更新于：2024-05-01

ST3GAL4

ST3 beta-galactoside alpha-2,3-sialyltransferase 4

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

Alpha 2,3-sialyltransferase IV、Alpha 2,3-ST 4、Beta-galactoside alpha-2,3-sialyltransferase 4

+ [21]

简介

A beta-galactoside alpha2-3 sialyltransferase involved in terminal sialylation of glycoproteins and glycolipids (PubMed:8288606, PubMed:8611500). Catalyzes the transfer of sialic acid (N-acetyl-neuraminic acid; Neu5Ac) from the nucleotide sugar donor CMP-Neu5Ac onto acceptor Galbeta-(1->3)-GalNAc- and Galbeta-(1->4)-GlcNAc-terminated glycoconjugates through an alpha2-3 linkage (PubMed:8288606, PubMed:8611500). Plays a major role in hemostasis. Responsible for sialylation of plasma VWF/von Willebrand factor, preventing its recognition by asialoglycoprotein receptors (ASGPR) and subsequent clearance. Regulates ASGPR-mediated clearance of platelets (By similarity). Participates in the biosynthesis of the sialyl Lewis X epitopes, both on O- and N-glycans, which are recognized by SELE/E-selectin, SELP/P-selectin and SELL/L-selectin. Essential for selectin-mediated rolling and adhesion of leukocytes during extravasation (PubMed:25498912). Contributes to adhesion and transendothelial migration of neutrophils likely through terminal sialylation of CXCR2 (By similarity). In glycosphingolipid biosynthesis, sialylates GM1 and GA1 gangliosides to form GD1a and GM1b, respectively (PubMed:8288606). Metabolizes brain c-series ganglioside GT1c forming GQ1c (By similarity). Synthesizes ganglioside LM1 (IV3Neu5Ac-nLc4Cer), a major structural component of peripheral nerve myelin (PubMed:8611500).

关联

100 项与 ST3GAL4 相关的临床结果

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488

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2024-02-06·Blood

A genetic association study of circulating coagulation Factor VIII and von Willebrand Factor levels.

Article

作者: Paul S de Vries ; Paula Reventun ; Michael R Brown ; Adam S Heath ; Jennifer E Huffman ; Ngoc-Quynh Le ; Allison Bebo ; Jennifer A Brody ; Gerard Temprano-Sagrera ; Laura M Raffield ; Ayse Bilge Ozel ; Florian Thibord ; Deepti Jain ; Joshua P Lewis ; Benjamin A T Rodriguez ; Nathan Pankratz ; Kent D Taylor ; Ozren Polasek ; Ming-Huei Chen ; Lisa R Yanek ; German D Carrasquilla ; Riccardo Marioni ; Marcus E Kleber ; David-Alexandre Trégouët ; Jie Yao ; Ruifang Li-Gao ; Peter K Joshi ; Stella Trompet ; Angel Martinez-Perez ; Mohsen Ghanbari ; Tom E Howard ; Alex P Reiner ; Marios Arvanitis ; Kathleen A Ryan ; Traci M Bartz ; Igor Rudan ; Nauder Faraday ; Allan Linneberg ; Lynette Ekunwe ; Gail Davies ; Graciela E Delgado ; Pierre Suchon ; Xiuqing Guo ; Frits R Rosendaal ; Lucija Klaric ; Raymond Noordam ; Frank van Rooij ; Joanne E Curran ; Marsha M Wheeler ; William O Osburn ; Jeffrey R O'Connell ; Eric Boerwinkle ; Andrew Beswick ; Bruce M Psaty ; Ivana Kolcic ; Juan Carlos Souto ; Lewis C Becker ; Torben Hansen ; Margaret F Doyle ; Sarah E Harris ; Angela P Moissl ; Jean-François Deleuze ; Stephen S Rich ; Astrid van Hylckama Vlieg ; Harry Campbell ; David J Stott ; Jose Manuel Soria ; Moniek P M de Maat ; Laura Almasy ; Lawrence C Brody ; Paul L Auer ; Braxton D Mitchell ; Yoav Ben-Shlomo ; Myriam Fornage ; Caroline Hayward ; Rasika A Mathias ; Tuomas O Kilpeläinen ; Leslie A Lange ; Simon R Cox ; Winfried März ; Pierre-Emmanuel Morange ; Jerome I Rotter ; Dennis O Mook-Kanamori ; James F Wilson ; Pim van der Harst ; J Wouter Jukema ; M Arfan Ikram ; John Blangero ; Charles Kooperberg ; Karl C Desch ; Andrew D Johnson ; Maria Sabater-Lleal ; Charles J Lowenstein ; Nicholas L Smith ; Alanna C Morrison

