaths worldwide. Despite the prominence and effectiveness of kinase-target therapies in NSCLC treatment, these drugs are suitable for and beneficial to a mere ~30% of NSCLC patients. Consequently, the need for novel strategies addressing NSCLC remains pressing. Deubiquitinases (DUBs), a group of diverse enzymes with well-defined catalytic sites that are frequently overactivated in cancers and associated with tumorigenesis and regarded as promising therapeutic targets. Nevertheless, the mechanisms by which DUBs promote NSCLC remain poorly understood. Through a global analysis of the 97 DUBs' contribution to NSCLC survival possibilities using The Cancer Genome Atlas (TCGA) database, we found that high expression of Josephin Domain-containing protein 2 (JOSD2) predicted the poor prognosis of patients. Depletion of JOSD2 significantly impeded NSCLC growth in both cell/patient-derived xenografts in vivo. Mechanically, we found that JOSD2 restricts the kinase activity of LKB1, an important tumor suppressor generally inactivated in NSCLC, by removing K6-linked polyubiquitination, an action vital for maintaining the integrity of the LKB1-STRAD-MO25 complex. Notably, we identified the first small-molecule inhibitor of JOSD2, and observed that its pharmacological inhibition significantly arrested NSCLC proliferation in vitro/in vivo. Our findings highlight the vital role of JOSD2 in hindering LKB1 activity, underscoring the therapeutic potential of targeting JOSD2 in NSCLC, especially in those with inactivated LKB1, and presenting its inhibitors as a promising strategy for NSCLC treatment.

2023-11-04·Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research

Hsc70 phosphorylation patterns and calmodulin regulate AP2 Clathrin-Coated-Vesicle life span for cell adhesion protein transport.

Article

作者: G F Sengül ; R Mishra ; E Candiello ; P Schu

AP2 forms AP2 CCV with clathrin and over 60 additional coat proteins. Due to this complexity, we have a limited understanding of CCV life cycle regulation. Synapses contain canonical AP2 CCV, canCCV, and more stable, thereby longer lived, AP2 CCV. The more stable AP2 CCV can be distinguished from canCCV due to the stable binding of Hsc70 to clathrin. The AP1/σ1B complex knockout leads to impaired synaptic vesicle recycling and altered endosomal protein sorting. This causes as a secondary phenotype the twofold upregulation of endocytosis by canCCV and by more stable AP2 CCV. These stable CCV are more stabilized than their wt counterpart, hence stCCV. They have less of the uncoating proteins synaptojanin1 and Hsc70, and more of the coat stabilizing AAK1. Hsc70 clathrin dissociation activity is regulated by complex phosphorylation patterns. Two major groups of hyper- and of hypo-phosphorylated Hsc70 proteins are formed. The latter are enriched in wt stable CCV and stabilized stCCV. Hsc70 T265 phosphorylation regulates binding of CaM/Ca²⁺. CaM/Ca²⁺ binding to the T265 domain blocks Hsc70 homodimerization and its concentration in stCCV required for clathrin disassembly. Kinases DYRK1A and CaMK-IIδ can phosphorylate T265 preventing CaM/Ca²⁺ binding. Their and the levels of STK38L and STK39/Cab39, which are able to phosphorylate additional Hsc70 residues are reduced in stCCV. The stCCV pathway sorts specifically the cell adhesion proteins CHL1 and Neurocan, supporting our model of that the stCCV pathway fulfills specific functions in synaptic plasticity.