Coagulation Factor VIII (FVIII) and its carrier protein von Willebrand factor (VWF) are critical to coagulation and platelet aggregation. We leveraged whole genome sequence data from the Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) program along with TOPMed-based imputation of genotypes in additional samples to identify genetic associations with circulating FVIII and VWF levels in a single variant meta-analysis including up to 45,289 participants. Gene-based aggregate tests were implemented in TOPMed. We identified three candidate causal genes and tested their functional effect on FVIII release from human liver endothelial cells (HLECs) and VWF release from human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). Mendelian randomization was also performed to provide evidence for causal associations of FVIII and VWF with thrombotic outcomes. We identified associations (P<5×10-9) at seven new loci for FVIII (ST3GAL4, CLEC4M, B3GNT2, ASGR1, F12, KNG1, and TREM1/NCR2) and one for VWF (B3GNT2). VWF, ABO, and STAB2 were associated with FVIII and VWF in gene-based analyses. Multi-phenotype analysis of FVIII and VWF identified another three new loci, including PDIA3. Silencing of B3GNT2 and the previously reported CD36 gene decreased release of FVIII by HLECs, while silencing of B3GNT2, CD36, and PDIA3 decreased release of VWF by HVECs. Mendelian randomization supports causal association of higher FVIII and VWF with increased risk of thrombotic outcomes. Seven new loci were identified for FVIII and one for VWF, with evidence supporting causal associations of FVIII and VWF with thrombotic outcomes. B3GNT2, CD36, and PDIA3 modulate the release of FVIII and/or VWF in vitro.

2024-02-01·Biochemical and biophysical research communications

Characterization of galactosyltransferase and sialyltransferase genes mediating the elongation of the extracellular O-GlcNAc glycans.

Article

作者: Yohei Tsukamoto ; Natsumi Tsukamoto ; Wataru Saiki ; Yuko Tashima ; Jun-Ichi Furukawa ; Yasuhiko Kizuka ; Yoshiki Narimatsu ; Henrik Clausen ; Hideyuki Takeuchi ; Tetsuya Okajima

O-GlcNAc is a unique post-translational modification found in cytoplasmic, nuclear, and mitochondrial proteins. In a limited number of extracellular proteins, O-GlcNAc modifications occur through the action of EOGT, which specifically modifies subsets of epidermal growth factor-like (EGF) domain-containing proteins such as Notch receptors. The abnormalities due to EOGT mutations in mice and humans and the increased EOGT expression in several cancers signify the importance of EOGT pathophysiology and extracellular O-GlcNAc. Unlike intracellular O-GlcNAc monosaccharides, extracellular O-GlcNAc extends to form elongated glycan structures. However, the enzymes involved in the O-GlcNAc glycan extension have not yet been reported. In our study, we comprehensively screened potential galactosyltransferase and sialyltransferase genes related to the canonical O-GlcNAc glycan pathway and revealed the essential roles of B4GALT1 and ST3GAL4 in O-GlcNAc glycan elongation in human HEK293 cells. These findings were confirmed by sequential glycosylation of Drosophila EGF20 in vitro by EOGT, β4GalT-1, and ST3Gal-IV. Thus, the findings from our study throw light on the specific glycosyltransferases that mediate O-GlcNAc glycan elongation in human HEK293 cells.

2024-01-20·Pathology, research and practice

Functions of Sialyltransferases in gynecological malignancies: A systematic review.