项与 CAB39 相关的新闻（医药）

2023-06-30

·智慧芽新药科讯

专利分析｜AMPK激活剂如何靶向肠道？

Kallyope Inc.成立于2015年，是一家专注于肠脑回路治疗潜力的生物技术公司。 2015年12月，Kallyope lnc.完成4400万美元A轮融资。 2018年2月，Kallyope lnc.完成Lux Capital领投的6600万美元B轮融资。 2018年12月，Kallyope lnc.完成Bill Gates (个人)领投的2100万美元B+轮融资。 2020年3月，Kallyope lnc.完成1.12亿美元C轮融资。 2022年2月，Kallyope lnc.完成Mubadala和The Column Group领投了2.36亿美元D轮融资，LuxCapital、Polaris Partners等跟投。这家前首富比尔盖茨个人投资的美国biotech最近公开了三篇关于AMPK小分子激活剂的专利，AMPK即AMP依赖的蛋白激酶，为能量代谢调节的关键分子，也是糖尿病及其他代谢相关疾病研究的核心之一。 AMPK广泛表达于各种代谢相关的器官中，AMPK激活剂可用于治疗过敏、癌症、抑郁症、2型糖尿病、营养失调、肥胖、牛皮癣和溃疡性结肠炎等。不过由于动物体内AMPK可能以12种不同的复合物形式存在，想要通过药物进行活化并不容易。如图2所示，当上游激酶CAMKK2被细胞内钙离子激活，LKB1与STRAD和MO25组成异源三聚体时，AMPK机制激活。导致AMPK活化的因素有氧气应激、葡萄糖饥饿、运动以及线粒体毒物等，激活AMPK的药物主要为小分子激活剂（图2左侧）。 AMPK这种丝氨酸/苏氨酸激酶，从酵母到哺乳动物在进化上是保守的。AMPK作为一种能量传感器，当细胞内5’-磷酸腺昔的比例 (AMP)向三磷酸腺昔(ATP)的转化由于营养缺乏而升高。活化的AMPK磷酸化下游底物，促进分解代谢，阻碍合成代谢。导致ATP的产生和能量的恢复。AMPK的活性可因多种生理因素(如激素、细胞因子和膳食营养素) 以及病理条件(如肥胖、慢性炎症和2型糖尿病)而改变。AMPK激活可导致肝脏葡萄糖生成和血浆葡萄糖水平降低。因此，AMPK是一个有吸引力的靶标用于治疗各种代谢性疾病。此外，AMPK对肠道健康具有有益的作用，如增强肠道吸收，改善屏障功能，抑制结直肠癌的发生，减少肠道炎症和代谢相关疾病，并对维持肠道稳态非常重要。例如，AMPK激活增强细胞间连接、营养转运、自噬和细胞凋亡，抑制肠道炎症和癌变。因此，AMPK与结肠上皮紧密连接的维持有关，并控制结肠炎的进展。在各种结肠炎小鼠模型中，直接使用AMPK激活剂治疗已被证明可有效恢复肠道屏障功能。二甲双胍是一种间接的具有额外生物活性的AMPK激活剂，但持续直接激活AMPK存在安全性问题，尤其是在心脏。在啮齿类动物和非人灵长类动物中，使用系统性直接激活剂进行慢性治疗可导致心脏肥厚(伴随心糖原增加)。此外，AMPK的人类遗传多态性与心脏糖原沉积、心脏肥厚和沃尔夫-帕金森-怀特综合征有关。由于存在心脏肥厚的风险，不适合直接使用已知的AMPK激活剂治疗IBD、结肠炎和其他肠道屏障渗漏性疾病。所有已报道的进入临床研究的直接AMPK激活剂(例如辉瑞的PF-06409577，临床I期已终止)或广泛的临床前评估(例如默克的MK-3903和MK-8722)都是系统性AMPK激活剂，并且已经开发用于系统性给药。也报道了一种缓释制剂，将更高浓度的间接AMPK激活剂二甲双胍输送到结肠，用于治疗IBD。然而，二甲双胍并不能最佳地激活AMPK，二甲双胍还有其他活性，这种方法需要特定的配方开发。因此，仍不是问题的最佳解决方案。 Kallyope lnc.公开的专利化合物是第一种肠道限制的直接AMPK激活剂的发现和开发，该激活剂不需要复杂的配方即可到达目标组织并避免体循环。其中专利WO2023097189公开的通式如上图3，是一类带有联苯取代基的苯并咪唑类小分子化合物。包含了60个实施例，参比阳性有默克公司的MK-8722。在ADP-Glo检测中，最优的化合物6激活的重组AMPK (EC50 = 0.2 nM)，MK8722的EC50 = 4.7 nM，提高了23.5倍。化合物6是从MK8722改造得到，把MK8722的异山梨醇取代基改为吡喃酸取代基，再在MK8722的联苯取代基延伸出含氮杂环的乙二醇取代基得到化合物6。这种改造策略的目的是为了使药物集中靶向肠道，并减少系统分布，最终降低口服生物利用度。专利中还做了4元氮杂环替换成5元环、芳香杂环的构效关系研究，但是专利中只有体外活性数据公开。MK-8722作为AMPK激动剂的优势是可以激活全部12种AMPK复合物。默克公司在2017年的一篇Science中详细报道了MK8722的发现过程，MK-8722对糖代谢具有调控作用，在动物模型中对糖尿病有很好的疗效，且不会引起低血糖。在大鼠和恒河猴上对高剂量的MK-8722进行了长达6-8个月的给药，没有发现低血糖事件。不过，MK-8722会诱导心肌肥大，最终并未进入临床。其中专利WO2023097187公开的通式如下图4，也是一类带有联苯取代基的苯并咪唑类小分子化合物。包含了130个实施例，参比阳性有默克公司的MK-8722和MK3903。这篇专利中大多数化合物的活性都好于上一篇，不同的是，这篇专利有公开口服给药PK数据。在ADP-Glo检测中，活性最优的化合物30和32激活的重组AMPK (EC50小于0.01 nM)，MK8722的EC50 = 4.7 nM，MK3903的EC50 = 20.9 nM。在C57BL/6小鼠中，口服生物利用度(F)为4% (30 mg/kg p.o.)。如此低的口服生物利用度使得系统分布大大降低。化合物32是从MK3903改造得到，除了把氯苯改成二氟苯，也在MK3903的联苯取代基延伸出含氮杂环的乙二醇甲酯取代基得到化合物32。专利中也做了4元氮杂环替换成5元环、芳香杂环的构效关系研究。MK3903也由默克公司开发，目前处于临床前。文献报道的MK-3903只能激活12个磷酸化AMPK (pAMPK)复合物中的10个，EC50值在8 ~ 40 nM范围内，最大激活>50%。MK-3903部分激活pAMPK5(最大36%)，不激活pAMPK6。并且，MK-3903具有低渗透率，是人肝脏摄取转运蛋白OATP1B1和OATP1B3的底物。这些缺陷也使得默克放弃推进至临床。另外一篇专利见图5，主要是在苯并咪唑处引入了含硫取代的羧酸片段。但专利只包含了21个化合物，并且活性数据强弱仅以字母代替。图5所示，引入3个羟基乙基取代基并引入含硫取代的羧酸取代基应该可以加强肠道靶向并降低口服生物利用度。综上所述，Kallyope lnc.公开了三篇专利，做了200多个实施例，以MK-3903和MK-8722为先导，完成肠道限制的直接AMPK激活剂的发现和开发，该激活剂不需要复杂的配方即可到达目标组织并避免体循环。参考文献： 1，https://kallyope.com/pipeline/. 2，美股之家，专注于肠脑回路治疗潜力的生物技术公司：Kallyope Inc. 3，专利WO2023/097189、WO2023/097187与WO2023/097190公开文本. 4，智慧芽新药情报库.

细胞疗法融资

2023-05-06

·生物谷

Pharmacol Res：科学家找到了与肝癌患者生存率显著相关的靶点

LKB1（肝激酶B1）信号通路已被证明在调节能量稳态、极性和代谢等关键细胞过程中发挥着不可或缺的作用。 LKB1（肝激酶B1）信号通路已被证明在调节能量稳态、极性和代谢等关键细胞过程中发挥着不可或缺的作用。早期研究将LKB1从人类胎肝中分离出来，发现它具有抑癌作用，其突变与遗传性癌症障碍Peutz-Jeghers综合征有关。进一步的研究确定LKB1是一种主激酶，它通过与CAB39和STRAD支架作用来磷酸化16种下游激酶（AMPK1/2、MARK1/2/3/4、NUAK1/2、SIK1/2/3、BRSK1/2和SNRK），从而对细胞生物学产生影响。尽管LKB1信号轴的部分，如AMPK途径，已经得到了很好的研究和报道，但LKB1直接下游的许多激酶仍然没有得到充分的表征。图片来源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106757 近日，来自杜兰大学的研究者们在Pharmacol Res.杂志上发表了题为“LKB1 Signaling and Patient Survival Outcomes in Hepatocellular Carcinoma”的文章，该研究表明LKB1下游的许多激酶对肝癌患者生存率有统计学显著影响。 LKB1、STRAD和CAB39形成一种复合物，其功能是磷酸化和激活下游信号通路。有趣的是，所有复杂成员的mRNA水平都与患者生存率呈正相关，但只有STRADß和CAB39L具有统计学意义。这可以通过LKB1在恶性细胞细胞谢改变中的作用来解释。除了支架蛋白外，具有统计学正生存相关性的下游LKB1激酶是SIK1、SIK2和SNRK。 GEPIA的其他生物信息学分析还发现，与正常肝组织相比，癌症中SIK1的表达减少了2倍。通过蛋白质印迹进行的蛋白质表达分析未能产生任何SIK1条带，进一步支持SIK1在肝细胞癌中的肿瘤抑制作用。此外，SIK3的患者生存风险比范围为0.52-1.03。该值被加权为正相关，但在统计上不显著。尽管如此，似乎与正生存率有着趋势性的相关性。肝细胞癌细胞系的蛋白质印迹分析显示高表达水平（Huh7和Hep3B）和无表达水平（HepG2和PLC/PRF/5）之间存在明显的二分法，表明存在肝细胞癌亚型的可能性。相反，AMPKα2、MARK2、BRSK1和BRSK2与肝细胞癌的不良生存结果具有统计学显著相关性。GEPIA分析表明，AMPKα2、BRSK1和BRSK2在正常肝组织中低表达。与正常组织相比，肝脏肿瘤中的AMPKα2和BRSK1分别扩增了5倍和2倍。免疫印迹分析显示癌症细胞中AMPKα2和MARK2的高水平表达。此外，AMPKα2、MARK2和BRSK2已被证明分别在肝细胞癌、非小细胞肺癌和胰腺癌的营养缺乏条件下通过Warburg效应促进肿瘤活性和生长。影响肝癌患者生存率的下游激酶。图片来源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106757 综上所述，STRADß、CAB39L、AMPKα、MARK2、SIK1、SIK2、BRSK1、BRSK2和SNRK的表达对肝癌患者生存率有统计学显著影响。该综述旨在解决下游LKB1激酶在知识方面的差距，并为他们在肝细胞癌发生中的潜在作用奠定基础。（生物谷 Bioon.com）参考文献 Khoa Nguyen et al. LKB1 Signaling and Patient Survival Outcomes in Hepatocellular Carcinoma. Pharmacol Res. 2023 Apr 4;106757. doi: 10.1016/j.phrs.2023.106757.