Review

作者: Siyuan Sun ; Zhenying Yang ; Mehrsa Majdaeen ; Alaba Tolulope Agbele ; Razzagh Abedi-Firouzjah

INTRODUCTION:

The biosynthesis of tumor-associated sialoglycans involves Sialyltransferases expressed in cancer cells differentially. The current review aspires to bridge the existing knowledge gaps by consolidating evidence regarding the role of Sialyltransferases in gynecological malignant tumors (ovarian, cervix, endometrial, and breast).

METHODS:

In this systematic review, we searched databases, including PubMed, Embase, Web of Science, Scopus and Cochrane Library. Twenty-two high-quality articles were selected out of 559 researched studies using radiomics quality score (RQS) tools.

RESULTS:

Our findings indicated that 7 articles were related to Sialyltransferases in ovarian cancer, in which 6 studies was examined only ST6Gal-I and one study examined the ST3Gal-I, ST3Gal-II, ST3Gal-III, ST3Gal-IV, ST3Gal-VI, and ST3Gal-6. In addition, 5 articles were related to Sialyltransferases in cervix cancer (ST6Gal-I), 3 articles to endometrial cancer (ST6Gal-I, ST3Gal-III, ST3Gal-IV, and ST3Gal-6), and 7 articles to breast cancer (ST6Gal-I gene in 5 studies, ST6GAL-II gene in one study, and ST8SIA1 and ST3GAL-V genes in one study).

CONCLUSION:

ST6Gal-I gene expression occurs at a high speed in ovarian, cervix, endometrial, and breast cancers, leading to metastasis to distant cells, cell destruction, cell invasion, and reduced patient survival.