信使RNA

2022-12-12

·生物谷

Theranostics: 一种新的LKB1激活剂通过促进肾小管上皮细胞自噬和线粒体动态平衡来延缓肾纤维化

慢性肾脏病(CKD)正成为一个全球性的健康问题，具有发展为终末期肾病(ESRD)的高风险。肾纤维化是各种CKD的共同病理特征。然而，目前还没有有效的治疗策略。肾脏处于高代谢需要状态。慢性肾脏病(CKD)正成为一个全球性的健康问题，具有发展为终末期肾病(ESRD)的高风险。肾纤维化是各种CKD的共同病理特征。然而，目前还没有有效的治疗策略。肾脏处于高代谢需要状态。能量稳态在维持正常肾功能中起着重要作用。许多研究表明，能量代谢紊乱与肾纤维化密切相关。然而，能量代谢的调节剂仍然未知。图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36276641/ 近日，来自南方医科大学的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“A new LKB1 activator, piericidin analogue S14, retards renal fibrosis through promoting autophagy and mitochondrial homeostasis in renal tubular epithelial cells”的文章，该研究揭示了PA-S14是一种新型的LKB1激活剂先导化合物。PA-S14可能通过LKB1/AMPK介导的自噬和线粒体内稳态途径治疗肾纤维化。肝细胞激酶B1(LKB1)是能量代谢和细胞内稳态的关键调节因子。LKB1功能障碍在肾纤维化中起关键作用。然而，LKB1激活剂目前在商业上很少见。本研究旨在发现一种新的药物分子PERICIDIN类似物S14(PA-S14)，作为LKB1的一种新的激活剂来预防肾纤维化。本研究从一株海洋来源的链霉菌的肉汤培养物中分离到PA-S14，并鉴定了其结合部位。研究者采用了不同的CKD模型或AKI-CKD模型(5/6肾切除、UUO、UIRI和阿霉素肾病模型)。同时检测转化生长因子-β刺激的肾小管上皮细胞培养。研究者鉴定了PA-S14与LKB1激活区的D176残基结合，然后通过其磷酸化和与MO25和Strad形成复合体来诱导LKB1的激活。因此，PA-S14促进AMPK激活，触发自噬小体成熟，增加自噬通量。PA-S14通过激活LKB1/AMPK信号通路抑制肾小管细胞衰老，延缓肾小管纤维化形成。转录组测序和突变分析进一步证实了本实验的结果。 PA-S14抑制肾小管细胞衰老和肾纤维化的潜在机制图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36276641/ 本研究发现PA-S14是一种新型的LKB1激活剂的先导化合物，可以有效地预防肾脏纤维化。它是从海洋来源的链霉菌菌株的发酵液中获得的一种天然的匹里西丁糖苷类似物。我们进一步确定LKB1激活区的D176残基是PA-S14的关键结合部位。作为自身磷酸化位点之一的D176突变已被证明与LKB1的缺失有关。虽然还需要更多的研究，但本研究强烈表明PA-S14是治疗CKD的一种潜在的治疗策略。研究者发现PA-S14与D176结合。这表明PA-S14可能在肾脏以外具有广泛的应用范围。（生物谷 Bioon.com）参考文献 Canzhen Liu et al. A new LKB1 activator, piericidin analogue S14, retards renal fibrosis through promoting autophagy and mitochondrial homeostasis in renal tubular epithelial cells. Theranostics. 2022 Oct 9;12(16):7158-7179. doi: 10.7150/thno.78376.