项与 ST3GAL4 相关的新闻（医药）

2024-02-04

·奇点网

《自然·纳米技术》：突破！科学家开发新型口服胰岛素制剂，有效控糖，且不会导致低血糖，预计明年开展临床试验

*仅供医学专业人士阅读参考目前，全球范围内有4.25亿糖尿病患者，其中有约7500万人需要使用胰岛素[1,2]，对于这部分患者来说，需要将注射/输注胰岛素、生活方式干预和持续血糖监测相结合，严格控制血糖水平，以降低急性不良事件（高血糖和低血糖）的发生率和心血管疾病，及肾、神经和视网膜病变等长期合并症。注射/输注的方式为患者带来了很多生活、工作和人际交往中的不便，低血糖不良事件也显著增加了患者的心血管疾病和死亡风险[3]、降低了健康相关生活质量和生产力[4,5]。口服胰岛素或许是解决方案之一，因为它能够模拟胰岛素的内源性释放，并且口服的形式更容易为患者所接受。不过，此前的口服胰岛素临床试验未能确立降低低血糖发生率的优势[6]。近日，澳大利亚悉尼大学的研究团队在《自然·纳米技术》杂志上发表了最新研究成果[7]，他们使用纳米载体装载胰岛素制成口服胰岛素纳米制剂，不溶于酸性环境，不会被消化酶分解，能够安全到达肝脏，制剂对葡萄糖苷酶敏感，在血糖水平高时，葡萄糖苷酶活跃，纳米外壳被分解，释放胰岛素。在糖尿病小鼠和大鼠中，该制剂成功使血糖产生剂量依赖性降低，并且没有出现低血糖和体重增加，在健康的狒狒中也复刻了这一结果，几种动物模型中均未观察到生化或血液学不良事件。研究人员预计临床试验将于2025年启动[8]。研究使用的纳米载体是覆盖着壳聚糖/葡萄糖聚合物（CS/GS）的硫化银量子点（又称为纳米晶，粒径介于1-10nm之间），与单独的胰岛素和量子点相比，胰岛素与硫化银量子点结合在一起后，在低pH环境中的溶解度降低，在pH 3.5-6.5之间具有不溶性。硫化银量子点和CS/GS结合示意 CS/GS对水解酶高度敏感，尤其是β-葡萄糖苷酶，酶解后释放的胰岛素主要为单体形式（87.5%），少量为二聚体（11.5%）和三聚体（＜1.0%）。这些特点帮助这种纳米制剂在口服后不会在胃中被胃酸和消化酶分解，能够顺利到达肝脏，血糖水平高时，葡萄糖苷酶活跃度也高，CS/GS被分解，释放胰岛素，血糖水平低时，胰岛素无法释放，据此，研究人员认为他们的纳米制剂能够在降血糖的同时减少低血糖发生。带着这些理论，研究人员首先在健康小鼠中进行了实验。他们分别给两组小鼠皮下注射胰岛素（2 IU/kg）和口服胰岛素纳米制剂（20 IU/kg），二者有相似的口服葡萄糖耐量试验结果。口服胰岛素纳米制剂的生物利用度为4%，给药后半小时，注射胰岛素在血液、肝脏和肌肉/脂肪中的分布分别为40%、40%和20%，口服胰岛素纳米制剂则为20%的肝脏和60%的肠道。给药0.5小时和2小时后，直接口服胰岛素（灰）、注射胰岛素（蓝）和口服胰岛素纳米制剂（红）在不同器官和组织的分布 5 IU/kg的高剂量皮下注射胰岛素可引起小鼠低血糖，而口服胰岛素纳米制剂300 IU/kg时也不会出现低血糖。禁食小鼠的实验显示，口服胰岛素纳米制剂诱导低血糖所需的最小剂量为500 IU/kg，半数致死剂量为1800 IU/kg，即使长时间（7天）接受100或300 IU/kg的高剂量，也没有出现生化或脂质参数变化、炎症细胞浸润或组织坏死。在自身免疫或链脲佐菌素（STZ）诱导的两种1型糖尿病小鼠，和STZ诱导的严重1型糖尿病大鼠中，口服胰岛素纳米制剂均诱导了剂量依赖性的血糖下降，没有生化或脂质参数的变化。为了更加贴近临床，研究人员还在健康的狒狒中进行了实验。口服5和10 IU/kg的胰岛素纳米制剂分别使狒狒的血糖降低了10%和13%，在15-30分钟内可观察到效果。实验后的生化、脂质和血液学参数没有发生偏离标准范围外的变化，也没有出现包括低血糖在内的任何不良事件。口服不同剂量的胰岛素纳米制剂后，狒狒的血糖下降情况总的来说，这项研究提供了一种新型口服胰岛素纳米制剂，在小鼠、大鼠和狒狒中显示出剂量依赖性地降低血糖，并且没有出现低血糖等不良事件。除了胰岛素外，他们还希望能将此类纳米技术应用于其他肝脏或特定器官靶向性的药物口服运输，如利拉鲁肽等。参考文献：[1] Forouhi N G, Wareham N J. Epidemiology of diabetes[J]. Medicine, 2019, 47(1): 22-27.[2] DiMeglio L A, Evans-Molina C, Oram R A. Type 1 diabetes[J]. The Lancet, 2018, 391(10138): 2449-2462.[3] Amiel S A, Aschner P, Childs B, et al. Hypoglycaemia, cardiovascular disease, and mortality in diabetes: epidemiology, pathogenesis, and management[J]. The lancet Diabetes & endocrinology, 2019, 7(5): 385-396.[4] Pawaskar M, Iglay K, Witt E A, et al. Impact of the severity of hypoglycemia on health-Related quality of life, productivity, resource use, and costs among US patients with type 2 diabetes[J]. Journal of Diabetes and its Complications, 2018, 32(5): 451-457.[5] Núñez M, Díaz S, Dilla T, et al. Epidemiology, quality of life, and costs associated with hypoglycemia in patients with diabetes in Spain: a systematic literature review[J]. Diabetes Therapy, 2019, 10: 375-392.[6] Eldor R, Arbit E, Corcos A, et al. Glucose-reducing effect of the ORMD-0801 oral insulin preparation in patients with uncontrolled type 1 diabetes: a pilot study[J]. PloS one, 2013, 8(4): e59524.[7] Hunt N J, Lockwood G P, Heffernan S J, et al. Oral nanotherapeutic formulation of insulin with reduced episodes of hypoglycaemia[J]. Nature Nanotechnology, 2024: 1-11.[8] https://www.eurekalert.org/news-releases/1031797本文作者丨应雨妍

临床研究

2023-10-19

·生物谷

Cell子刊｜颜标/蒋沁合作发现治疗糖尿病血管病变和神经病变的潜在新策略

糖尿病是一种以高血糖和葡萄糖不耐受为特征的代谢性疾病。在全球范围内，糖尿病的患病率很高，有超过4亿人患有这种疾病，长期高血糖可导致一系列身体系统，特别是血管和神经的严重损伤。糖尿病血管病变被认为是导致终末期肾功能衰竭、失明和动脉粥样硬化的主要原因，是糖尿病患者致残和死亡的主要原因。此外，约50%的糖尿病患者有明显的神经病变，表现为感觉神经元、运动神经元和自主神经系统的严重损伤。因此，糖尿病的发病机制不仅与血管功能障碍有关，还与神经退行性变有关。目前糖尿病及其并发症的治疗方式包括饮食控制、身体活动、戒烟和并发症药物治疗。然而，这些方式不能完全逆转或停止由代谢记忆引起的血管病变和神经变性的进展。因此，进一步了解导致血管病变和神经病变的机制，有助于开发新的糖尿病预防和治疗靶点。2023年9月26日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院颜标团队与南京医科大学蒋沁团队合作，于期刊Cell Reports Medicine发表题为“Hyperglycemia-regulated tRNA-derived fragment tRF-3001a propels neurovascular dysfunction in diabetic mice”的研究论文。该研究表明高血糖调节tRNA衍生片段tRF-3001a促进糖尿病小鼠神经血管功能障碍。tRF-3001a下调抑制Muller细胞活化，抑制内皮血管生成作用，保护高糖诱导的视网膜神经节细胞损伤。此外，tRF-3001a下调可缓解STZ诱导的糖尿病小鼠和db/db糖尿病小鼠的视网膜血管功能障碍，抑制视网膜反应性胶质瘤，促进视网膜神经节细胞存活，保持视觉功能和视觉引导行为。从机制上讲，tRF-3001a通过靶向GSK3B的microRNA样机制调节神经血管功能障碍。临床上，DR患者房水(AH)样本中tRF-3001a表达上调。tRF-3001a下调抑制DR诱导的体外人视网膜血管内皮细胞和Muller细胞功能障碍，以及DR诱导的C57BL/6J小鼠视网膜神经血管功能障碍。因此，靶向tRF-3001a介导的信号是同时治疗糖尿病血管病变和神经病变的一种很有前景的策略。表观遗传机制可以在不改变DNA序列的情况下调节基因表达。它们可以塑造和储存细胞对基因-环境相互作用的分子反应，糖尿病的发病受环境因素的影响很大，如营养状况、生长因子、氧化应激等，可导致表观遗传机制失调。小非编码RNA是一类参与基因调控网络的重要表观遗传调控因子，包括microRNAs (miRNAs)、piwi相互作用RNA(piRNAs)、小核仁RNA(snoRNAs)和转移rnaderved RNA片段(tRFs)等其中tRFs是病理状态下核糖核酸酶裂解产生的前体或成熟转移RNA的一类13-48个核苷酸(nt)的产物。tRFs与一些生物过程有关，如基因表达、蛋白质合成和RNA加工。tRFs的失调与癌症、代谢紊乱和神经紊乱的发病机制有关。因此，tRFs被证明是人类疾病的有希望的诊断标志物和治疗靶点。然而，很少有研究调查tRFs参与糖尿病血管病变和神经病变的过程。视网膜是中枢神经系统的延伸，也是高血糖损伤最常见的部位。糖尿病视网膜病变(DR)是导致工作年龄人群视力障碍的主要原因，DR通常被认为是糖尿病的微血管并发症，其诊断高度依赖于血管病变的检测，但仍有相当比例的DR患者视力没有明显改善。实际上，DR的发病机制还伴有视网膜神经退行性变。先前的研究报道，视网膜神经变性有时发生在视网膜血管病变之前。因此，人们逐渐认识到DR是一种既影响视网膜血管细胞又影响神经元细胞的神经血管疾病。神经血管单元(NVU)由血管细胞、神经胶质细胞和神经元组成，NVU中的所有组成细胞都紧密相连，并在代谢应激后控制着眼结构和功能的完整性。NVU损伤已成为DR的重要事件，然而，NVU损伤的机制尚未完全阐明。图1. 该研究机理模式图该研究检测了tRF-3001a在糖尿病诱导的视网膜神经血管功能障碍中的作用。tRF-3001a是一个30-TRF-leuAAG/TAG片段，其序列为5’-ATCC CACCGCTGCCACCA-3’。结果表明，糖尿病应激后tRF-3001a表达水平显著上调。降低tRF-3001a表达可减轻视网膜血管功能障碍，抑制视网膜神经退行性变。在机制上，tRF-3001a通过miRNA样机制调节视网膜神经血管功能障碍。临床上，DR患者房水(AH)样品中tRF-3001a表达水平上调。因此，tRF-3001a是一种有希望的视网膜神经血管功能障碍调节剂，也是糖尿病血管病变和神经病变同时治疗的有希望的靶点。注：文中插图源于 Cell Reports Medicine原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101209本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

寡核苷酸AHA会议信使RNA

2023-08-17

·生物谷

研究发现孕酮和脂联素受体可改善糖尿病小鼠的胰岛细胞功能和葡萄糖稳态

近年来，陈雁研究组发现PAQR9通过与BAG6的DUF3538结构域相互作用参与内质网蛋白质量控制。此外，PAQR9可通过调节肝脏细胞的转录因子PPARα的稳定性，参与饥饿诱导肝脏酮体生成和脂肪酸氧化近日，中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究组在Molecular and Cellular Endocrinology上，在线发表了题为PAQR9 regulates glucose homeostasis in diabetic mice and modulates insulin secretion in β cells in vitro under stress conditions的研究论文。该研究发现孕酮和脂联素受体PAQR9在糖尿病小鼠的葡萄糖稳态中具有调节作用，并可以减少脂肪肝的形成和脂肪堆积。该工作表明PAQR9有望成为非酒精性脂肪肝病和糖尿病的潜在治疗靶点。近年来，陈雁研究组发现PAQR9通过与BAG6的DUF3538结构域相互作用参与内质网蛋白质量控制。此外，PAQR9可通过调节肝脏细胞的转录因子PPARα的稳定性，参与饥饿诱导肝脏酮体生成和脂肪酸氧化。然而，PAQR9如何影响葡萄糖稳态目前尚不清楚。为了探究PAQR9在葡萄糖稳态中的作用，研究人员对全身敲除Paqr9的小鼠及其对照组注射链脲佐菌素（STZ）诱导1型糖尿病小鼠模型，并用HFD喂养联合STZ注射诱导2型糖尿病小鼠模型。研究表明，Paqr9缺失改善了两种糖尿病小鼠模型的高血糖和葡萄糖耐量，减少了2型糖尿病小鼠胰岛中β细胞的凋亡。此外，Paqr9缺失也改善了HFD诱导的肝脏脂肪变性和白色脂肪组织的肥胖。此前研究发现PAQR9通过与BAG6的DUF3538结构域相互作用，调节BAG6介导的错定位膜蛋白的蛋白质量控制，因而科研人员推测在胰岛β细胞系Min6中过表达DUF3538结构域，可以减弱PAQR9与BAG6的结合，解除PAQR9对错误定位蛋白的抑制作用，改善BAG6介导的蛋白质量控制，从而增强胰岛素的分泌。进一步，研究证实了这一推测，在应激条件下过表达DUF3538结构域抑制PAQR9功能能够增加Min6细胞胰岛素分泌能力，这可能是通过降低细胞内内质网应激水平所致。该研究揭示了PAQR9在糖脂代谢中具有调节作用，抑制PAQR9的功能可能对2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代谢紊乱患者有益。探寻利用小分子化学物质抑制PAQR9功能的手段，可作为未来对抗代谢紊乱的新策略。研究工作得到国家自然科学基金委员会和科学技术部的资助，并获得营养与健康所公共技术平台和动物平台的支持。 PAQR9在葡萄糖稳态、肝脂肪变性和肥胖中的作用